CN1809557A - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1809557A CN1809557A CNA2004800165460A CN200480016546A CN1809557A CN 1809557 A CN1809557 A CN 1809557A CN A2004800165460 A CNA2004800165460 A CN A2004800165460A CN 200480016546 A CN200480016546 A CN 200480016546A CN 1809557 A CN1809557 A CN 1809557A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- quinazoline
- pyrazol
- ethanamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 1410
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 1280
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 339
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 288
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 282
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 282
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 264
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 251
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 241
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 233
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 210
- FPENSXCWDDOFJI-UHFFFAOYSA-N dihydroxidodioxidophosphorus(.) Chemical compound [O]P(O)(O)=O FPENSXCWDDOFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 209
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 146
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 133
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 110
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 34
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 33
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 33
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 11
- AGQOIYCTCOEHGR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC=NO1 AGQOIYCTCOEHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 claims description 10
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCN2CC21 QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- CONPNUWNMUOBKB-UHFFFAOYSA-N n-pyrazol-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1C=CC=N1 CONPNUWNMUOBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 453
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 6
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-one Chemical compound O=C1CCCNC1 USISRUCGEISZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNCC1CO ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZLCRIKVJPITLM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COCCOOC(=O)C1=CC=CC=C1 QZLCRIKVJPITLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOUYCCFUYHPVGG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCC1CNCC(=O)N1 AOUYCCFUYHPVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NCCC1 BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1COCCN1 AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KPTNEAFOTXBROR-DNJOTXNNSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-10-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC(CO)=C4O KPTNEAFOTXBROR-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCCN1CCNCC1=O BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- YOFWUTDMXLXUJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1-methylpiperazine Chemical compound COCC1CNCCN1C YOFWUTDMXLXUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound OCC(=O)N1CCNCC1 YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical class OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical class OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCC1CC(O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical class OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical class OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical class OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTUIIJRVXKSJU-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- SMDGVPQREIZILS-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylmethylbenzene Chemical compound [O]CC1=CC=CC=C1 SMDGVPQREIZILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIISVQYDQWJITQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;quinoline Chemical class C=1C=CNC=1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HIISVQYDQWJITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- 108010093502 E2F Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001388 E2F Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000726221 Gemma Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PVWGDNYPDDDSEQ-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)OCCN(CCCON1CCCC1)C1COCC1 Chemical compound P(=O)(O)(O)OCCN(CCCON1CCCC1)C1COCC1 PVWGDNYPDDDSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPVCKDSPVJGFE-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)C1CCCCC1 Chemical compound [O]C(=O)C1CCCCC1 FJPVCKDSPVJGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042656 bcl-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N boron;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [B].OC(=O)C(F)(F)F RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229940061584 phosphoramidic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RGVBYMSUVGONHN-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CNCCN1 RGVBYMSUVGONHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical group CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗增殖性疾病(如癌症)的式(I)的喹唑啉衍生物式(I)及其在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，它们的制备方法，以及含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物。
Description
本发明涉及用于治疗疾病(特别是增殖性疾病(如癌症))和用于制备治疗增殖性疾病的药物的喹唑啉衍生物，并且涉及它们的制备方法，以及含有它们作为活性成分的药用组合物。
癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖的正常调节的丧失的出现似乎常常是由于对通过细胞周期控制发展的细胞途径的遗传损害而引起。
现认为在真核生物中蛋白磷酸化作用的有规律的级联控制细胞周期。在这种级联中起关键作用的蛋白激酶的几个家族己被鉴定。当与正常组织比较时，很多这些激酶的活性在人的肿瘤中增加。这可因所述蛋白的表达水平增加(例如基因扩增的结果)，或因辅激活蛋白或抑制性蛋白的表达改变而发生。
最初鉴定的，并且最广泛研究的这些细胞周期的调节剂是细胞周期蛋白依赖性激酶(或CDKs)。特异性CDKs在特定时间的活性对于通过细胞周期的引发和协调过程是必要的。例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞瘤基因产物pRb磷酸化而控制进入细胞周期(G0-G1-S转变)。这样就刺激了转录因子E2F从pRb中的释放，而该转录因子又发挥增加基因转录的作用，这种基因转录为进入S期所必需。通过结合于配偶体蛋白，即细胞周期蛋白D，刺激CDK4的催化活性。在许多人类肿瘤中，已观察到癌症和细胞周期之间的直接联系的最初的实例之一是细胞周期蛋白D1基因被扩增和细胞周期蛋白D蛋白水平增加(因而CDK4的活性增加)综述见Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63-72)。其它的研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)己表明CDK功能的负调节剂在人类肿瘤中是下行调节或除去的，再次导致这些激酶的不适当的的激活。
最近，己鉴定出与CDK家族结构不同的蛋白激酶，这些激酶在调节细胞周期中起关键作用，并且在瘤形成中也似乎是重要的。这些激酶包括新鉴定的果蝇aurora(Drosophila aurora)和S.cerevisiaeIpll蛋白的人源同系物。这些基因Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分别称为aurora2、auroral和aurora3)的三种人源同系物编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(在Adams等，2001，Trends in CellBiology.11(2)：49-54中概述)。它们通过G2和有丝分裂显示出高的表达和激酶活性。几项观察显示人类aurora蛋白与癌症有关。这种迹象对于Aurora-A尤其明显。Aurora-A基因对染色体20q13作图，后者为在人类肿瘤(包括乳房瘤和结肠瘤)中经常扩增的区域。Aurora-A可以是这种扩增的主要靶基因，因为在超过50％的原发性人类结肠直肠癌中，Aurora-A DNA是扩增的且mRNA过度表达。与邻近的正常组织比较，这些肿瘤中的Aurora-A蛋白水平似乎有很大的升高。此外，用人类Aurora-A转染啮齿动物成纤维细胞导致其变形，并使其能够在软琼脂中生长和在裸鼠中形成肿瘤(Bischoff等，1998，The EMBOJournal.17(11)：3052-3065)。其它的研究(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)己表明，Aurora-A的人工的过度表达导致中心体数量增加并且非整倍性增加，即一种已知的发生癌症的事件。进一步的研究表明，当与正常细胞比较时，在肿瘤细胞中的Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma.110(2)：65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal of Biological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达增加。
重要的是，也已经证实，通过反义寡核苷酸处理人类肿瘤细胞系来消除Aurora-A表达和功能(WO97/22702和WO99/37788)能导致这些肿瘤细胞系的细胞周期停止并发挥抗增殖效应。此外，已证实Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂在人类肿瘤细胞中具有抗增殖效应(Keen等2001，Poster#2455，American Association of Cancerresearch annual meeting)，因为它们通过siRNA处理后具有选择性的单独使Aurora-B表达消除的作用(Ditchfield等，2003，Journal of CellBiology，161(2)：267-280)。这表明抑制Aurora-A和/或Aurora-B的功能将具有抗增殖效应，这种效应可用于治疗人类肿瘤和其它过度增殖性疾病。抑制Aurora激酶作为一种治疗这些疾病的方法，它可具有比靶向细胞周期上游的信号传导途径更明显的优势(例如由生长因子受体酪氨酸激酶(如表皮生长因子受体(EGFR)或其它受体)激活的那些信号传导途径)。由于细胞周期主要在所有这些不同的信号传导活动的下游，涉及细胞周期的疗法(如抑制Aurora激酶)将预期对所有的增殖的肿瘤细胞有效，虽然预计针对特异性信号传导分子的方法(例如EGFR)只对表达这些受体的肿瘤细胞的亚组有效。也相信在这些信号传导途径之间存在明显的“串话(Cross talk)”，这意味着一种成分的抑制可能会对另一种成分进行补偿。
迄今为止，已提出将一些喹唑啉衍生物用于抑制Aurora激酶。例如，WO01/21594、WO01/21595和WO01/215968描述了某些苯基-喹唑啉化合物作为Aurora-A激酶抑制剂的用途，它们可以用于治疗增殖性疾病，而WO01/21597公开了作为Aurora-A激酶抑制剂的其它喹唑啉衍生物。此外，WO02/00649公开了带有5-元杂芳环的喹唑啉衍生物，其中所述环特别为取代的噻唑或取代的噻吩。然而，虽然存在WO02/00649公开的化合物，但仍需要具有Aurora激酶抑制活性的其它化合物。此外，还需要具有适用于治疗疾病的物理学和药理学特性的抑制剂。
申请人已经成功地发现一系列新的化合物，它们具有抑制Aurora激酶，特别是Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶的作用，因而用于治疗增殖性疾病，如癌症。所述癌症可以作为实体瘤或血液的肿瘤(haematological tumours)存在，并且特别包括结肠直肠、乳房、肺、前列腺、膀胱、肾或胰腺的癌症，或白血病或淋巴瘤。此外，本发明的某些方面提供具有良好的溶解性的化合物，这些特性可使它们用于配制治疗疾病的药物。
本发明的一个方面提供式(I)的化合物
式(I)
或其盐、酯或前药；
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤代基或-X1R11；
X1为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R11为氢，或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9；
R2为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12；
X2为键、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R12为氢，或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R3为氢、卤代基或-X3R13；
X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R13为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基，羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4选自氢、卤代基或-X4R14；
X4为键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R5为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代芳基或杂芳基：
卤代基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)NHR17、-NHC(O)R18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17；
R9、R10、R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R17和R18独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R19为氢、羟基C1-4烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20；
R20和R21独立选自氢、C1-4烷基和芳基。
另一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式(IA)化合物
式(IA)
或其盐或酯
其中X、X1、X2、X3、R4、R5和R19如同对式(I)的定义，并且
R1’为氢、卤代基或-X1R11’；
R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、-NR9’R10’、-C(O)R9’、-C(O)NR9’R10’和-C(O)OR9’；
R2’为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12’；
R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R3’为氢、卤代基或-X3R13’；
R13’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；R7’和R8’独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R9’、R10’、R15’和R16’独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；或R9’和R10’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
条件是式(IA)化合物含有至少一个膦酰基氧基。
在一个优选的实施方案中，式(IA)化合物只含有一个膦酰基氧基。
在本发明的另一方面，也提供如下所述的式(I)的化合物或其盐、酯或前药或者式(IA)化合物或其盐、酯或前药。
一种式(I)的化合物包含下式化合物
式(I)
或其盐、酯或前药；
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤代基或-X1R11；
X1为键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R11为氢、杂环基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基，其中所述基团任选被选自以下的基团取代：杂环基、卤代基、羟基、C1-4烷氧基或-NR9R10；
R2为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12；
X2为键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R12为氢、杂环基或选自以下的基团：芳基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基，其中所述基团任选被选自以下的基团取代：芳基、杂环基、卤代基、羟基或-NR15R16；
R3为氢、卤代基或-X3R13；
X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH--或-N(C1-6烷基)-；
R13为氢、杂环基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基，其中所述基团任选被选自以下的基团取代：-NR7R8、杂环基、卤代基、羟基或C1-4烷氧基；R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基C1-3烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环在碳或氮上任选被独立选自以下的1或2个基团取代：C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷氧基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4选自氢、卤代基或-X4R14；
X4为键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R5为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代芳基或杂芳基：
卤代基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C(O)NHR17、NHC(O)R18和S(O)pR19，其中p为0、1或2；
R9、R10、R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R17、R18和R19独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基和C2- 4炔基。
式(IA)化合物包含下式化合物：
式(IA)
其中X、R1、R2、R4和R5如同对式(I)的定义，并且R3’为氢、卤代基或-X3’R13’；
X3’为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R13’为选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烯基，其中所述基团被-NR7’R8’取代；
R7’和R8’独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基、C1-3烷氧基C3-6环烷基C1-3烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-3烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷基氨基C1-6烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；条件是R7’和R8’中的至少一个含有膦酰基氧基取代基；
或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环在碳或氮上被独立选自以下的1或2个基团取代：膦酰基氧基、膦酰基氧基C1-4烷基和膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。
在本申请书中，术语烷基在单独使用时或者作为后缀或前缀时，它包括含有碳和氮原子的直链和支链饱和结构。但是当提及个别烷基如“丙基”时，则仅专指直链形式，并且当提及个别支链烷基如“叔丁基”时，则仅专指支链形式。类似的约定适用于其它通用术语，如链烯基和炔基。
环烷基为单环烷基，而环烯基和环炔基分别为单环链烯基和炔基。
在Cm-n烷基和其它术语(其中m和n为整数)中的前缀Cm-n表示在所述基团中存在的碳原子数的范围，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基或异丙基)。
术语Cm-n烷氧基包括-O-Cm-n烷基。
术语卤代基包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
芳基为可以是单环或双环的芳族碳环。
除非另外说明，杂芳基为含有5-10环原子的单环或双环芳环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环中的氮或硫可以被氧化。
杂环基是含有4-7个环原子的饱和的、不饱和的或部分饱和的单环或双环，其中1、2或3个环原子选自氮、硫或氧，所述环可以由碳或氮连接，其中环中的-CH2-基团任选被-C(O)基团取代；其中环中的氮或硫原子可以任选被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；其中环中的-NH-任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；并且所述环任选被1或2个选自以下的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基和卤代C1-4烷基。在本发明的一个方面，当用于R1、R2或R3的定义中时，杂环基为含有4-7个环原子的饱和单环，其中1个环原子为氮，而另一个环原子任选为氮或氧，所述环任选被C1-4烷基、羟基C1-4烷基和羟基取代。
膦酰基氧基是一个式-OP(O)(OH)2的基团。然而术语膦酰基氧基也包括盐，如与碱金属离子(如钠或钾离子)或者碱土金属离子(例如钙或镁离子)形成的那些盐。
本申请书也使用一些复合术语用于描述包含一个以上的官能团的基团。这样的术语被认为是本领域所能理解的。例如Cm-n环烷基Cm-n烷基包括被Cm-n环烷基取代的Cm-n烷基，而杂环基Cm-n烷基包括被杂环基取代的Cm-n烷基。
卤代Cm-n烷基为被1、2或3个卤代取代基取代的Cm-n烷基。类似地，卤代Cm-n环烷基和卤代Cm-n环烷基Cm-n烷基可包含1、2或3个卤代取代基。
羟基Cm-n烷基为被1、2或3个羟基取代基取代的Cm-n烷基。类似地，羟基Cm-n环烷基和羟基Cm-n环烷基Cm-n烷基可包含1，2或3个羟基取代基。
Cm-n烷氧基Cm-n烷基为被1、2或3个Cm-n烷氧基取代基取代的Cm-n烷基。类似地，Cm-n烷氧基Cm-n环烷基和Cm-n烷氧基Cm-n环烷基Cm-n烷基可包含1、2或3个Cm-n烷氧基取代基。
当任选的取代基选自1或2或选自1、2或3个基团或取代基时，应该理解这种定义包括所有的取代基均选自所列的基团之一(即所有的取代基是相同的)或者所述取代基选自两个或两个以上的所列基团(即所述取代基不相同)。
除非另外说明，基团中的连接原子可以是该基团中的任何原子，因此例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
本发明的化合物借助于计算机软件(ACD/命名6.6版或者CD命名6.0版(Name Batch version 6.0))进行命名。
任何R基团或者这样的基团的任何部分或取代基的合适的选值包括选自以下的实例：
对于C1-4烷基： 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和
叔-丁基；
对于C1-6烷基： C1-4烷基、戊基、新戊基、1，3-二甲基丁基和己
基；
对于C2-4链烯基： 乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于C2-6链烯基： C2-4链烯基、3-甲基丁-2-烯基和3-甲基戊-2-烯
基；
对于C2-4炔基： 乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基；
对于C2-6炔基： C2-4炔基、戊-4-炔基和2-甲基戊-4-炔基；
对于C3-6环烷基： 环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
对于C3-6环烯基： 环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和
环己-1，4-二烯基；
对于C3-6环烷基C1-4烷基：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、
环丙基乙基和环丁基乙基；
对于C1-4烷氧基： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基
和叔-丁氧基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷基：甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基
丙基和2-乙氧基乙基；
对于C1-4烷氧基C1-6烷基：C1-4烷氧基C1-4烷基、4-甲氧基丁基和2-
乙氧基丁基；
对于C1-4烷氧基C3-6环烷基：甲氧基环丁基、甲氧基环戊基和乙氧基
环戊基；
对于C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基：甲氧基环丁基甲基和甲氧基环
戊基甲基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷氧基：甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基和2-乙
氧基乙氧基；
对于羟基C1-4烷基： 羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙氧基、
2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、
2，3-二羟基丙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基；
对于羟基C1-6烷基： 羟基C1-4烷基、3-羟基戊基、
3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙
基、1-羟基甲基-2-甲基丙基和6-羟基己基；
对于羟基C3-6环烷基：2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、
2-羟基环戊基和4-羟基环己基；
对于羟基C3-6环烷基C1-4烷基：2-羟基环丙基甲基和
2-羟基环丁基甲基；
对于羟基C1-4烷基C3-6环烷基：1-(羟基甲基)环戊基和
2-(羟基甲基)环己基；
对于羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基：1-(羟基甲基)环丙基甲基；
对于羟基C1-4烷氧基C1-4烷基：2-(2-羟基乙氧基)乙基；
对于C1-4烷基羰基：乙酰基、乙基羰基和异丙基羰基；
对于C1-4烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；
对于C1-4烷氧基C1-4烷基羰基：甲氧基甲基羰基和叔-丁基甲基羰基；
对于羟基C1-4烷基羰基： 乙醇酰基(羟基甲基羰基)；
对于卤代C1-6烷基： 氯代甲基、2-氯代乙基、3-氯代丙基、三
氟甲基和3，3，3-三氟丙基；
对于卤代C3-6环烷基： 2-氯代环丙基和2-氯代环丁基；
对于卤代C3-6环烷基C1-4烷基：2-氯代环丙基甲基和
2-氯代环丁基甲基；
对于氰基C1-4烷基： 氰基甲基和2-氰基乙基；
对于氨基C1-4烷基： 氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基和
4-氨基丁基；
对于氨基C1-6烷基： 氨基C1-4烷基和6-氨基己基；
对于C1-4烷基氨基C1-4烷基： 2-(甲基氨基)乙基和3-(乙基氨基丙
基)；
对于C1-4烷基氨基C1-6烷基： C1-4烷基氨基C1-4烷基和2-(甲基氨基)
己基；
对于二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基：2-(二甲基氨基)乙基、2-[甲基(乙基)
氨基]乙基和2-(二乙基氨基)乙基；
对于二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基：二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基和
2-[甲基(乙基)氨基]戊基；
对于C1-4烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨
基；
对于二(C1-4烷基)氨基：二甲基胺、甲基(乙基)氨基和二乙基氨基；
对于氨基C1-4烷基羰基：甘氨酰基(氨基甲基羰基)；
对于C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基：N-甲基甘氨酰基；
对于二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基：N，N-二甲基甘氨酰基；
对于C1-4链烷酰基氨基：乙酰基氨基
对于芳基： 苯基和萘基；
对于芳基C1-4烷基： 苄基、2-苯基乙基；
对于芳基C2-4链烯基： 3-苯基烯丙基；
对于芳基C2-4炔基： 3-苯基丙-2-炔基；
对于杂芳基： 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、
吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉
基
对于杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪
基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吡啶基、咪唑
基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、吡喃基、四
氢噻吩基、噻吩基、异噁唑基、四氢-2H-吡喃基、吗
啉基、
2-氧代吡咯烷基、3-氧代哌嗪基和4-氧代哌啶基；
对于杂环基C1-4烷基：吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙
基、3-吗啉基丙基、四氢呋喃基甲基、2-(2-氧
代吡咯烷基)乙基和3-(3-氧代哌嗪基)丙基；
对于杂环基C2-4链烯基：3-吡咯烷基烯丙基；
对于杂环基C2-4炔基：3-吡咯烷基丙-2-炔基；
对于C1-4烷基杂环基C1-4烷基：5-甲基异噁唑基-3-基甲基；
对于膦酰基氧基C1-4烷基： 膦酰基氧基甲基、2-膦酰基氧基乙基和
3-膦酰基氧基丙基、2-膦酰基氧基丙基、
2-膦酰基氧基-1-甲基乙基、
2-羟基-3-羟基丙基、
2-膦酰基氧基-3-羟基丙基和
2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基；
对于膦酰基氧基C1-6烷基： 膦酰基氧基C1-4烷基和
3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰
基氧基、3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基、
1-膦酰基氧基甲基-2-甲基丙基和
6-膦酰基氧基己基；
对于膦酰基氧基C3-6环烷基： 2-膦酰基氧基环丙基、2-膦酰基氧基环
丁基、2-膦酰基氧基环戊基和
4-膦酰基氧基环己基；
对于膦酰基氧基C3-6环烷基C1-4烷基：2-膦酰基氧基环丙基甲基和
2-膦酰基氧基环丁基甲基；
对于膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基：1-(膦酰基氧基甲基)环戊基和
2-(羟基甲基)环己基；
对于膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基：2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基；
对于膦酰基氧基C1-4烷基羰基：膦酰基氧基甲基羰基。
在本发明内，应该理解，在此定义的某些式(I)或式(IA)化合物可以通过一个或多个不对称碳原子或硫原子以旋光性或外消旋的形式存在，本发明在其定义内包括具有aurora激酶抑制活性，并且特别是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性的任何这样的旋光性或外消旋的形式。旋光性形式的合成可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术进行，例如通过从旋光性起始原料合成或通过拆分外消旋形式进行。类似地，上述活性可以采用本文提及的标准实验室技术进行评价。
在本发明中，应该理解，式(I)或式(IA)化合物或其盐可以显示互变异构现象，而在本申请书中所绘制的结构式仅可以代表可能的互变异构形式之一。应该理解本发明包括具有Aurora激酶抑制活性，并且特别是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性的任何互变异构形式，而并不仅仅限于在结构式图中使用的任何一种互变异构形式。
还应该理解，某些式(I)或式(IA)的化合物及其盐可以以溶剂化以及非溶剂化的形式存在，例如水合物形式。应该理解，本发明包括具有Aurora激酶抑制活性，并且特别是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性的所有这样的溶剂化物形式。
本发明涉及如在此定义的式(I)或式(IA)的化合物及其盐。用于药用组合物的盐应该为药学上可接受的盐，但是其它盐可以用于制备式(I)或式(IA)的化合物和它们的药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可以例如包括如上所定义的式(I)或式(IA)化合物的酸加成盐，所述化合物具有足够的碱性以形成此类盐。这样的酸加成盐包括(但不限于)富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外，当式(I)或式(IA)的化合物具有足够的酸性时，盐为碱性盐，实例包括(但不限于)，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或有机胺盐(例如与三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、 二苄基胺或氨基酸如赖氨酸的盐)。
式(I)或式(IA)的化合物也可以作为酯提供，且特别是以体内可水解的酯提供。含有羧基或羟基的式(I)或式(II)化合物的体内可水解的酯为例如药学上可接受的酯，所述酯在人或动物体内裂解以产生母体酸或醇。这样的酯可通过在试验中对试验动物给予(例如，静脉内给予)所述化合物，以及随后对试验动物的体液进行检测来鉴定。
对于羧基来说，合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6链烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)，并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
对于羟基来说，合适的药学上可接受的酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚和相关的化合物，所述相关化合物可在体内水解而得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，体内可水解的酯的形成基团的选择包括C1-10链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；苯甲酰基；苯基乙酰基；取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括通过亚甲基连接基团从环氮原子连接于苯甲酰基环的3-或4-位上的氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基和二-(C1-4烷基)氨基甲基和吗啉代或哌嗪子基(piperazino)。其它的重要的体内可水解的酯包括，例如，RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如，苄基氧基-C1-4烷基或苯基)。在此类酯中的苯基上的合适的取代基包括，例如，4-C1-4哌嗪子基-C1-4烷基、哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
式(I)化合物也可以以前药的形式给予，所述前药在人或动物体内被分解而得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。各种形式的前药是本领域已知的。这样的前药衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，等，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
对于式(I)的化合物，X、R1、R2、R3、R4、R5和R19的优选的值如下。合适时，这样的值可以用于在此限定的任何定义、权利要求书或实施方案中。
在本发明的一个方面，X为NR6。在另一方面，X为NH。
在本发明的一个方面，R6为氢或甲基。在另一方面，R6为氢。
在本发明的一个方面，R1为氢、卤代基或-OR11。在另一方面，
R1为氢或-OR11。在另一方面，R1为氢、氟代基、羟基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基或3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基。在再一方面，R1为氢、氟代基、羟基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基或1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基。在另一方面，R1为氢。
在本发明的一个方面，X1为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-。在又一方面，X1为键或-O-。在另一方面，X1为键。在又一方面，X1为-O-。
在本发明的一个方面，R11为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。在又一方面，R11为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基，C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。在另一方面，R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或选自以下的基团：吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基乙基、2-氧代吡咯烷-1-基丙基、3-氧代吡咯烷-1-基甲基、3-氧代吡咯烷-1-基乙基、3-氧代吡咯烷-1-基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、2-氧代哌啶基甲基、2-氧代哌啶基乙基、2-氧代哌啶基丙基、3-氧代哌啶基甲基、3-氧代哌啶基乙基、3-氧代哌啶基丙基、4-氧代哌啶基甲基、4-氧代哌啶基乙基、4-氧代哌啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、哌嗪基丙基、2-氧代哌嗪基甲基、2-氧代哌嗪基乙基、2-氧代哌嗪基丙基、3-氧代哌嗪基甲基、3-氧代哌嗪基乙基和3-氧代哌嗪基丙基，所述基团任选被羟基、羟基甲基、2-羟基乙基、叔-丁氧基羰基、乙醇酰基、甘氨酰基、N-甲基甘氨酰基或N，N-二甲基甘氨酰基取代。在又一方面，R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、吡咯烷基甲基，所述吡咯烷基甲基任选被2-羟基乙基、乙醇酰基或N，N-二甲基甘氨酰基取代或R11为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基或3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基，所述基团任选被羟基甲基或2-羟基乙基取代。在再一方面，R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或吡咯烷基甲基，所述吡咯烷基甲基任选被2-羟基乙基，乙醇酰基或N，N-二甲基甘氨酰基取代。在又一方面，R11为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在又一方面，R11为氢。
在本发明的一个方面，R2为氢、卤代基、-OR12或-OC(O)R12。在又一方面，R2为氢、氟代基、羟基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、苯甲酰基氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基或1-甲基吡咯烷-2-基氧基。在另一方面，R2为氢或甲氧基。在又一方面，R2为氢。在又一方面，R2为甲氧基。
在本发明的一个方面，X2为键、-O-或-OC(O)-。在本发明的另一方面，X2为键或-O-。
在本发明的一个方面，R12为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15。在又一方面，R12为氢或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基，杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基。在又一方面，R12为氢或选自以下的基团：甲基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-甲氧基乙基和吡咯烷基，所述基团任选被甲基取代。在另一方面，R12为氢或C1-4烷基。在本发明的另一方面，R12为氢。在本发明的又一方面，R12为甲基。
在本发明的一个方面，R3为氢或-X3R13。在另一方面，R3为氢、羟基、甲氧基、3-氯代丙氧基、2-氯代乙氧基、2，2-二甲氧基乙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基)丙-2-炔-1-基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，2-二甲基丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、2-[(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基、2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基、2-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[(4-羟基环己基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基、2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基、2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基、2-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基、2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基、3[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)(乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基、3-(丙基氨基)丙氧基、3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基、3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基、3-[{1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基、3-{[2-羟基丙基]氨基}丙氧基、3-{[2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基、3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基、3-(烯丙基氨基)丙氧基、3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基、3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基、3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基、3-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-氨基丙氧基、3-[-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、2-(环丙基氨基)乙氧基、2-(环丁基氨基)乙氧基、2-(环戊基氨基)乙氧基、2-[{2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基、3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基、[1-乙醇酰基(glycoloyo)吡咯烷-2-基]甲氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基、(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(2-羟基甲基吗啉-4-基)丙氧基、3-(乙醇酰基氨基)丙氧基或3-(4-羟基甲基哌嗪-1-基)丙氧基。在又一方面，R3选自3-氯代丙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(炔丙基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基)炔丙基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)新戊基氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基、3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基和3-(二甲基氨基)丙氧基。在另一方面，R3选自3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基和3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基。
在本发明的一个方面，X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-。在又一方面，X3为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-。在另一方面，X3为键或-O-。在又一方面，X3为-O-。
在本发明的一个方面，R13为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤代基、羟基、C14烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基和C1-4烷基羰基。在另一方面，R13为氢、甲基、乙基、丙基、杂环基、杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基，所述甲基、乙基或丙基任选被-NR7R8、-C(O)NR7R8或者被1或2个卤代基、羟基或C1-4烷氧基取代基取代，并且所述杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基在杂环基上任选被选自以下的基团取代：羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或羟基C1-4烷基羰基。在又一方面，R13为氢、甲基、乙基、丙基或哌啶基，所述甲基，乙基或丙基被选自以下的基团取代：氯代基、1或2个羟基、1或2个甲氧基、-NR7R8或者选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，所述杂环基任选被羟基、甲基、羟基甲基、2-羟基乙基或乙醇酰基取代。在又一方面，R13为乙基或丙基，这两个基团被-NR7R8、杂环基或卤代基取代。在再一方面，R13为被氯代基、-NR7R8或者杂环基取代的丙基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氮杂环丁烷基，所述杂环基任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在另一方面，R13为被氯代基或-NR7R8取代的乙基或丙基。在又一方面，R13为被-NR7R8取代的乙基或丙基。在又一方面，R13为被-NR7R8取代的丙基。
在本发明的一个方面，R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和羟基C1-4烷基羰基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和羟基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。在另一方面，R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个环原子为氮，而另一个任选为NH，并且所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基C1-4烷基， 并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。在又一方面，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、2-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、1-羟基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、5-甲基异噁唑基-3-基、2-氰基乙基、烯丙基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、3，3，3-三氟丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(丙基氨基)丙基和乙醇酰基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环或1，4-二氮杂庚环，所述环任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：甲基、羟基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、乙醇酰基、乙酰基、甲氧基甲基和氧代基。在又一方面，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、2-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、1-羟基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、5-甲基异噁唑基-3-基、2-氰基乙基、烯丙基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、
2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(丙基氨基)丙基和乙醇酰基。在又一方面，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环、氮杂双环[3.1.0]己烷、4-甲基哌嗪、4-甲基-1，4-二氮杂庚环、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、2-羟基甲基吡咯烷、3-羟基甲基吡咯烷、2-羟基甲基哌啶、3-羟基甲基哌啶、4-羟基甲基哌啶、2-(2-羟基乙基)哌啶、4-(2-羟基乙基)哌啶、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(3-羟基丙基)哌嗪、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、4-乙醇酰基哌嗪、4-酰基哌嗪、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪、2-羟基甲基吗啡、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪、4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪或(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环(azobicyclo)[3.1.0]己烷、4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷、5-羟基甲基-2-氧代吡咯烷、6-羟基甲基-2-氧代哌嗪或5-羟基甲基-3-氧代哌嗪。在又一方面，R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氮杂环丁烷基，其中所述环任选被羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基取代。在又一方面，R7和R8独立选自氢、乙基、丙基、异丁基、3-羟基-1，1-二甲基、2-甲氧基乙基、环丁基和环丙基甲基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环，其中所述环任选被羟基甲基或2-羟基乙基取代。
在本发明的一个方面，R4为氢。
在本发明的一个方面，R5为任选被1或2个卤代基取代的芳基。在另一方面，R5为任选被1或2个氟代基或氯代基取代的苯基。在又一方面，R5为任选被1或2个氟代基取代的苯基。在又一方面，R5为2，3-二氟苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基或2，6-二氟苯基。在又一方面，R5为2，3-二氟苯基或3-氟代苯基。
在本发明的一个方面，R9为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。在又一方面，R9为羟基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。
在本发明的一个方面，R19为氢、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或C1-4链烷酰基氨基。在另一方面，R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基。在又一方面，R19为氢。
在本发明的一个方面，R10、R15、R16、R17、R18、R20和R21各自独立为氢、甲基或乙基。
对于式(IA)化合物，R1’、R2’和R3’的优选的值如下列出，并且对式(IA)化合物，X、X1、X2、X3、R4、R5和R19的优选的值如对式(I)的化合物所定义。合适时，这样的值可以用于在此限定的任何定义、权利要求书或实施方案中。
在本发明的一个方面，R1’为氢、卤代基或-OR11’。在又一方面，R1’为氢或-OR11’。在另一方面，R1’为氢、氟代基、羟基、膦酰基氧基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、-(2-膦酰基氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-膦酰基氧基甲基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基或3-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基。在再一方面，R1’为氢、氟代基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-膦酰基氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-膦酰基氧基甲基羰基吡咯烷-2-基甲氧基或1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基。在另一方面，R1’为氢。
在本发明的一个方面，R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。在又一方面，R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。在另一方面，R11’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或选自以下的基团：吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基乙基、2-氧代吡咯烷-1-基丙基、3-氧代吡咯烷-1-基甲基、3-氧代吡咯烷-1-基乙基、3-氧代吡咯烷-1-基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、2-氧代哌啶基甲基、2-氧代哌啶基乙基、2-氧代哌啶基丙基、3-氧代哌啶基甲基、3-氧代哌啶基乙基、3-氧代哌啶基丙基、4-氧代哌啶基甲基、4-氧代哌啶基乙基、4-氧代哌啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、哌嗪基丙基、2-氧代哌嗪基甲基、2-氧代哌嗪基乙基、2-氧代哌嗪基丙基、3-氧代哌嗪基甲基、3-氧代哌嗪基乙基和3-氧代哌嗪基丙基，所述基团任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、叔-丁氧基羰基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基、甘氨酰基、N-甲基甘氨酰基或N，N-二甲基甘氨酰基。在又一方面，R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、吡咯烷基甲基，所述吡咯烷基甲基任选被2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基或N，N-二甲基甘氨酰基取代，或R11为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基或3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基，所述基团任选被羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基或2-膦酰基氧基乙基取代。在另一方面，R11’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或选自以下的基团：吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，哌啶基甲基和哌啶基乙基，所述基团任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、叔-丁氧基羰基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基、甘氨酰基、N-甲基甘氨酰基或N，N-二甲基甘氨酰基。在又一方面，R11’为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或吡咯烷基甲基，所述吡咯烷基甲基任选被2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基或N，N-二甲基甘氨酰基取代。在又一方面，R11’为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在又一方面，R11’为氢。
在本发明的一个方面，R2’为氢、卤代基、-OR12’或-OC(O)R12’。在又一方面，R2’为氢、氟代基、羟基、膦酰基氧基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、苯甲酰基氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基或1-甲基吡咯烷-2-基氧基。在再一方面，R2’为氢、甲氧基、膦酰基氧基或氟代基。在另一方面，R2’为氢或甲氧基。在又一方面，R2’为氢。在又一方面，R2’为甲氧基。
在本发明的一个方面，R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15’R16’、-NHC(O)NR15’R16’、-C(O)R15’和-C(O)OR15’。在又一方面，R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基，杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基。在又一方面，R12’为氢或选自以下的基团：甲基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙氧基、2-甲氧基乙基和吡咯烷基，所述基团任选被甲基取代。在另一方面，R12’为氢或C1-4烷基。在本发明的另一方面，R12’为氢。在本发明的又一方面，R12’为甲基。
在本发明的一个方面，R3’为氢、膦酰基氧基或-X3R13’。
在另一方面，R3’为氢、羟基、膦酰基氧基、甲氧基、3-氯代丙氧基、2-氯代乙氧基、2，2-二甲氧基乙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[2-(膦酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[2-膦酰基氧基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-膦酰基氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[2-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-膦酰基氧基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-膦酰基氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(膦酰基氧基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)丙-2-炔-1-基氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)丙-2-炔-1-基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，2-二甲基丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，2-二甲基丙基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、2-[(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基、2-[(2-膦酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基、2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基、2-{4-[2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基、2-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[2-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[2-(膦酰基氧基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(2-膦酰基氧基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[(4-羟基环己基)氨基]乙氧基、2-[(4-膦酰基氧基环己基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[3-(膦酰基氧基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基、2-{[1-{膦酰基氧基甲基)环戊基]氨基}乙氧基、2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(3-膦酰基氧基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环己基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基、2-[(2-膦酰基氧基乙基)(丙基)氨基]乙氧基、2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基、2-[(3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基、2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环丁基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、2-[(2-膦酰基氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环戊基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-膦酰基氧基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-膦酰基氧基丙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)(乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-膦酰基氧基丙基)(乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-膦酰基氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基、3-(丙基氨基)丙氧基、3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基、3-[膦酰基氧基甲基羰基(丙基)氨基]丙氧基、3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-膦酰基氧基甲基羰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基、3-{[2-(膦酰基氧基甲基)环己基]氨基}丙氧基、3-[{1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基、3-[{1α，5α，6α)-6-(膦酰基氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基、3-{[2-羟基丙基]氨基}丙氧基、3-{[2-膦酰基氧基丙基]氨基}丙氧基、3-{[2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基、3-{[2-膦酰基氧基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基、3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基-3-羟基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基-3-膦酰基氧基丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基、3-{[2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基、3-(烯丙基氨基)丙氧基、3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基、3-{[1-(膦酰基氧基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基、3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基、3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基、3-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[3-(膦酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-氨基丙氧基、3-[-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[-4-膦酰基氧基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[-4-羟基-2-(膦酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、2-(环丙基氨基)乙氧基、2-(环丁基氨基)乙氧基、2-(环戊基氨基)乙氧基、2-[{2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、2-[{2-膦酰基氧基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]乙氧基、2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环丙基(2-膦酰基氧基乙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(3-膦酰基氧基丙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(膦酰基氧基甲基羰基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[3-(膦酰基氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[2-(膦酰基氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[4-(膦酰基氧基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[4-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-膦酰基氧基乙基)氨基]乙氧基、2-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基、2-{[2-(膦酰基氧基甲基)环己基]氨基}乙氧基、3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基、[1-(2-膦酰基氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基、[1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基、[1-膦酰基氧基甲基羰基吡咯烷-2-基]甲氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基、[1-(2-膦酰基氧基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基、(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基、(1-膦酰基氧基甲基羰基吡咯烷-3-基)甲氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-膦酰基氧基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、(2-膦酰基氧基乙基)氨基]丙氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(3-膦酰基氧基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(2-羟基甲基吗啉-4-基)丙氧基、3-(2-膦酰基氧基吗啉-4-基)丙氧基、3-(乙醇酰基氨基)丙氧基、3-(膦酰基氧基甲基羰基氨基)丙氧基、3-(4-羟基甲基哌嗪-1-基)丙氧基或3-(4-膦酰基氧基甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
在本发明的一个方面，R13’为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基和C1-4烷基羰基。在另一方面，R13’为氢、甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基任选被选自以下的基团取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、杂环基或1或2个卤代基、羟基、膦酰基氧基或C1-4烷氧基取代基，并且所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基或膦酰基氧基C1-4烷基羰基。在又一方面，R13’为被选自以下的基团取代的甲基、乙基或丙基：氯代基、1或2个羟基、1个膦酰基氧基、1或2个甲氧基、-NR7’R8’或者选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、甲基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、乙醇酰基或膦酰基氧基甲基羰基。在本发明的又一方面，R13’为乙基或丙基，这两个基团被-NR7’R8’，杂环基或卤代基取代。在本发明的再一方面，R13’为被选自以下基团取代的丙基：氯代基、-NR7’R8’或者选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和氮杂环丁烷基的杂环基，其中所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、甲基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基或2-膦酰基氧基乙基。在另一方面，R13’为被氯代基或-NR7’R8’取代的乙基或丙基。在又一方面，R13’为被-NR7’R8’取代的乙基或丙基。在又一方面，R13’为被-NR7’R8’取代的丙基。
在本发明的一个方面，R7’和R8’独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。在另一方面，R7’和R8’独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个环原子为氮，而另一个任选为NH，并且所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)替换。在又一方面，R7’和R8’独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-膦酰基氧基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基、2-羟基丙基、2-膦酰基氧基丙基、 2，3-二羟基丙基、2-羟基-3-膦酰基氧基丙基、2-膦酰基氧基-3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、1-膦酰基氧基甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、4-膦酰基氧基环己基、1-羟基甲基环戊基、1-膦酰基氧基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基、2-膦酰基氧基甲基环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、5-甲基异噁唑基-3-基、2-氰基乙基、烯丙基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、 2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(丙基氨基)丙基、乙醇酰基和膦酰基氧基甲基羰基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环或1，4-二氮杂庚环，所述环任选任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：甲基、羟基、膦酰基氧基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、3-羟基丙基、3-膦酰基氧基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-膦酰基氧基乙基)乙基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基、乙酰基、甲氧基甲基和氧代基。在又一方面，R7’和R8’独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-膦酰基氧基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基、2-羟基丙基、2-膦酰基氧基丙基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-3-膦酰基氧基丙基、2-膦酰基氧基-3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、1-膦酰基氧基甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、4-膦酰基氧基环己基、1-羟基甲基环戊基、1-膦酰基氧基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基、2-膦酰基氧基甲基环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、5-甲基异噁唑基-3-基、2-氰基乙基、烯丙基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(丙基氨基)丙基、乙醇酰基和膦酰基氧基甲基羰基。在又一方面，R7’和R8’与它们所连接的氮原子一起形成4-甲基哌嗪、4-甲基-1，4-二氮杂庚环、4-羟基哌啶、4-膦酰基氧基哌啶、3-羟基哌啶、3-膦酰基氧基哌啶、2-羟基甲基吡咯烷、2-膦酰基氧基甲基吡咯烷、3-羟基甲基吡咯烷、3-膦酰基氧基甲基吡咯烷、2-羟基甲基哌啶、2-膦酰基氧基甲基哌啶、3-羟基甲基哌啶、3-膦酰基氧基甲基哌啶、4-羟基甲基哌啶、4-膦酰基氧基甲基哌啶、2-(2-羟基乙基)哌啶、2-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶、4-(2-羟基乙基)哌啶、4-(2-膦酰基氧基乙基)哌啶、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(2-膦酰基氧基乙基)哌嗪、4-(3-羟基丙基)哌嗪、4-(3-膦酰基氧基丙基)哌嗪、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、4-[2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基]哌嗪、4-乙醇酰基哌嗪、4-膦酰基氧基甲基羰基哌嗪、4-酰基哌嗪、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪、3-膦酰基氧基甲基-4-甲基哌嗪、2-羟基甲基吗啡、2-膦酰基氧基甲基吗啡、3-羟基甲基-4-甲基哌嗪、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪、4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪、4-(2-膦酰基氧基乙基)-3-氧代哌嗪、(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，(1α，5α，6α)-6-(膦酰基氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷、4-膦酰基氧基-2-羟基甲基吡咯烷、4-羟基-2-膦酰基氧基甲基吡咯烷、5-羟基甲基-2-氧代吡咯烷、6-羟基甲基-2-氧代哌嗪或5-羟基甲基-3-氧代哌嗪。在又一方面，R7’和R8’独立选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、2-膦酰基氧基乙基、2-膦酰基氧基丙基、3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基、2-甲氧基乙基、膦酰基氧基甲基羰基和四氢-2H-呋喃-4-基；或R7’和R8’与它们所连接的氮原子一起形成2-膦酰基氧基甲基吡咯烷、4-(2-膦酰基氧基乙基)哌嗪或4-(膦酰基氧基甲基羰基)哌嗪。
在本发明的一个方面，R9’为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。在又一方面，R9’为羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。
在本发明的一个方面，R10’、R15’和R16各自独立为氢、甲基或乙基。
一组优选的化合物具有式(I)，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1为氢、卤代基或-X1R11；
X1为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-；
R11为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R2为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12；
X2为键、-O-或-OC(O)-；
R12为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R3为氢或-X3R13；
X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R13为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基和C1-4烷基羰基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和羟基C1-4烷基羰基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和羟基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4为氢；
R5为任选由1或2个卤代基取代的芳基；
R15和R16各自独立为氢、甲基或乙基；和
R19为氢、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或C1-4链烷酰基氨基。
另一组优选的化合物具有式(I)，其中：
X为NH；
R1为氢、卤代基或-OR11；
R11为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R2为氢、卤代基、-OR12或-OC(O)R12；
R12为氢或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3为氢或-X3R13；
X3为键或-O-；
R13为氢、甲基、乙基、丙基或哌啶基，所述甲基、乙基或丙基被选自以下的基团取代：氯代基、1或2个羟基、1或2个甲氧基、-NR7R8或者选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、甲基、羟基甲基、2-羟基乙基或乙醇酰基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个环原子为氮，而另一个任选为NH，并且所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基羟基C1-4烷氧基C1-4烷基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4为氢；
R5为任选被1或2个氟代基取代的苯基；和
R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基。
另一组优选的化合物具有式(I)，其中：
X为NH；
R1为氢、氟代基、羟基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基或3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基；
R2为氢、氟代基、羟基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、苯甲酰基氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基或1-甲基吡咯烷-2-基氧基；R3为氢、羟基、甲氧基、3-氯代丙氧基、2-氯代乙氧基、2，2-二甲氧基乙氧基、3-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基、3-(环丙基氨基)丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基、3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基}丙氧基、3-{[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}丙氧基、3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丙基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[环丁基甲基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基)丙-2-炔-1-基氨基]丙氧基、3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，2-二甲基丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、2-[(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基、2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基、2-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[(4-羟基环己基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基、2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基、2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基、2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基、2-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基、2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基、3-[(3-羟基丙基)(乙基)氨基]丙氧基、3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基、3-(丙基氨基)丙氧基、3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基、3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基、3-[{1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基、3-{[2-羟基丙基]氨基}丙氧基、3-{[2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基、3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基、3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基、3-(烯丙基氨基)丙氧基、3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基、3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基、3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基、3-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、3-氨基丙氧基、3-[-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基、2-(环丙基氨基)乙氧基、2-(环丁基氨基)乙氧基、2-(环戊基氨基)乙氧基、2-[{2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基、2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基、2-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-{[2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基、3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基、[1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基，(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基、3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、(2-羟基乙基)氨基]丙氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(2-羟基甲基吗啉-4-基)丙氧基、3-(乙醇酰基氨基)丙氧基或3-(4-羟基甲基哌嗪-1-基)丙氧基；
R4为氢；
R5为2，3-二氟苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基或2，6-二氟苯基；和
R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基。
一组优选的化合物具有式(I)，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1为氢、卤代基或-OR11；
R11为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基、任选被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R2为氢或-OR12；
R12为氢、C1-4烷基(任选被杂环基取代)或杂环基；
R3为-X3R13；
X3为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；
R13为被-NR7R8、杂环基或卤代基取代的C1-6烷基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基和二(C1-3烷基)氨基C1-6烷基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个环原子为氮，而另一个任选为NH，并且所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和羟基C1-4烷氧基C1-4烷基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4为氢；和
R5为任选由1或2个卤代基取代的芳基。
另一组优选的化合物具有式(I)，其中：
X为NH；
R1为氢；
R2为氢或甲氧基；
R3为-X3R13；
X3为-O-；
R13为被选自以下基团取代的丙基：氯代基或-NR7R8；
R7和R8独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、炔丙基、2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基和氮杂环丁烷基，其中所述环任选被选自以下的基团取代：羟基、甲基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R4为氢；和
R5为2，3-二氟苯基或3-氟代苯基。
一组优选的化合物具有式(IA)，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1’为氢、卤代基或-X1R11’；
X1为键、-O-、-NH-或-N(C1-4烷基)-；
R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R2’为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12’；
X2为键、-O-或-OC(O)-；
R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15’R16’、-NHC(O)NR15’R16’、-C(O)R15’和-C(O)OR15’；
R3’为氢、膦酰基氧基或-X3R13’；
X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R13’为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基和C1-4烷基羰基；
R7’和R8’独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4为氢；
R5为任选由1或2个卤代基取代的芳基；
R15’和R16’各自独立为氢、甲基或乙基；和
R19为氢、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或C1-4链烷酰基氨基；条件是式(IA)化合物含有一个膦酰基氧基。
另一组优选的化合物具有式(IA)，其中：
X为NH；
R1’为氢、卤代基或-OR11’；
R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R2’为氢、卤代基、-OR12’或-OC(O)R12’；
R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基，杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R3’为氢、膦酰基氧基或-X3R13’；
X3为键或-O-；
R13’为被选自以下的基团取代的甲基、乙基或丙基：氯代基、1或2个羟基、1个膦酰基氧基、1或2个甲氧基、-NR7’R8’或者选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、甲基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、乙醇酰基或膦酰基氧基甲基羰基；
R7’和R8’独立选自氢、杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C1-4基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环包含4-7个环原子，其中的一个环原子为氮，而另一个任选为NH，并且所述环在碳或氮上任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)替换；
R4为氢；
R5为任选被1或2个氟代基取代的苯基；和
R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基；条件是式(IA)化合物含有一个膦酰基氧基。
另一组优选的化合物具有式(IA)，其中：
X为NH；
R1’为氢、氟代基、羟基、膦酰基氧基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-膦酰基氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-乙醇酰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-膦酰基氧基甲基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基甲氧基、2-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(5-膦酰基氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(6-羟基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、3-(6-膦酰基氧基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基、2-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、2-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙氧基、3-(5-羟基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基或3-(5-膦酰基氧基甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)丙氧基；
R2’为氢、氟代基、羟基、膦酰基氧基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基，苯甲酰基氧基、2-吗啉-4 -基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基或1-甲基吡咯烷-2-基氧基。
R3’为氢、膦酰基氧基或-X3R13’；
X3为键或-O-；
R13’为被选自以下的基团取代的甲基、乙基或丙基：氯代基、1或2个羟基、1个膦酰基氧基、1或2个甲氧基、-NR7’R8’或者选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，所述杂环基任选被选自以下的基团取代：羟基、膦酰基氧基、甲基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、乙醇酰基或膦酰基氧基甲基羰基；
R7’和R8’独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-膦酰基氧基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-膦酰基氧基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰基氧基-1，1-二甲基丙基、2-羟基丙基、2-膦酰基氧基丙基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-3-膦酰基氧基丙基、2-膦酰基氧基-3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、1-膦酰基氧基甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-羟基环己基、4-膦酰基氧基环己基、1-羟基甲基环戊基、1-膦酰基氧基甲基环戊基、2-羟基甲基环己基、2-膦酰基氧基甲基环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基甲基、5-甲基异噁唑基-3-基、2-氰基乙基、烯丙基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-膦酰基氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(丙基氨基)丙基、乙醇酰基和膦酰基氧基甲基羰基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环或1，4-二氮杂庚环，所述环任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：甲基、羟基、膦酰基氧基、羟基甲基、膦酰基氧基甲基、2-羟基乙基、2-膦酰基氧基乙基、3-羟基丙基、3-膦酰基氧基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-膦酰基氧基乙基)乙基、乙醇酰基、膦酰基氧基甲基羰基、乙酰基、甲氧基甲基和氧代基。
R4为氢；
R5为2，3-二氟苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基或2，6-二氟苯基；和R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基；
条件是式(IA)化合物含有一个膦酰基氧基。
一组优选的化合物具有式(IA)，其中：
X为NR6；
R6为氢或甲基；
R1为氢或-OR11；
R11为氢、选自哌啶基或吡咯烷基的杂环基、任选被羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R2为氢或-OR12；
R12为氢、C1-4烷基(任选被杂环基取代)或杂环基；
R3’为-X3’R13’；
X3’为-CH2＝CH2-、-O-或-NH-；
R13’为由-NR7’R8’取代的C1-6烷基；
R7’选自氢、杂环基、C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、氰基C1-4烷基和C3-6环烷基；
R8’为膦酰基氧基C1-4烷基或膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：膦酰基氧基、膦酰基氧基甲基和2-膦酰基氧基乙基；
R4为氢；和
R5为任选由1或2个卤代基取代的芳基。
另一组优选的化合物具有式(IA)，其中：
X为NH；
R1为氢；
R2为氢或甲氧基；
R3’为-X3’R13’；
X3’为-O-；
R13’为被-NR7’R8’取代的丙基；
R7’为乙基、丙基、环丁基或2-甲氧基乙基；
R8’为2-膦酰基氧基乙基或1，1-二甲基-3-膦酰基氧基丙基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，所述环在碳或氮上任选被选自以下的基团取代：膦酰基氧基、膦酰基氧基甲基和2-膦酰基氧基乙基；
R4为氢；和
R5为2，3-二氟苯基或3-氟代苯基。
一种具体的式(I)化合物为选自以下的任一种化合物：
1)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
2)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
3)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
4)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
5)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
6)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
7)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
8)4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
9)4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
10)2-(3-(乙酰基氨基)-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
11)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
12)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
13)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
14)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
15)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
16)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
17)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
18)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
19)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
20)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
21)2-[4-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
22)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
23)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H吡唑-1-基}乙酰胺；
24)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
25)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
26)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
27)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
28)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
29)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
30)2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
31)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
32)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
33)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
34)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
35)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
36)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
37)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
38)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
39)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
40)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
41)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
42)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
43)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
44)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
45)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
46)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
47)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
48)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
49)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
50)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
51)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
52)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
53)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
54)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
55)2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
56)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
57)2-(4-{[7-(3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
58)2-{4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
59)N(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
60)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
61)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
62)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
63)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
64)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
65)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
66)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
67)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
68)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
69)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
70)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
71)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
72)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
73)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
74)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
75)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
76)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
77)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
78)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
79)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
80)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
81)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
82)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
83)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
84)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
85)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
86)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
87)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
88)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
89)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
90)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
91)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
92)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
93)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
94)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
95)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
96)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
97)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
98)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
99)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
100)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
101)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
102)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
103)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
104)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
105)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
106)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
107)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
108)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
109)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
110)N(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
111)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
112)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
113)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
114)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
115)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
116)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
117)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
118)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
119)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
120)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
121)N-(2，3-二-氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
122)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
123)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
124)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
125)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
126)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
127)2-{4-[(7-{3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
128)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
129)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
130)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
131)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
132)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
133)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
134)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
135)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
136)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
137)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
138)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
139)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
140)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
141)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
142)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
143)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
144)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
145)2-[4-({7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
146)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1 H-吡唑-1-基}乙酰胺；
147)2-[4-({7-[3-(烯丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
148)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
149)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
150)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
151)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
152)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
153)2-(4-{[7-(3-氨基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
154)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
155)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
156)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
157)2-[4-({7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
158)2-[4-({7-[2-(环丁基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
159)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
160)2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
161)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
162)2-{4-[(7-{2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
163)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
164)2-{4-[(7-{2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
165)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
166)2-{4-[(7-{2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
167)2-{4-[(7-{2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
168)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
169)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
170)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
171)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
172)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
173)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
174)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
175)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
176)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1 -吡唑-1-基)乙酰胺；
177)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
178)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
179)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
180)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
181)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
182)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
183)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
184)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
185)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(乙醇酰基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
186)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
187)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
188)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
189)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
190)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
191)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
192)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
193)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
194)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
195)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
196)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
197)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
198)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
199)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
200)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
201)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
202)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
203)N-(2-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
204)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2-氟代苯基)乙酰胺；
205)2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
206)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
207)N-(2，6-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
208)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
209)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
210)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
211)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
212)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
213)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
214)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
215)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
216)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[5-异丙氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
217)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
218)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
219)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-异丙氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
220)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
221)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
222)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
223)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
224)N-(2，3-氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
225)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
226)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
227)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
228)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
229)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
230)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
231)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
232)2-(4-{[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
233)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
234)苯甲酸4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基酯(4-((1-(2-((2，3-difluorophenyl)amino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-6-yl benzoate)；
235)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-((6-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
236)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
237)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
238)2-{3-(乙酰基氨基)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
239)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
240)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸；
或其盐、酯或前药或其更具体的药学上可接受的盐。
一种更具体的式(I)化合物为选自以下的任一种化合物：
1)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
2)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
3)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
4)4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
6)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
7)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
8)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
9)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
10)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
11)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
12)2-[4-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
13)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
14)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
15)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
16)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
17)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
18)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
19)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
20)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
21)2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
22)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
23)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
24)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
25)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
26)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
27)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
28)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
29)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
30)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
31)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
32)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
33)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
34)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
35)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
36)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
37)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
38)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
39)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
40)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
41)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
42)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
43)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
44)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
45)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
46)2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
47)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
48)2-(4-{[7-(3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
49)2-{4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
50)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H吡唑-1-基}乙酰胺；
51)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
52)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
53)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
54)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
55)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
56)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
57)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
58)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
59)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
60)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
61)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
62)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
63)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
64)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
65)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
66)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
67)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
68)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
69)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
70)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
71)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
72)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
73)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
74)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
75)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
76)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
77)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
78)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
79)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
80)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
81)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
82)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
83)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
84)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
85)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
86)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
87)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
88)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
89)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
90)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
91)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
92)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
93)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
94)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
95)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
96)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[反式-4-羟基环己基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
97)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
98)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
99)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
100)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
101)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
102)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
103)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
104)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
105)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
106)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
107)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
108)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
109)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
110)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
111)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
112)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
113)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
114)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
115)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
116)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
117)2-(4-{[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
118)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
119)苯甲酸4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基酯；
120)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-((6-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
121)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
122)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
或其盐、酯或前药或其更具体的药学上可接受的盐。
另一种具体的式(I)化合物为选自以下的任一种化合物：
1)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
2)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
3)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
4)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5)4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
6)2-(3-(乙酰基氨基)-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
7)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
8)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
9)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
10)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
11)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
12)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
13)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
14)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
15)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
16)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
17)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
18)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，]-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
19)2-{4-[(7-{3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
20)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
21)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
22)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
23)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
24)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
25)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
26)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
27)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
28)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
29)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
30)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
31)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
32)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
33)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
34)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
35)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
36)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
37)2-[4-({7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
38)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
39)2-[4-({7-[3-(烯丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
40)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
41)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
42)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
43)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
44)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
45)2-(4-{[7-(3-氨基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
46)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S 4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
47)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
48)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
49)2-[4-({7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
50)2-[4-({7-[2-(环丁基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
51)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
52)2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
53)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
54)2-{4-[(7-{2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
55)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
56)2-{4-[(7-{2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
57)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
58)2-{4-[(7-{2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
59)2-{4-[(7-{2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
60)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
61)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
62)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
63)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
64)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
65)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
66)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
67)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
68)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
69)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
70)178-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
71)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
72)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
73)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
74)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
75)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
76)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
77)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(乙醇酰基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
78)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
79)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
80)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
81)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
82)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
83)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
84)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
85)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
86)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
87)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
88)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
89)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
90)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
91)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
92)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
93)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
94)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
95)N-(2-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
96)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2-氟代苯基)乙酰胺；
97)2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
98)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
99)N-(2，6-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
100)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
101)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
102)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
103)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[5-异丙氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
104)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
105)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
106)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-异丙氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
107)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
108)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
109)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
110)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
111)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
112)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
113)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
114)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
115)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
116)2-{3-(乙酰基氨基)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
117)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
118)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸；
或其盐、酯或前药或其更具体的药学上可接受的盐。
在另一方面，一种具体的式(IA)化合物为选自以下的任一种化合物：
1)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
2){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
3){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
4)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
5){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
6)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
7){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
8){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
9){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
10)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
11)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
12)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
13)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
14)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
15)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
16)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
17)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑淋-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
18)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
19)3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
20)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
21){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
22)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
23)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}丙基磷酸二氢酯；
24)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
25)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
26)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
27)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
28)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
29)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
30){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氟代喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
31)4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基磷酸二氢酯；
32){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
33)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
34)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
35){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
36){(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
37){(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
38)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
39)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
40)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
或其盐或酯或其更具体的药学上可接受的盐。
一种更具体的式(IA)化合物为选自以下的任一种化合物：
1)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
2){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
3){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
4)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
5){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
6)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
7){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
8)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
9)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
10)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
11)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
12){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氟代喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
13)4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基磷酸二氢酯；
14){(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
15){(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
16)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
或其盐或酯或其更具体的药学上可接受的盐。
另一种更具体的式(IA)化合物为选自以下的任一种化合物：
1){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
2){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
3)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
4)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
5)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
6)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
7)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
8)3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
9)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
10){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
11)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
12)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}丙基磷酸二氢酯；
13)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
14)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
15)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
16)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
17)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
18)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
19){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
20)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
21)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
22){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
23)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
24)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
或其盐或酯或其更具体的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明的化合物为N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺或N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺或其盐、酯或前药，其中所述化合物可通过与本文描述的类似方法制备。
在另一方面，本发明的化合物为2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯或2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯或其盐或酯，其中所述化合物可通过与本文描述的类似方法制备。
优选的式(I)化合物为在小鼠、大鼠或人血清中稳定的那些化合物，优选为在人血清中稳定的那些化合物。
本发明也提供一种制备式(I)的化合物或其盐、酯或前药的方法，该方法包括在惰性气氛下，在盐酸的存在下，在二氧六环中，使式(II)化合物
其中L为合适的离去基团，如氯代基、溴代基、SMe等，
与式(III)化合物反应，
其后，如果必要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成其盐、酯或前药。
该反应适宜在有机溶剂(如二甲基乙酰胺或异丙醇)中，在80℃-120℃的高温下进行30分钟至2小时。
该方法还可包括一种制备式(II)化合物的方法，其中R3为-X3R13，该方法包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物反应
L1-R13
(V)
其中L1为合适的离去基团(如氯代基)或L1为-OH，所述离去基团适宜被试剂如PPh3活化。
式(IV)和式(V)化合物或者是本领域已知的，或者可通过文献中明显的常规方法，由本领域已知的其它化合物制得。类似的方法用于制备式(II)化合物，其中R1为-X1R11和/或R2为-X2R12和/或R4为-X4R14。
该方法还可包括一种制备式(III)化合物的方法，该方法包括使该式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应
R5-NH2
(VII)
该反应适宜在惰性气氛下，在有机溶剂如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中，在0℃-25℃温度下，在碱如吡啶的存在下进行1-3小时。
本发明还提供一种制备式(IA)化合物或其盐或酯的方法，该方法包括在惰性气氛下，在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，使式(I)的化合物和四唑与亚氨代氨基磷酸二-叔-丁基二乙基酯反应，使合适的式(I)化合物经磷酸化作用，随后(1-5小时后)加入过氧化氢和偏亚硫酸氢钠。然后使磷酸酯基团去保护，得到式(IA)化合物。去保护适宜在室温下，在二氧六环或二氯甲烷(DCM)中，与盐酸作用6-30小时进行。
合适的反应条件在本文中阐明。
应该理解，本发明的化合物中的一些不同环取代基可以通过标准的芳族取代反应引入或通过在上述方法之前或之后立即进行常规的官能团的修饰而产生，因此这样的方法包括在本发明的方法之内。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。 用于这样的步骤的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，用例如酰基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤化物和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下及伴随加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该理解，在本文提及的某些反应中，可能必须/最好保护化合物中的任何敏感的基团。本领域熟练技术人员已知什么情况下必须和最好需要保护以及保护所需的适当方法。根据标准操作，可以使用常规保护基团(有关例子参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基时，在上述某些反应中可能需要保护这样的基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，例如链烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必然根据所选的保护基因有所不同。因此，例如酰基(例如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可以通过用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钾)水解而脱去。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可以用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)处理而脱去，而芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以通过催化剂(如碳载钯)氢化而脱去，或者用Lewis酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理而除去。伯氨基的合适替代保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或者用肼将其脱去。
羟基的合适保护基团有例如酰基(例如链烷酰基，如乙酰基，芳酰基，如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。以上保护基团的脱保护条件将根据所选的保护基团而变化。因此，例如酰基(例如链烷酰基或芳酰基)可以通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钾)水解而脱去。或者，芳基甲基(例如苄基)可以通过催化剂(如碳载钯)氢化而脱去。
羧基的合适保护基团有例如酯化基团如甲基或乙基，其可以通过用碱(例如氢氧化钠)水解而脱去；或者例如叔丁基，其可以通过用酸，(例如有机酸如三氟醋酸)处理而脱去；或例如苄基，其可以通过利用催化剂(如碳载钯)氢化脱去。
保护基团可以在合成的任何合适阶段通过化学领域众所周知的常规技术脱去。
根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，它包含如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供一种包含如本文所定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的组合物可以为适合口服应用的形式(例如为片剂、糖锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；局部应用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水溶液或油溶液或悬浮液)，用于吸入给药形式(例如细分散性的粉剂或者液体气溶胶剂)，用于吹入法给药形式(例如细分散的粉剂)或用于胃肠外注射形式(例如静脉内、皮下、肌内给予的无菌水溶液或油溶液或者用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规的方法，采用本领域已知的常规药用赋形剂获得。因此，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适用于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化剂，如抗坏血酸。在任一情况中，使用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法，可将片剂制剂不包衣或包衣，以改变其崩解特性和随后活性成分在胃肠道的吸收，或提高其稳定性和/或外观。
口服使用的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分可与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡、大豆油、椰子油或优选橄榄油，或者任何其它可接受的媒介物混合。
水性混悬剂通常含有微粉形式的活性成分及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧基鲸蜡醇(hcptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备。油性混悬剂也可含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)保存。
适用于通过加入水制备的水性混悬剂或溶液剂的可分散性粉末或冻干粉末和颗粒剂通常含有活性成分及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂已在上述提及的那些赋形剂中例举。也可使用另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可为水包油乳剂形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油，或为矿物油，例如液体石蜡，或这些油的任何混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的胶，如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，并也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可为无菌注射水性或油性混悬剂、溶液、乳液或特殊的系统，其可根据已知方法、用一种或多种上面已经提及的适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如聚乙二醇溶液)中的无菌注射溶液剂或混悬剂。
栓剂制剂可通过将活性成分与合适的非-刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而可在直肠中熔化而释放出药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
局部制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液或悬浮液，通常可通过采用本领域熟知的常规的方法，将活性成分与常规的、局部可接受的介质或稀释剂配制而获得。
吸入给药的组合物可为细分散性的粉末形式，所述粉末含有平均直径为例如，30μm或更小，优选5μm或更小，且更优选在5μm-1μm之间的颗粒，所述粉末本身或者只包含活性成分或者用一种或多种生理学上可接受的载体(如乳糖)稀释。用于吹入给药的粉末则常规地保持在含有，例如，1-50mg活性成分的胶囊中，通过涡轮增压-吸入装置使用，如同用于吹入给药的已知药物色甘酸钠一样。
吹入给药的组合物可以为常规的加压气雾剂的形式，所述气雾剂被设计为将活性成分分散在含有细分散的固体的气溶胶或为小液滴中。可以使用常规的气雾剂抛射剂，如挥发性的氟烃或烃，通常可将气雾剂的喷雾装置设计成能分发定量计量活性成分的形式。
读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon出版社1990的第5卷、第25.2章，以获得进一步的制剂方面的信息。
因此，在本发明的另一方面，提供用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。此外，还提供用于治疗的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯。
还提供用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，也提供用作药物的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
此外，提供通过治疗用于温血动物(如人)的治疗方法的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。也提供通过治疗用于温血动物(如人)的治疗方法的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯。
在本发明的另一方面，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其用于制备治疗其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的药物。也提供一种式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的药物。特别是将该药物设计为可以有效地抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶。
在本发明的另一方面，提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其用于制备治疗过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的药物。也提供一种式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于制备治疗过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的药物。
在本发明的另一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药在制备治疗其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的药物中的用途。也提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的药物中的用途。特别是将该药物设计为可以有效地抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶。
在本发明的另一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药在制备治疗过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的药物中的用途。也提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的药物中的用途。
根据又一方面，提供一种用于治疗患有其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的病人的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，所述方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤。还提供一种用于治疗患有其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的病人的方法中的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤。特别是所述化合物被设计为可以有效地抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶。
还提供一种用于治疗患有过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的病人的方法中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤。也提供一种用于治疗患有过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的病人的方法中的式(IA)化合物，所述方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤。
也提供一种治疗患有其中抑制一种或多种Aurora激酶是有益的疾病的病人的方法，该方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。还提供一种治疗患有其中抑制一种或多种Aurora激酶有益的疾病的病人的方法，该方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或酯。特别是该方法被设计为可以有效地抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶。
此外，还提供一种治疗患有过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的病人的方法，该方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的步骤。另一方面提供一种治疗患有过度增殖性疾病如癌症，并且特别是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的病人的方法，该方法包括给予有此需要的人治疗有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤。
为了上述治疗用途，给药的剂量将随着所用的具体化合物、给药途径、所需的治疗、所显示的疾病、动物或病人的年龄和性别而变化。因此，剂量的大小将根据熟知的用药原则计算。
使用式(I)或式(IA)的化合物进行治疗或预防时，一般给予的日剂量范围为，例如，0.05mg/kg-50mg/kg体重，如果需要，可以以分剂量给予。当胃肠外途径用药时，一般给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉给药，一般使用例如0.05mg/kg-25mg/kg体重范围的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如0.05mg/kg-25mg/kg体重范围的剂量。
本文定义的疗法可以作为单独的疗法应用，或者除本发明的化合物外，还可包括常规的手术或放射治疗或化学治疗。这样的化学治疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：-
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合(当用于医学肿瘤学时)，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、依达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下行调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和布舍瑞林)和5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii)抑制癌症细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯代-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯代-4-氟代苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些抑制剂(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些化合物)和以其它作用机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，如考步他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法(antisense therapies)，例如针对上述靶子的那些反义疗法，如ISIS 2503、抗-ras反义疗法；
(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因-有关酶前药疗法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))方法，如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，如多重-药物抗药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，用转染的免疫细胞(如细胞因子-转染的树状细胞)的方法，用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗-基因型抗体的方法。
此外，本发明的化合物可以与一种或多种细胞周期抑制剂联合使用。特别是与抑制bub1、bubR1或CDK的细胞周期抑制剂联合使用。
这样的联合治疗可以通过同时、顺序或分开给予所述治疗的各独立组分的方式实现。这样的联合产品使用本文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其许可剂量范围内的其它药用-活性剂。
除了它们在治疗药物中的用途外，式(I)的化合物或其盐、酯或前药或者式(IA)化合物或其盐或酯也可用作药理学工具，用于评价细胞周期活性抑制剂在实验室动物如、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中(为探求新治疗剂的一部分)。
在上述其它药用组合物、处理、方法、用途和药物制备方面，也采用本文描述的本发明化合物的备选的和优选的实施方案。
本发明化合物抑制Aurora激酶，特别是Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，因此可抑制细胞周期和细胞增殖。这些性质可通过例如，采用一个或多个下述步骤进行评价。
(a)
体外Aurora-A激酶抑制试验
本试验测定试验化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。DNA编码Aurora-A可通过总基因合成或通过克隆获得。然后可以使这种DNA在合适的表达系统中表达，以获得具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在Aurora-A的情况下，通过聚合酶链反应(PCR)从cDNA中分离出所述编码序列，然后被克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc的BamH1和Not1限制性内切核酸酶位点(GibcoBRL/Life technologies)。所述5′PCR引物含有对限制性内切核酸酶BamH15′至Aurora-A编码序列的识别序列。这使得Aurora-A基因插入到具有6个组氨酸残基、间隔区和由pFastBac HTc载体编码的rTEV蛋白酶裂解部位的框架中。所述3′PCR引物用另外的编码序列代替Aurora-A的终止密码子，随后终止密码子和识别序列用于限制性内切核酸酶Not1。这种另外的编码序列(5′TAC CCA TAC GATGTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)编码多肽序列YPYDVPDYAS。这种衍生自流感血凝聚素(hemagglutin)蛋白的序列常常被用作可用特异性单克隆抗体鉴定的附加表位序列。因此，重组pFastBac载体编码N-末端的标记的6his，C末端的流感血凝聚素附加表位标记的Aurora-A蛋白。装配重组DNA分子的方法的详细描述可在标准教科书，例如Sambrook等1989，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory出版社和Ausubel等1999，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons Inc中找得。
可按照从GibcoBRL的制造商的方案，进行重组病毒生产。简言之，可将携带Aurora-A基因的pFastBac-1载体转化为含有杆状病毒基因组的E.coli DHl0Bac细胞(bacmid DNA)，并通过在细胞中的换位活动，将含有庆大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包括杆状病毒多角体蛋白启动子)的pFastBac载体的区域直接地易位到bacmid DNA中。通过选择庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal，产生的白色菌落应含有重组bacmid DNA编码Aurora-A。按照制造商的的指示，使用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)，将Bacmid DNA从几个BH10Bac白色菌落的少量培养物中提取，然后转染到在含有10％血清的TC100培养基(GibcoBRL)中生长的草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21细胞中。通过在转染72小时后收集细胞培养基，收获病毒颗粒。使用0.5mls培养基以感染含有1×107细胞/ml的100ml Sf21s的悬液培养物。感染48小时后收获细胞培养基，用标准的空斑测定方法测定病毒滴度。使用病毒储备液，以3的感染复数(MOI)感染Sf9和″High 5″细胞，以确定重组Aurora-A蛋白的表达。
对于Aurora-A激酶活性的大规模表达，于28℃，在以3r.p.m.旋转的Wheaton滚筒装置中，使Sf21昆虫细胞在TC100培养基中生长，所述培养基添加有10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68Pluronic(Sigma)。当细胞密度达到1.2×106细胞ml-1时，用空斑-纯(plaque-pure)的Aurora-A重组病毒以1的感染复数感染所述细胞，48小时后收获。随后的所有的纯化步骤在4℃下进行。使含有总共2.0×108个细胞的冷冻的昆虫细胞颗粒解冻，于4℃，用溶胞缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])pH7.4、100mM KC1、25mMNaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、2mM 2-巯基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃酶素、1μg/ml亮抑蛋白酶肽)稀释，对每3×107个细胞使用1.0ml。用dounce匀化器使细胞溶解，接着使溶解产物以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液泵入含有500μl Ni NTA(次氮基-三乙酸)琼脂糖的5mm直径的层析柱(Qiagen，产品号30250)上，所述柱已经在溶胞缓冲液中平衡。用12ml溶胞缓冲液，随后用7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4(于4℃)、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)洗柱后，达到洗脱液的UV吸光度的基线水平。将结合的Aurora-A蛋白用洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)、100mM KCl、400mM咪唑、2mM2-巯基乙醇)从柱上洗脱。收集对应于UV吸光度峰的洗脱部分(2.5ml)。将含有活性Aurora-A激酶的洗脱部分用透析缓冲液(25mMHEPES pH7.4(4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％诺乃清洁剂(Nonidet)P40(v/v)、1mM二硫苏糖醇)充分透析。
通过用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mMDTT)稀释，在试验中滴定每一批新的Aurora-A酶。对于典型的批次，将储备的酶用酶稀释剂按1∶666进行稀释，对每一试验孔，用20μl稀释的酶稀释。将试验化合物(10mM的二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，将10μl的稀释化合物转移至测定板的各孔中。“总(Total)”和“空白”对照孔含有代替所述化合物的2.5％DMSO。将20微升新稀释的酶加入到除“空白”孔外的所有的孔中。将20微升酶稀释剂加入到“空白”孔中。然后将20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM含有0.2μCi [γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，特异性≥2500Ci/mmol)的肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入到所有的试验孔中以启动该反应。于室温下，将所述各板温育60分钟。为终止该反应，将100μl 20％v/v正磷酸加入到所有的孔中。用96-孔板收获器(TomTek)，在带正电荷的硝化纤维素P30过滤垫(filtermat)(Whatman)中，截留肽底物，然后用Beta板计数器测定33P的结合。用“空白”(不含酶)和“总(Total)”(无化合物)对照值测定得到50％抑制酶活性的试验化合物的稀释范围。在本试验中，本发明化合物在1nM-1000nM的浓度时一般得到50％的抑制酶活性，特别是表2中的化合物27在34nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表3中的化合物60在10nM浓度时得到50％的抑制酶活性，而表5中的化合物187在0.5μM的浓度下得到50％抑制酶活性。
(b)体外Aurora-B激酶抑制试验
本试验测定试验化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。DNA编码Aurora-B可通过总基因合成或通过克隆获得。然后可以使这种DNA在合适的表达系统中表达，以获得具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在Aurora-B的情况下，按照上文对Aurora-A描述的类似方式(即直接表达6-组氨酸标记的Aurora-B蛋白)，通过聚合酶链反应(PCR)，从cDNA分离编码序列，然后克隆到pFastBac系统中。
对于Aurora-B激酶活性的大规模表达，于28℃，在以3r.p.m.旋转的Wheaton滚筒装置中，使Sf21昆虫细胞在TC100培养基中生长，所述培养基添加有10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68Pluronic(Sigma)。当细胞密度达到1.2×106细胞ml-1时，用空斑-纯(plaque-pure)的Aurora-B重组病毒以1的感染复数感染所述细胞，48小时后收获。随后的所有的纯化步骤在4℃下进行。使含有总共2.0×108个细胞的冷冻的昆虫细胞颗粒解冻，用溶胞缓冲液(50mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])pH7.5(4℃)、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM二硫苏糖醇、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃酶素、1μg/ml亮抑蛋白酶肽)稀释，对每2×107个细胞使用1.0ml。用超声匀化器完成溶胞作用，接着使溶解产物以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液泵入含有1.0ml CM琼脂糖Fast Flow(AmershamPharmacia Biotech)的5mm直径层析柱上，所述柱已经在溶胞缓冲液中平衡。用12ml溶胞缓冲液，随后用7ml洗涤缓冲液(50mM HEPESpH74(于4℃)、1mM二硫苏糖醇)洗柱后，达到洗脱液的UV吸光度的基线水平。将结合的Aurora-B B蛋白用梯度洗脱缓冲液(50mMHEPES pH7.4(4℃)、0.6M NaCl、1mM二硫苏糖醇，从0％洗脱缓冲液连续至100％洗脱缓冲液，经15分钟，流速0.5ml/min)从柱上洗脱。收集对应于UV吸光度峰的洗脱部分(1.0ml)。将洗脱部分用透析缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(Sigma Aldrich)、1mM二硫苏糖醇)充分透析。将透析部分进行Aurora-B激酶活性测试。
通过用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mMDTT)稀释在试验中滴定每一批新的Aurora-B酶。对于典型的批次，将储备的酶用酶稀释剂按1∶40进行稀释，对每一试验孔用20μl稀释的酶稀释。将试验化合物(10mM的二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，将10μl的稀释化合物转移至测定板的各孔中。“总(Total)”和“空白”对照孔含有代替所述化合物的2.5％DMSO。将20微升新稀释的酶加入到除“空白”孔外的所有的孔中。将20微升酶稀释剂加入到“空白”孔中。然后将20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mMKCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，特异性≥2500Ci/mmol)的肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入到所有的试验孔中以启动该反应。于室温下，将所述各板温育60分钟。为终止该反应，将100μl 20％v/v正磷酸加入到所有的孔中。用96-孔板收获器(TomTek)，在带正电荷的硝化纤维素P30过滤垫(filtermat)(Whatman)中，截留肽底物，然后用Beta板计数器测定33P的结合。用“空白”(不含酶)和“总(Total)”(无化合物)对照值测定得到50％抑制酶活性的试验化合物的稀释范围。在本试验中，本发明化合物在1nM-1000nM的浓度时一般得到50％的抑制酶活性，特别是表2中的化合物27在5nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表3中的化合物60在8nM浓度时得到50％的抑制酶活性，而表5中的化合物187在9nM浓度时得到50％的抑制酶活性。
(c)体外细胞增殖试验
本试验和其它试验可用于测定试验化合物抑制粘附的哺乳动物细胞系，例如人类肿瘤细胞系SW620(ATCC CCL-227)的生长的能力。本试验测定试验化合物抑制胸苷类似物，5’-溴-2’-脱氧-尿苷(BrdU)结合到细胞DNA中的能力。通常将SW620或其它粘附细胞以1×105个细胞/每孔接种到在组织培养基处理的96孔板(Costar)的96孔中的L-15培养基(GIBCO)中，然后粘附过夜，所述培养基添加有5％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺(100μl/孔)。第二天，用化合物(用L-15(含5％FCS、1％L-谷氨酰胺从10mM储备液的DMSO溶液稀释)处理细胞。在每一板中包括未经处理的对照孔和含有产生100％抑制BrdU结合的已知化合物的孔。48小时后，按照制造商的指示，用Boehringer(Roche)细胞增殖BrdU ELISA试剂盒(cat.No.1647229)，在试验化合物的存在/不存在下，测定在2小时标记的时期内细胞结合BrdU的能力。简言之，将15μl BrdU标记试剂(在培养基-L-15，5％FCS、1％L-谷氨酰胺中稀释1∶100)加入到每孔中，然后将所述板放回到潮湿的(+5％CO2)37℃孵化箱中2小时。2小时后，通过倾析和在纸巾上轻叩所述板除去标记试剂。加入FixDenat溶液(50μl每孔)，于室温、摇动下，将所述各板温育45分钟。通过倾析和在纸巾上轻叩反转的板除去FixDenat溶液。然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤所述各板1次，加入100μl/孔的抗-BrdU-POD抗体溶液(在抗体稀释缓冲液中稀释1∶100)。然后于室温、摇动下，将所述板温育90分钟。未结合的抗-BrdU-POD抗体通过倾析除去，在吸干前用PBS洗涤所述板4次。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，于室温、摇动下温育大约10分钟，直至出现明显的变色。然后用Titertek Multiscan板读出仪，在690nm波长处测定各孔的光密度。用从处理的化合物、未处理的和100％抑制的对照中得出的值测定得到BrdU结合的50％抑制的试验化合物的稀释范围。在该试验中，本发明化合物的一般在1nM-100μM范围内是有活性的，特别是表2中的化合物27在10nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表3中的化合物60在1nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表5中的化合物187在1nM浓度时得到50％的抑制酶活性。
(d)体外细胞周期分析试验
本试验测定试验化合物抑制在细胞周期的特定阶段的细胞的能力。许多不同的哺乳动物细胞系可用于本试验中，并包括在此作为实例的SW620细胞。以7×105细胞/每T25烧瓶(Costar)的密度，将SW620细胞接种到5ml L-15(5％FCS，1％L-谷氨酰胺)中。然后在37℃、5％CO2的潮湿孵化箱中，将烧瓶温育过夜。第二天，将含有溶于DMSO中的适宜浓度的试验化合物的5μlL-15(5％FCS，1％L-谷氨酰胺)加入到该烧瓶中。也包括无化合物的对照处理孔(0.5％DMSO)。然后将细胞与化合物一起培养规定的时间(24小时)。此后，从细胞中抽吸培养基，用5ml预温热(37℃)的无菌PBSA洗涤，然后通过用胰蛋白酶短暂温育，随后悬浮于在无菌PBSA中的5ml1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)中，从烧瓶上分离。然后将样品以2200rpm离心10分钟。吸出上清液，留下200μlPBS/BSA溶液。通过移液10次，使颗粒再次悬浮于这种200μl的溶液中，得到单纯的细胞悬浮液。将1ml冰冷却的80％乙醇缓慢加入到各细胞悬浮液中，将样品于-20℃贮存过夜或直至需要用于染色时。通过离心使细胞使成颗粒，弃去吸出的乙醇，使所述颗粒再次悬浮于含有100μg/mlRNAse(Sigma Aldrich)&10μg/ml碘化丙碇(Sigma Aldrich)的200μlPBS中。于37℃，将细胞悬浮液培养30分钟，加入另外200μl PBS，于4℃、黑暗处储存过夜。
然后用21-号规格的针头，将各样品洗涤10次。然后将样品转移至LPS管中，用FACScan流量细胞计数器(Becton Dickinson)，通过荧光激活的细胞分类(FACS)分析各细胞的DNA含量。一般计算30,000个事件，用CellQuest v1.1软件(Verity Software)记录。群体细胞周期分布用Modfit软件(Verity Software)计算，并用2N(G0/G1)、2N-4N(S期)和用4N(G2/M)DNA含量的百分率表示。
在该试验中，本发明化合物的一般在1nM-10μM范围内是有活性的，特别是表2中的化合物27在7nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表3中的化合物60在3nM浓度时得到50％的抑制酶活性，表5中的化合物187在21nM浓度时得到50％的抑制酶活性。
本发明将由以下非限制性实施例说明，其中在适当时可以使用化学技术人员熟知的标准技术以及类似于在这些实施例中介绍的技术，除非另有说明，否则：
(i)蒸发操作是通过真空旋转蒸发进行，在除去残余固体(例如过滤除去干燥剂)后进行的后处理步骤
(ii)所有操作在室温及空气下进行，通常温度在18-25℃，除非另有说明，否则本领域技术人员将在惰性气氛如氩气下操作；
(iii)柱色谱(快速步骤)和中压液相层析(MPLC)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(iv)给出的产量仅用作示例说明，并不必然是最大产量；
(v)通常，式(I)终产物结构通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质子磁共振化学位移值，采用以下4种仪器之一种在氘化二甲亚砜(DMSO d6)(除非有另有说明)中，以δ级(从四甲基硅烷的ppm低磁场)检测
-Varian Gemini 2000光谱计，在300MHz场强下操作
-Bruker DPX300光谱计，在300MHz场强下操作
-JEOL EX 400光谱计，在400MHz场强下操作
-Bruker Avance 500光谱计，在500MHz场强下操作峰裂数如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)自动合成用Zymate XP机器人进行，通过Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，于25℃通过Stem RS5000Reacto-Station搅拌；
(vii)得自自动合成仪的反应混合物的后处理和纯化如下进行：用Genevac HT 4进行真空蒸发；柱层析用Anachem Sympur MPLC系统在硅胶上，用填充有Merck硅胶(60μM，25g)的27mm直径柱进行；
终产物的结构通过采用以下条件的Waters 2890/ZMD微量(micromass)系统，经LCMS证实，保留时间(RT)用分钟报告：
柱：waters symmetry C18 3.5μm 4.6×50mm
溶剂A： H2O
溶剂B： CH3CN
溶剂C： MeOH+5％HCOOH
流速： 2.5ml/min
进行时间： 5分钟，其中0-100％C的梯度4.5分钟
波长： 254nm，带宽10nm
质量检测器： ZMD micromass
注射体积 0.005ml
(viii)采用以下条件的Waters Alliance HT系统，对通过自动机合成尚未能制备的化合物进行LCMS分析，保留时间(RT)用分钟报告：
柱： 2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A
溶剂A： 水
溶剂B： 乙腈
溶剂C： 甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸
流速： 1.1ml/分钟
进行时间： 5分钟，其中梯度0-95％B+恒定5％溶剂C 4.5分钟
波长： 254nm，带宽10nm
注射体积 0.005ml
质量检测器： Micromass ZMD
(ix)制备型高效液相层析(HPLC)在
-Waters制备型LCMS仪器上进行，保留时间(RT)用分钟测定：
柱： β-basic Hypercil(21×100mm)5μm
溶剂A： 水/0.1％碳酸铵
溶剂B： 乙腈
流速： 25ml/min
进行时间： 10分钟，其中0-100％B的梯度7.5分钟
波长： 254nm，带宽10nm
注射体积 1-1.5ml
质量检测器： Micromass ZMD
-Gilson制备型HPLC仪器上进行，保留时间(RT)用分钟测定：
柱： 21mm×15cm Phenomenex Luna2C18
溶剂A： 水+0.1％三氟乙酸，
溶剂B： 乙腈+0.1％三氟乙酸
流速： 21ml/min
进行时间： 20分钟，其中不同梯度的5-100％B 10分钟
波长： 254nm，带宽10nm
注射体积 0.1-4.0ml
(x)通常，中间体没有完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析判断。
表1
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R5 | R19 |
| 1 | H | OMe | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | H |
| 2 | H | H | 3-氯代丙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 3 | H | OMe | 3-氯代丙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 4 | H | H | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | H |
| 5 | H | H | 2-氯代乙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 6 | H | OMe | 2-氯代乙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 7 | H | H | 2，2-二甲氧基乙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 8 | H | OMe | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | 甲酰胺 |
| 9 | H | H | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | 羧酸乙基酯 |
| 10 | H | H | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | 乙酰基氨基 |
| 11 | H | H | H | 2，3-二氟苯基 | H |
| 12 | 异丙氧基 | H | 3-氯代丙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 13 | OMe | H | 3-氯代丙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 14 | H | F | 3-氯代丙氧基 | 2，3-二氟苯基 | H |
| 15 | H | F | 3-氯代丙氧基 | 3-氟代苯基 | H |
表2
| 化合物 | R3 |
| 16 | 3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 17 | 3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基 |
| 18 | 3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 19 | 3-哌啶-1-基丙氧基 |
| 20 | 3-吡咯烷-1-基丙氧基 |
| 21 | 3-(二乙基氨基)丙氧基 |
| 22 | 3-哌嗪-1-基丙氧基 |
| 23 | 3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基 |
| 24 | 3-(环丙基氨基)丙氧基 |
| 25 | 3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基 |
| 26 | 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基 |
| 27 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 28 | 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基 |
| 29 | 3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 30 | 3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基 |
| 31 | 3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 32 | 3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基 |
| 33 | 3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 34 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 35 | 3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基 |
| 36 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 37 | 3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基 |
| 38 | 3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基 |
| 39 | 3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基 |
| 40 | 3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基 |
| 41 | 3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 42 | 3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基 |
| 43 | 3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 44 | 3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基 |
| 45 | 3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基 |
| 46 | 3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基 |
| 47 | 3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基 |
| 48 | 3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 49 | 3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基 |
| 50 | 3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 51 | 3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 52 | 3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 53 | 3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基 |
| 54 | 3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 55 | 3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 56 | 3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基 |
| 57 | 3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基 |
| 58 | 甲氧基 |
| 59 | 羟基 |
表3
| 化合物 | R3 |
| 60 | 3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基 |
| 61 | 3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 62 | 3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 63 | 3-(二甲基氨基)丙氧基 |
| 64 | 3-哌啶-1-基丙氧基 |
| 65 | 3-吡咯烷-1-基丙氧基 |
| 66 | 3-哌嗪-1-基丙氧基 |
| 67 | 3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基 |
| 68 | 3-(环丙基氨基)丙氧基 |
| 69 | 3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基 |
| 70 | 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基 |
| 71 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 72 | 3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基 |
| 73 | 3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 74 | 3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基 |
| 75 | 3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 76 | 3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基 |
| 77 | 3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 78 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 79 | 3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基 |
| 80 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 81 | 3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基 |
| 82 | 3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基 |
| 83 | 3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基 |
| 84 | 3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 85 | 3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基 |
| 86 | 3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 87 | 3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基 |
| 88 | 3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基 |
| 89 | 3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基 |
| 90 | 3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基 |
| 91 | 3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 92 | 3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基 |
| 93 | 3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 94 | 3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 95 | 3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 96 | 3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基 |
| 97 | 3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 98 | 3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 99 | 3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基 |
| 100 | 2-[(2R)-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基 |
| 101 | 2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基 |
| 102 | 2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基 |
| 103 | 2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基 |
| 104 | 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基 |
| 105 | 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙氧基 |
| 106 | 2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基 |
| 107 | 2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基 |
| 108 | 2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基 |
| 109 | 2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 110 | 2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基 |
| 111 | 2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基 |
| 112 | 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基 |
| 113 | 2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 114 | 2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基 |
| 115 | 2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基 |
| 116 | 2-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基 |
| 117 | 2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基 |
表4
| 化合物 | R3 |
| 118 | 3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 119 | 3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基 |
| 120 | 3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 121 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 122 | 3-[(2-羟基乙基)(环戊基)氨基]丙氧基 |
| 123 | 3-[(2-羟基乙基)(乙基)氨基]丙氧基 |
| 124 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 125 | 3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 126 | 3-[(3-羟基-1，1二甲基丙基)氨基]丙氧基 |
| 127 | 3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 128 | 3-吗啉-4-基丙氧基 |
| 129 | 3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基 |
| 130 | 3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基 |
| 131 | 3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 132 | 3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基 |
| 133 | 3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 134 | 3-(丙基氨基)丙氧基 |
| 135 | 3-哌嗪-1-基丙氧基 |
| 136 | 3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基 |
| 137 | 3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基 |
| 138 | 3-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基 |
| 139 | 3-[(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基 |
| 140 | 3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}丙氧基 |
| 141 | 3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基 |
| 142 | 3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基 |
| 143 | 3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基 |
| 144 | 3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基 |
| 145 | 3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基 |
| 146 | 3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基 |
| 147 | 3-(烯丙基氨基)丙氧基 |
| 148 | 3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基 |
| 149 | 3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基 |
| 150 | 3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基 |
| 151 | 3-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 152 | 3-羟基丙氧基 |
| 153 | 3-氨基丙氧基 |
| 154 | 3-[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 155 | 2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基 |
| 156 | 2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 157 | 2-(环丙基氨基)乙氧基 |
| 158 | 2-(环丁基氨基)乙氧基 |
| 159 | 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基 |
| 160 | 2-(环戊基氨基)乙氧基 |
| 161 | 2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基 |
| 162 | 2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 163 | 2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基 |
| 164 | 2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 165 | 2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 166 | 2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基 |
| 167 | 2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基 |
| 168 | 2-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基 |
| 169 | 2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基 |
| 170 | 2-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基 |
| 171 | 2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基 |
| 172 | 2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基 |
| 173 | 2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基 |
| 174 | 2-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基 |
| 175 | 3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 176 | 3-吡咯烷-1-基丙氧基 |
| 177 | 甲氧基 |
| 178 | 3-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]丙氧基 |
| 179 | 3-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 180 | 3-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 181 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基} |
| 182 | 3-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 183 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基 |
| 184 | 3-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基 |
| 185 | 3-(乙醇酰基氨基)丙氧基 |
表5
| 化合物 | R3 |
| 186 | 3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基 |
| 187 | 3-[(2-羟基乙基)(乙基)氨基]丙氧基 |
| 188 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 189 | 3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 190 | 3-[(3-羟基-1，1二甲基丙基)氨基]丙氧基 |
| 191 | 3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基 |
| 192 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 193 | 3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基 |
| 194 | 3-吗啉-4-基丙氧基 |
| 195 | (2S)-吡咯烷-2-基甲氧基 |
| 196 | [(2S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基 |
| 197 | [(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基 |
| 198 | (吡咯烷-3-基)甲氧基 |
| 199 | [1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基 |
| 200 | (1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基 |
| 201 | 3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基 |
| 202 | 羟基 |
表6
| 化合物 | R3 | R5 |
| 203 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 2-氟代苯基 |
| 204 | 3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 | 2-氟代苯基 |
| 205 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 苯基 |
| 206 | 3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 | 苯基 |
| 207 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 2，6-二氟苯基 |
表7
| 化合物 | R3 | R5 |
| 208 | 3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 | 3-氟代苯基 |
| 209 | 3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 | 2，3-二氟苯基 |
| 210 | 3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基 | 2，3-二氟苯基 |
| 211 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 2，3-二氟苯基 |
| 212 | 3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 | 2，3-二氟苯基 |
表8
| 化合物 | R1 | R3 |
| 213 | 异丙氧基 | 3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 214 | 异丙氧基 | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 215 | 异丙氧基 | 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基 |
| 216 | 异丙氧基 | 3-哌嗪-1-基丙氧基 |
| 217 | 异丙氧基 | 3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基 |
| 218 | 异丙氧基 | (2-羟基乙基)氨基]丙氧基 |
| 219 | 异丙氧基 | 3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基 |
| 220 | OMe | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 |
| 221 | OMe | OMe |
| 222 | OH | OMe |
| 223 | (2R)-吡咯烷-2-基甲氧基 | OMe |
| 224 | [(2R)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基 | OMe |
| 225 | [(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}- | OMe |
| 226 | [(2R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基 | OMe |
| 227 | OMe | H |
| 228 | F | H |
表9
| 化合物 | R2 | R3 | R5 |
| 229 | 3-吗啉-4-基丙氧基 | OMe | 3-氟代苯基 |
| 230 | (1-甲基吡咯烷-3-基)氧基 | OMe | 3-氟代苯基 |
| 231 | 2-吗啉-4-基乙氧基 | OMe | 3-氟代苯基 |
| 232 | 2-甲氧基乙氧基 | 2-甲氧基乙氧基 | 2，3-二氟苯基 |
| 233 | OH | OMe | 3-氟代苯基 |
| 234 | 苯甲酸酯 | (1-甲基哌啶-4-基)甲氧基 | 2，3-二氟苯基 |
| 235 | OH | (1-甲基哌啶-4-基)甲氧基 | 2，3-二氟苯基 |
表10
| 化合物 | R2 | R3 | R19 |
| 236 | OMe | 3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基 | 甲酰胺 |
| 237 | OMe | 3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 甲酰胺 |
| 238 | H | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 乙酰基氨基 |
| 239 | H | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 羧酸乙基酯 |
| 240 | H | 3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基 | 羧酸 |
表11
实施例1-制备表1中的化合物1-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
将4.0N盐酸的二氧六环溶液(250μl)加入到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(234mg，1mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(287mg，1mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的悬浮液中，于90℃、氩气下搅拌反应混合物0.5小时。使该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(16ml)稀释，过滤生成的沉淀。用二氯甲烷、乙醚洗涤该固体，真空干燥，得到表1中的化合物1(495mg，95％得率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(d，1H)，7.38(m，2H)，7.33(s，1H)，6.92(t，1H)，5.15(s，2H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.84(t，2H)，2.32(m，2H)。
MS(+ve ESI)：485.1，487.2(M+H)+
如下获得用作起始原料的2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺：
a)于0℃、氩气下，将磷酰氯(668mg，4.40mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液加入到(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(684mg，4.00mmol)、3-氟代苯胺(500mg，4.5mmol)和吡啶(1.26g，16mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中。搅拌得到的混合物1小时，加入碳酸氢钠水溶液(20ml)。用水进一步稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。回收有机相，干燥并浓缩，得到一种油状物，将其用乙醚∶石油醚(1∶1)研磨，得到N-(3-氟代苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(695mg，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.93(s，1H)，8.33(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.38(q，1H)，7.31(d，1H)，6.95(t，1H)，5.17(s，2H)。
MS(+ve ESI)：265.2(M+H)+。
b)在氢气氛(80psi)下，将N-(3-氟代苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(634mg，2.40mmol)和氧化铂(126mg)的乙醇∶乙酸乙酯(1∶4，50ml)溶液搅拌3小时。过滤除去催化剂，经硅胶层析纯化残留物。洗脱用二氯甲烷∶甲醇(9∶1-8∶2)，随后用二氯甲烷：氨的甲醇溶液(methanolic ammonia)(3N)(9∶1)得到一种油状物，将其用乙醚研磨，得到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(350mg，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.57(d，1H)，7.35(q，1H)，7.29(d，1H)，7.09(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(t，1H)，5.77(s，2H)，4.82(br s，2H)。
MS(+ve ESI)：235.3(M+H)+。
如下获得用作起始原料的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：
a)将披钯碳(3.3g 10％混合物)加入到7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(20g，71mmol)(根据J.Med.Chem.1999，42，5369-5389制备)悬浮于二甲基甲酰胺(530ml)的溶液中。然后用1.25小时分批加入甲酸铵(45g，710mmol)。将该反应混合物再搅拌0.5小时，过滤除去催化剂。真空除去溶剂，得到7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.65g，64％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.91(s，1H)，7.45(s，1H)，7.01(s，1H)，3.90(s，3H)。
b)于100℃，将7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(8.0g，41.6mmol)、吡啶(7.5ml)和乙酐(63ml)的混合物加热4.5小时，放置使冷却至室温18小时。将该反应混合物倾入冰/水(400ml)中，过滤收集生成的沉淀，真空干燥。分析显示喹唑啉4位上的乙酸酯基的水解不完全。因此，于90℃，用水(150ml)和吡啶(0.5ml)处理该混合物15分钟。冷却反应物，过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(7.4g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H)。
c)将二甲基甲酰胺(0.5ml)加入到7-(乙酰氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮(2.0g，8.5mmol)的亚硫酰氯(32ml)溶液中，将该反应混合物回流加热1.5小时。冷却至室温后，立即真空除去亚硫酰氯，然后再与甲苯共沸2次。残留物用二氯甲烷(15ml)稀释，加入10％氨的甲醇溶液(80ml)，于80℃加热该混合物10分钟。冷却至室温后，立即蒸发溶剂至几乎完全干燥，加入水，用稀盐酸将pH调节至7。过滤收集生成的沉淀，于35℃真空干燥18小时，得到4-氯代-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.81(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)。
d)氩气下，将三苯膦(2.6g，10.1mmol)和3-氯代丙醇(0.69ml，8.2mmol)加入到4-氯代-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.65g，7.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中。将烧瓶置于20℃的水浴中，用数分钟分批加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(2.30g，10.1mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物，将该溶液直接加入到硅胶层析柱上。用乙酸乙酯：石油醚(3：7)洗脱，得到4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.0g，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.90(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(s，1H)，4.42(m，2H)，4.05(s，3H)，3.80(m，2H)，2.31(m，2H)。
实施例2-制备表1中的化合物2-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
在室温下，氩气下，将偶氮二羧酸二叔丁基酯(805mg，3.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液缓慢加入到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(554mg，1.40mmol)、三苯膦(917mg，3.5mmol)和3-氯代-1-丙醇(172mg，1.82mmol)在二氯甲烷(10ml)和四氢呋喃(25ml)中的混合物中。于室温下搅拌该混合物18小时，真空浓缩。使残余的油状物溶于二氯甲烷中，加入4.0N盐酸的二氧六环(2ml)溶液。加入乙醚(10ml)，过滤回收生成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥。使固体溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液处理。将水相用二氯甲烷(2×15ml)提取，干燥并浓缩合并的有机相，得到表1中的化合物2(400mg，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.62(d，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(t，lH)，7.56(d，1H)，7.28(s，1H)，7.21(m，2H)，5.26(s，2H)，4.32(t，2H)，3.85(t，2H)，2.30(t，2H)。
MS(+ve ESI)：473(M+H)+。
如下获得用作起始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺：
a)于150℃，将2-氨基-4-氟代苯甲酸(7.75g，50mmol)在甲酰胺(50ml)中加热8小时。将水(50ml)加入到该反应混合物中，过滤除去固体，用水洗涤，真空(50℃，0.1mmHg)干燥，得到7-氟代喹唑啉-4-(3H)-酮(7.3g，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.21(m，1H)，8.15(s，1H)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)。
b)氩气下，将钠(10.3g，0.45mol)加入到苄基钠(200ml，1.94mol)中，于120℃加热该混合物4小时。将7-氟代喹唑啉-4-(3H)-酮(15g，90mmol)加入到该混合物中，将该反应物于120℃加热18小时。冷却该混合物，倾入水(800ml)中，用盐酸(2N，150ml)将pH调节至4。过滤收集生成的沉淀，用水、戊烷和乙醚洗涤，得到7-(苄基氧基)喹唑啉-4-(3H)-酮(22.3g，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.05(s，1H)，8.02(d，1H)，7.48(m，2H)，7.41(t，2H)，7.36(d，1H)，7.17(m，2H)，5.26(s，2H)。
c)将二甲基甲酰胺(0.5ml)加入到7-(苄基氧基)喹唑啉-4-(3H)-酮(5.04g，20mmol)在亚硫酰氯(50ml)中的悬浮液中，将该混合物回流加热2小时。真空除去亚硫酰氯，使残留油状物溶于二氯甲烷(100ml)中，将该溶液缓慢加入到饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，回收有机相。将水相用二氯甲烷(2×50ml)提取，干燥并浓缩合并的有机物，得到7-(苄基氧基)-4-氯代喹唑啉(4.68g，86.5％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.15(s，1H)，8.15(d，1H)，7.51(m，2H)，7.43(m，2H)，7.38(m，2H)，7.30(m，1H)，5.32(s，2H)。
d)氩气下，将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(504mg，2mmol)加入到7-(苄基氧基)-4-氯代喹唑啉(541mg，2mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中。加入4.0N盐酸的二氧六环(500μl，2mmol)溶液，将该混合物于90℃加热1.5小时。冷却该混合物，用二氯甲烷稀释，过滤回收生成的沉淀。用二氯甲烷和乙醚洗涤固体，真空干燥，得到2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(850mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.68(d，1H)，8.41(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(t，1H)，7.61(d，1H)，7.53(m，2H)，7.45(m，2H)，7.42(d，1H)，7.36(m，1H)，7.20(m，2H)，5.38(s，2H)，5.25(s，2H)。
MS(+ve ESI)：487.1(M+H)+。
e)使2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(836mg，1.60mmol)溶于三氟乙酸(8ml)，回流加热2.5小时。浓缩该溶液，使残余的油状物溶于甲醇中，用碳酸氢钠水溶液中和。将水加入到该混合物中，过滤除去固体，真空干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(633mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.92(s，1H)，8.51(d，1H)，8.36(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(t，1H)，7.32(d，1H)，7.21(m，2H)，7.13(s，1H)，5.22(s，2H)。
MS(+ve ESI)：397(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺：
a)以与实施例1a中所述类似的反应，但由2，3-二氟苯胺(1.55g，120mmol)作为起始原料，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(1.13g，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.43(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7.69(m，1H)，7.19(m，2H)，5.23(s，2H)。
b)以与实施例1b中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(5.22g，185mmol)作为起始原料，得到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(4.2g，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.68(m，1H)，7.17(m，2H)，7.09(s，1H)，6.97(s，1H)，4.90(s，2H)，3.85(br s，2H)。
MS(+ve ESI)：253(M+H)+。
实施例3-制备表1中的化合物3-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将4N盐酸的二氧六环(250μl，1mmol)溶液加入到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(293mg，1mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(287mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液中，于90℃、氩气下，将该混合物加热1小时。冷却反应物，用二氯甲烷(20ml)稀释，过滤回收生成的沉淀。用二氯甲烷、乙醚洗涤该固体，真空干燥，得到表1中的化合物3(480mg，90％收率)：
1H-MR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，2H)，5.24(s，2H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.83(t，2H)，2.32(t，2H)。
MS(+ve ESI)：503(M+H)+。
实施例4-制备表1中的化合物4-2-(4-{17-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与如实施例3中所述的类似的反应，但用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(312mg，1.34mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(344mg，1.34mmol)作为起始原料，得到表1中的化合物4(624mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.84(s，1H)，10.81(s，1H)，8.94(s，1H)，8.82(m，1H)，8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，3H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，4.13(t，2H)，3.85(t，2H)，2.28(t，2H)。
MS(+ve ESI)：455(M+H)+。
如下获得用作起始原料的4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉：
a)将甲脒乙酸盐(20.13g，193.4mmol)加入到2-氨基-4-氟代苯甲酸(15g，96.7mmol)的2-甲氧基乙醇(97ml)溶液中，将该混合物加热至回流18小时。冷却反应物，浓缩，将残留物在氢氧化铵水溶液(0.01M，250ml)中搅拌1小时。过滤该悬浮液，用水洗涤，经五氧化二磷干燥，得到7-氟代喹唑啉-4-醇，为灰白色固体(10.35g，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)。
19F-NMR(DMSO d6)：-105(m)
MS(-ve ESI)：163(M-H)-，
MS(+ve ESI)：165(M+H)+。
b)于0℃，将氢化钠(14.6g，365mmol)加入到1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。分批加入7-氟代喹唑啉-4-醇(10g，60.9mmol)，将该反应混合物于60℃，然后于110℃加热3小时。冷却反应物至0℃，用水(280ml)猝灭，调节至pH 5.9。过滤生成的悬浮液，用水和乙醚先后洗涤，经五氧化二磷干燥，得到7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-醇，为白色粉末(12.41g，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)。
MS(+ve ESI)：221(M+H)+。
c)将二甲基甲酰胺(1ml)加入到7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-醇(10.5g，47.7mmol)和亚硫酰氯(100ml，137mmol)的混合物中，将该反应混合物加热至85℃1小时。使该混合物冷却至室温，用甲苯稀释，蒸发至干。重复该过程直至除去所有的亚硫酰氯。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷提取水层，干燥合并的有机物(硫酸镁)，浓缩得到黄色固体。用乙醚研磨除去难溶杂质，浓缩乙醚滤液，得到4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉，为灰白色固体(8.5g，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)。
MS(+ve ESI)：257，259(M+H)+。
实施例5-制备表1中的化合物5-2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉(1.65g，6.8mmol)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.7g，6.8mmol)和氯化氢(1.57ml 4M的1，4-二氧六环溶液，6.3mmol)在二甲基乙酰胺(30ml)中的混合物于90℃加热1小时，然后使之冷却至室温。用乙醚稀释该混合物，过滤产生的沉淀，得到表1中的化合物5，为盐酸盐(4.3g，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.74(br s，1H)，10.02(s，1H)，8.89(s，1H)，8.87(d，1H)，8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，5.17(s，2H)，4.52(t，2H)，4.00(t，2H)。
MS(+ve ESI)：459(M+H)+
MS(-ve ESI)：457(M-H)-。
如下制备用作起始原料的4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉：a)在氮气氛下，将氢化钠(60％的油悬浮液，7.67g，189.6mmol)和二甲基乙酰胺(160ml)的混合物在冰浴中冷却，然后缓慢加入乙二醇(18.2g，284mmol)。将该反应混合物温热至60℃10分钟，然后缓慢加入7-氟代喹唑啉-4-醇(7.75g，47.3mmol)。将该反应混合物加热至110℃16小时，然后将该混合物浓缩至大约一半体积。将该混合物倾入水中，用稀盐酸将该溶液的pH调节至5。过滤生成的沉淀，然后于65℃在真空烘箱中干燥16小时。将残留物用乙醚研磨，得到7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉-4-醇(4.4g)，为灰白色固体，其无须进一步纯化而用于随后的步骤中：
MS(+ve ESI)：207(M+H)+
MS(-ve ESI)：205(M-H)-。
b)将7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉-4-醇(4.4g，～21mmol)、亚硫酰氯(40ml)和二甲基甲酰胺(0.4ml)的混合物回流加热2小时。减压蒸发该混合物，然后与甲苯共蒸发两次。使残留物分配于二氯甲烷和氨水溶液中，分离有机层，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-8％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉(4g，65％收率)：
1H-NMR(CDCl3)：8.95(s，1H)，8.17(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.30(d，1H)，4.43(t，2H)，3.93(t，2H)。
MS(+ve ESI)：243，244，246(M+H)+。
实施例6-制备表1中的化合物6-2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将4-氯代-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(5.0g，24mmol)、碳酸钾(9.94g，72mmol)和1-溴-2-氯代乙烷(7.98ml，96mmol)在二甲基乙酰胺(50ml)中的混合物于90℃加热3小时。使该反应混合物冷却至室温，然后过滤。滤液经硅胶层析直接纯化，用20-80％乙酸乙酯在异己烷中的混合液洗脱。用乙醚研磨得到的产物，得到4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：4-氯代-7-(2-溴代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉的3∶1混合物(4.77g，73％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6，4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉的数据)：8.90(s，1H)，7.53(s，1H)，7.41(s，lH)，4.54(t，2H)，4.09(t，2H)，4.02(s，3H)。
MS(+ve ESI，对4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉的数据)：273，275，277(M+H)+
b)将4-氯代-7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：4-氯代-7-(2-溴代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉的3∶1混合物(1.3g，4.5mmol)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.4g，5.5mmol)和氯化氢(1.06ml的4M 1，4-二氧六环溶液)在二甲基乙酰胺(20ml)中的混合物于90℃加热1小时。使该混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释，过滤得到表1中的化合物6，为2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺：2-(4-{[7-(2-溴代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的2∶1混合物，为盐酸盐(2.5g)：
MS(+ve ESI对2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的数据)：489，491(M+H)+。
实施例7-制备表1中的化合物7-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将溴代乙醛缩二甲醇(1.3ml，11.0mmol)加入到加热至106℃的N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺三氟乙酸盐(4.37g，10.5mmol)、碳酸铯(13.21g，40.5mmol)和碘化钾(1.86g，11.2mmol)在二甲基乙酰胺(35ml)中的溶液中，于该温度下搅拌该混合物3.5小时。使该混合物冷却至室温，然后加入盐酸的稀释溶液(2M，27.5ml)调节至pH 7。用水(100ml)稀释该溶液，过滤生成的沉淀。用水洗涤(2×30ml)过滤的固体，然后用乙醚(2×50ml)洗涤，得到表1中的化合物7(1.76g，34％收率)，其无须进一步纯化而用于随后的步骤中：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.13-7.22(m，3H)，5.14(s，2H)，4.75(t，1H)，4.15(d，2H)，3.37(s，6H)；
MS(+ve ESI)：485(M+H)+。
如下制备用作起始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺三氟乙酸盐：
a)将2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.977g，1.87mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液回流加热4.5小时。减压蒸发该混合物，将得到的残留物用乙醚研磨，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺，为三氟乙酸盐(0.944g，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.43(br s，1H)，10.39(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.50(d，1H)，8.34(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.11(d，1H)，5.21(s，2H)；
MS(+ve ESI)：397(M+H)+。
实施例8-制备表1中的化合物8-4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(327mg，1mmol)和4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺(280mg，1mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液和氯化氢的二氧六环(4M，0.25ml)溶液一起于85℃加热1小时。蒸发该混合物，用二氯甲烷和乙醚研磨残留物，然后于50℃真空干燥，得到表1中的化合物8(580mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSOd6)：11.72(s，1H)，10.92(s，1H)，8.97(s，1H)，8.58(s，1H)，8.07(s，1H)，7.81(s，1H)，7.6(d，1H)，7.51(s，1H)，7.45(s，1H)，7.37(m，2H)，6.93(m，1H)，5.28(s，2H)，4.33(t，2H)，4.02(s，3H)，3.85(t，2H)，2.32(m，2H)；
MS(+ve ESI)：528.06(M+H)+。
如下制备用作起始原料的4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺：
a)在密封管中，将4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(741mg，4mmol)与浓氨水溶液(28％，20ml)于90℃加热3小时。蒸发该混合物，将残留物用乙醚研磨，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.54g，86％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：8.70(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)；
MS(+ve ESI)：157.13(M+H)+。
b)于室温下，将2-氯代-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.65g，3.46mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.54g，3.46mmol)和碳酸钾(0.57g，4.13mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌48小时。蒸发该混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，洗涤、干燥，然后浓缩，得到1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(730mg，69％收率)。
1HNMR(DMSO d6)：10.68(s，1H)，8.9(s，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(m，1H)，7.38(m，1H)，7.29(d，1H)，6.94(m，1H)，5.15(s，2H)；
MS(+ve ESI)：308.08(M+H)+。
c)于50℃，将肼水合物(0.4ml，8.26mmol)缓慢加入到1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(580mg，1.89mmol)和阮内镍(0.25g)在乙醇(40ml)中的混合物中，搅拌该混合物1小时。将二甲基甲酰胺加入到该混合物中以溶解沉淀的固体。过滤该混合物，蒸发滤液，用二氯甲烷和乙醚的混合物研磨残留物，得到4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺(430mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.49(s，1H)，7.55(d，1H)，7.37(q，1H)，7.29(d，1H)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，7.0(s，1H)，6.91(m，1H)，4.92(s，2H)，4.68(s，2H)；
MS(+ve ESI)：278.19(M+H)+。
实施例9-制备表1中的化合物9-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
将4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.123g，0.4mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(0.102g，0.4mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物于80℃加热0.5小时。冷却该反应混合物，然后用乙醚稀释。过滤沉淀的固体，然后用乙醚：二氯甲烷1∶1的混合物洗涤，得到表1中的化合物9(0.219g，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6 TFA)：9.0(s，1H)，8.49(m，2H)，7.59(m，2H)，7.37(m，3H)，6.92(t，1H)，5.3(s，2H)，4.38(t，2H)，4.29(q，2H)，3.87(t，2H)，2.32(t，2H)，1.2(t，3H)。
MS(+ve ESI)：527.22(M+H)+
如下制备用作起始原料的4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯：
a)将4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.685g，3.7mmol)和2-氯代-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.694g，3.7mmol)和碳酸钾(0.613g，4.44mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物于室温下搅拌20小时。蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用8-10％的乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.920g，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6TFA)：9.02(s，1H)，7.57(d，1H)，7.39(q，1H)，7.32(d，1H)，6.93(t，1H)，5.24(s，2H)，4.38(q，2H)，1.31(t，3H)；
MS(+ve ESI)：337.17(M+H)+。
b)将1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.168g，0.5mmol)在甲醇(6ml)和二氯甲烷(3ml)的混合液中的混合物用10％披钯碳(0.034g)氢化3小时。通过硅藻土过滤该混合物，蒸发滤液得到4-氨基-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.135g，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.57(s，1H)，7.56(d1H)，7.37(q，1H)，7.29(d，1H)，7.23(s，1H)，6.91(t，1H)，4.96(s，2H)，4.71(s，2H)，4.23(q，2H)，1.27(t，3H)。
MS(+ve ESI)：307.27(M+H)+
实施例10-制备表1中的化合物10-2-(3-(乙酰基氨基)-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
使2-[3-(乙酰基氨基)-4-氨基-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.160g，0.55mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(0.141g，0.55mmol)溶于二甲基乙酰胺(2ml)中。加入二氧六环盐酸(4M，0.055ml)，将混合物于80℃加热20分钟。使该反应混合物冷却，然后用乙醚稀释。过滤生成的固体，然后于50℃真空干燥，得到表1中的化合物10(0.280g，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.66(s，1H)，8.95(s，1H)，8.56(s，1H)，8.19(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52(d，1H)，7.34(m，2H)，7.29(s，1H)，6.88(t，1H)，5.06(s，2H)，4.3(t，2H)，3.82(t，2H)，2.27(t，2H)，2.15(s，3H)；
MS(+ve ESI)：512.25，514.25(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-[3-(乙酰基氨基)-4-氨基-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺：
a)于0℃，将N-1H-吡唑-3-基乙酰胺(Liebigs annalen der chemie.，1967，7O7，147；0.500g，4.0mmol)在硝酸(d＝1.52，0.2ml，4.8mmol)和硫酸(d＝1.83，2ml)的混合液中的溶液搅拌2.5小时。将该混合物倾入冰中，过滤产生的沉淀，用水洗涤，然后用乙醚∶甲醇的2∶1混合液洗涤，接着用乙醚洗涤。真空干燥残留物，得到N-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(0.44g，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6 TFA)：8.33(s，1H)，2.18(s，3H)；
MS(-ve ESI)：169.2(M-H)-。
b)将N-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(0.380g，2.25mmol)、2-氯代-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.420g，2.25mmol)和碳酸钾(00.370g，2.7mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物于50℃加热1小时。过滤该混合物，蒸发滤液。将残留物用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物研磨，然后用乙醚研磨，得到2-[3-(乙酰基氨基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
(0.400g，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6TFA)：8.85(s，1H)，7.56(d，1H)，7.37(q，1H)，7.31(d，1H)，6.93(t，1H)，5.08(s，2H)，2.06(s，3H)；
MS(+ve ESI)：322.21(M+H)+。
c)在10％披钯碳(0.030g)的存在下，将肼水合物(43.6μl，0.9mmol)缓慢加入到2-[3-(乙酰基氨基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.145g，0.45mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)和甲醇(3ml)的混合液中的溶液中。于75℃搅拌该混合物20分钟，然后使之冷却。通过硅藻土过滤该混合物，将残留物用甲醇洗涤。蒸发滤液，用二氯甲烷∶乙醚的1∶2混合夜研磨残留物，得到2-[3-(乙酰基氨基)-4-氨基-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.125g，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6TFA)：7.99(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(q，1H)，7.30(d，1H)，6.92(t，1H)，5.02(s，2H)，2.09(s，3H)；
MS(+ve ESI)：292.27(M+H)+。
实施例11-制备表1中的化合物11-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将喹唑啉-4(3H)-酮(0.146g，1.0mmol)和1滴二甲基甲酰胺在亚硫酰氯(3ml)中的混合物于70℃加热1小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(5ml)中。加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.252g，1.0mmol)，于80℃加热该混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，然后加入乙腈(20ml)，过滤产生的固体，得到表1中的化合物11(0.220g，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.82(br s，1H)，10.39(br s，1H)，9.00(s，1H)，8.78(d，1H)，8.42(s，1H)，8.10(d，1H)，8.04(s，1H)，7.84(m，2H)，7.65(m，1H)，7.20(m，2H)，5.22(s，2H)；
MS(+ve ESI)：381(M+H)+。
实施例12-制备表1中的化合物12-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将1-溴-3-氯代丙烷(0.6ml，6mmol)加入到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(2.7g，6.0mmol)和碳酸钾(0.90g，6.0mmol)在二甲基乙酰胺(60ml)中的溶液中，将该混合物于70℃加热1小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表1中的化合物12(1.5g，46％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.68(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70(s，2 H)，7.19(m，2H)，6.78(d，1H)，6.70(d，1H)，5.15(s，2H)，4.96(septet，1H)，4.20(m，2H)，3.80(t，2H)，2.22(t，2H)，1.42(d，6H)；
MS(+ve ESI)：532(M+H)+
MS(-ve ESI)：529(M-H)-。
如下制备用作起始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺：
a)将异丙醇(1.5ml，18.7mmol)加入到新戊酸[7-(苄基氧基)-5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基酯(见WO01/094341，6.5g，17.0mmol)和三苯膦(6.2g，23.8mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中。使该反应混合物冷却至0℃，然后用30分钟滴加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(4.7g，20.4mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。使该混合物温热至室温，然后搅拌2小时。减压蒸发该混合物，得到粗品新戊酸[7-(苄基氧基)-5-异丙氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基酯，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
b)于室温下，将新戊酸[7-(苄基氧基)-5-异丙氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基酯在7N氨的甲醇溶液(250ml)中搅拌24小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到7-(苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.6g，87％收率，经2步)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：11.63(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(m，5H)，6.74(d，1H)，6.60(d，1H)，5.20(s，2H)，4.63(septet，1H)，1.26(d，6H)；
MS(+ve ESI)：311(M+H)+
MS(-ve ESI)：309(M-H)-。
c)将甲酸铵(9.5g，150mmol)和10％披钯碳(500mg)加入到7-(苄基氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.6g，15.0mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物4小时。通过硅藻土过滤该混合物，然后减压蒸发。将残留物在水(100ml)中搅拌30分钟，然后过滤，用水洗涤(25ml)，然后干燥，得到7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.3g，100％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：11.47(br s，1H)，10.29(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.48(d，1H)，6.40(d，1H)，4.56(septet，1H)，1.26(d，6H)；
MS(+ve ESI)：221(M+H)+
MS(-ve ESI)：219(M-H)-。
d)将吡啶(0.18ml，1.5mmol)加入到7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.3g，15mmol)在乙酐(10ml，75mmol)中的悬浮液中，于75℃搅拌该混合物45分钟。减压蒸发该混合物，于75℃，将得到的残留物在水(50ml)搅拌1小时，然后冷却至室温，过滤得到5-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-基乙酸酯(2.6g，65％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：11.85(br s，1H)，7.96(s，1H)，6.89(d，1H)，6.82(d，1H)，4.62(septet，1H)，2.25(s，3H)，1.28(d，6H)；
MS(+ve ESI)：263(M+H)+
MS(-ve ESI)：261(M-H)-。
e)将磷酰氯(3.7ml，40mmol)加入到5-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-基乙酸酯(2.6g，10mmol)和二-异-丙基乙基胺(14ml，80mmol)在1，2-二氯代乙烷(75ml)中的溶液中，将该反应物于80℃加热1小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(30ml)中。加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(2.5g，10mmol)，然后于90℃将该混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，在室温下，将残留物在7N氨的甲醇溶液(100ml)中搅拌2小时。减压蒸发该混合物，得到一种黄色固体，将其在水(50ml)中搅拌1小时，然后过滤，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(2.7g，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.70(s，2H)，7.19(m，2H)，6.60(s，1H)，5.12(s，2H)，4.84(septet，1H)，1.42(d，6H)；
MS(+ve ESI)：455(M+H)+
MS(-ve ESI)：453(M-H)-。
实施例13-制备表1中的化合物13-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将磷酰氯(0.21ml，2.3mmol)加入到7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.180g，0.67mmol)和二-异-丙基乙基胺(0.75ml，4.3mmol)在1，2-二氯代乙烷(10ml)中的溶液中，于80℃将该混合物加热3小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(10ml)中。加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.169g，0.67mmol)，于90℃将该混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，将残留物用甲醇研磨，得到表1中的化合物13(0.250g，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，2H)，6.92(s，1H)，6.80(s，1H)，5.20(s，2H)，4.30(t，2H)，4.15(s，3H)，3.81(t，2H)，2.20(m，2H)；
MS(+ve ESI)：503(M+H)+。
如下制备用作起始原料的7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮：
a)将碳酸钾(5.4g，41.6mmol)加入到[7-(苄基氧基)-5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯(见WO01/094341，4.0g，10.4mmol)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，于0℃将该混合物搅拌5分钟。加入硫酸二甲基酯(2.0ml，20.8mmol)，于0℃将该混合物再搅拌5分钟，然后温热至室温，搅拌1小时。减压蒸发该反应混合物，使残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水洗涤(2×50ml)。有机物经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到7-(苄基氧基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
b)于70℃，将7-(苄基氧基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯在三氟乙酸(50ml)中加热3小时。减压蒸发该混合物，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱，得到7-羟基-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(1.68g，53％收率，经2步)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.82(br s，1H)，8.20(s，1H)，6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，5.78(s，2H)，3.78(s，3H)，1.15(s，9H)；
MS(+ve ESI)：307(M+H)+.
c)将1-溴-3-氯代丙烷(0.44ml，4.4mmol)加入到7-羟基-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(1.68g，4.4mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在二甲基乙酰胺(40ml)中的溶液中，将该混合物于70℃加热3小时。减压蒸发该混合物，残留物经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的固体，用水洗涤，得到7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯(0.380g，36％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.35(s，1H)，6.70(d，1H)，6.60(d，1H)，5.80(s，2H)，4.23(t，2H)，3.82(s，3H)，3.78(t，2H)，2.20(m，2H)，1.15(s，9H)；
MS(+ve ESI)：383(M+H)+.
d)于室温下，将7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯(0.380g，1.0mmol)在7N氨的甲醇溶液(50ml)中搅拌24小时。通过减压蒸发除去挥发物，残留物经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的固体，用水洗涤，得到7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.180g，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.35(s，1H)，6.70(d，1H)，6.60(d，1H)，5.80(s，2H)，4.23(t，2H)，3.82(s，3H)，3.78(t，2H)，2.20(m，2H)，1.15(s，9H)；
MS(+ve ESI)：383(M+H)+.
实施例14-制备表1中的化合物14-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(1.89g，3.58mmol)、1-溴-3-氯代丙烷(0.68g，4.32mmol)和碳酸铯(2.5g，7.67mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于70℃加热90分钟。使该混合物冷却至室温，然后倾入水中，过滤产生的沉淀，得到表1中的化合物14(1.59g，90％收率)：
MS(+ve ESI)：491(M+H)+.
如下制备用作起始原料的2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺三氟乙酸盐：
a)于0℃，将苯甲醇(4.27g，39.5mmol)滴加到氢化钠(1.6g 60％的矿物油中的分散液，40.0mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液中。将该反应物于0℃搅拌1小时，然后加入6，7-二氟喹唑啉-4(1H)-酮(3.60g，19.8mmol)，此时将该反应物温热至60℃2小时。将反应物冷却至室温，倾入水(200ml)中，通过抽吸过滤收集生成的固体。真空干燥该固体，得到7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4(1H)-酮(4.45g，83％收率)，为浅棕色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：12.24(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(m，2H)，7.44(m，3H)，7.38(t，1H)，5.35(s，2H)。
b)将7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4(1H)-酮(2.00g，7.41mmol)溶解于磷酰氯(20ml)中，将反应物回流加热90分钟。冷却反应物，与甲苯共沸(2×50ml)，然后溶解于二氯甲烷(5ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，随后真空干燥该固体，得到7-(苄基氧基)-4-氯代-6-氟代喹唑啉(1.50g，71％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(CDCl3)：8.93(s，1H)，7.89(d，1H)，7.51(m，3H)，7.35-7.46(m，3H)，5.32(s，2H)。
c)于80℃，将7-(苄基氧基)-4-氯代-6-氟代喹唑啉(1.20g，4.16mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.05g，4.16mmol)在异丙醇(20ml)中的混合物加热10分钟，然后使之冷却至室温。用乙醚稀释该混合物，然后过滤得到2-(4-{[7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(1.96g，87％收率)，为黄色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)：11.80(s，1H)，10.40(s，1H)，8.94(s，1H)，8.90(d，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.71(m，1H)，7.61(m，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，3H)，7.20(m，2H)，5.41(s，2H)，5.22(s，2H)；
MS(+ve ESI)：505(M+H)+。
d)于70℃，将2-(4-{[7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(1.90g，3.51mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液加热4小时。蒸发该混合物，将残留物用乙醚研磨，得到2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺，为一种淡黄色固体的三氟乙酸盐(1.89g，100％收率)：
MS(+ve ESI)：415(M+H)+。
实施例15-制备表1中的化合物15-2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
于90℃，将2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.496g，0.97mmol)、1-溴-3-氯代丙烷(0.184g，1.17mmol)和碳酸铯(0.634g，1.94mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物加热30分钟。使该混合物冷却至室温，然后倾入水中，过滤产生的沉淀，得到表1中的化合物15(0.402g，88％收率)，为浅棕色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.51(s，1H)，9.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(m，2H)，7.77(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，1H)，6.91(m，1H)，5.07(s，2H)，4.37(t，2H)，3.83(t，2H)，2.29(五重峰，2H)。
如下制备用作起始原料的2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺三氟乙酸盐：
a)于80℃，将7-(苄基氧基)-4-氯代-6-氟代喹唑啉(0.288g，1.0mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.234g，1.0mmol)在异丙醇(5ml)中的混合物加热10分钟。使该混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释。过滤生成的固体，得到2-(4-{[7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺盐酸盐(0.499g，95％收率)，为黄色固体：
MS(+ve ESI)：487(M+H)+。
b)于70℃，将2-(4-{[7-(苄基氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺盐酸盐(0.499g，1.18mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液加热4小时。蒸发该混合物，将残留物用乙醚研磨，得到2-{4-[(6-氟代-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺，为三氟乙酸盐(0.496g，97％收率)，为淡黄色固体：
MS(+ve ESI)：397(M+H)+。
实施例16-制备表2中的化合物16-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基1丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(80mg，0.8mmol)加入到2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(104mg，0.2mmol)和碘化钾(66mg，0.4mmol)在二甲基乙酰胺(0.5ml)中的溶液中，于90℃、氩气下，将该混合物加热3小时。蒸发溶剂，残留物经制备型LCMS(Waters symmetry 5μm柱，19×100mm)纯化，得到表2中的化合物16(100mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(s，1H)，7.61(d，1H)，7.34(m，3H)，6.91(t，1H)，5.15(s，2H)，4.30(t，2H)，4.03(s，3H)，3.78(m，1H)，3.62(m，4H)，3.25(m，2H)，2.38(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.81(m，1H)；
MS(+ve ESI)：550.3(M+H)+。
实施例17-制备表2中的化合物17-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(异丁基氨基)乙醇(94mg，0.8mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物17(75mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(d，1H)，7.36(m，3H)，6.92(t，1H)，5.15(s，2H)，4.30(m，2H)，4.03(s，3H)，3.80(m，2H)，3.38(m，2H)，3.29(m，2H)，3.12(m，1H)，3.08(m，1H)，2.31(m，2H)，1.10(t，1H)，1.01(d，6H)；
MS(+ve ESI)：566.2(M+H)+。
实施例18-制备表2中的化合物18-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(丙基氨基)乙醇(82mg，0.8mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物18(85mg，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，2H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，4.29(t，2H)，4.02(s，3H)，3.77(t，2H)，3.39(m，2H)，3.28(t，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H)；
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
实施例19-制备表2中的化合物19-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用哌啶(55mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物19(78mg，73％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，848(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，1H)，7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.41(t，2H)，2.35(m，4H)，1.94(m，2H)，1.51(m，4H)，1.39(m，2H)；
MS(+ve ESI)：534.2(M+H)+。
实施例20-制备表2中的化合物20-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用吡咯烷(46mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物20(71mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.83(m，1H)，5.06(s，2H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，2.54(t，2H)，2.45(m，4H)，1.96(m，2H)，1.69(m，4H)；
MS(+ve ESI)：520.2(M+H)+。
实施例21-制备表2中的化合物21-2-[4-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用二乙胺(48mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物21(62mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.52(t，2H)，2.46(m，4H)，1.89(m，2H)，0.95(t，6H)；
MS(+ve ESI)：522.1(M+H)+。
实施例22-制备表2中的化合物22-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用哌嗪(56mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物22(54mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(m，1H)，7.39(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.69(m，4H)，2.41(t，2H)，2.31(m，4H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：535.1(M+H)+。
实施例23-制备表2中的化合物23-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(甲基氨基)乙醇(49mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物23(67mg，64％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.18(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.36(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.47(m，2H)，2.5(m，2H)，2.42(t，2H)，2.2(s，3H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：524.1(M+H)+。
实施例24-制备表2中的化合物24-2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用环丙基胺(37mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物24(51mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(m，1H)，7.39(m，1H)，7.34(m，1H)，7.18(s，1H)，6.95(m，1H)，5.09(s，2H)，4.19(t，2H)，3.98(s，3H)，2.77(t，2H)，2.09(m，1H)，1.94(m，2H)，0.37(m，2H)，0.23(m，2H)；
MS(+ve ESI)：506.1(M+H)+。
实施例25-制备表2中的化合物25-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N，N，N’-三甲基乙烷-1，2-二胺(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物25(49mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，1H)，7.31(m，1H)，7.14(s，1H)，6.93(m，1H)，5.06(s，2H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，2.50(m，2H)，2.41(m，2H)，2.29(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，6H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：551.1(M+H)+。
实施例26-制备表2中的化合物26-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用1-甲基哌嗪(65mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物26(80mg，73％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.90(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.44(t，2H)，2.11-2.60(m，8H)，2.14(s，3H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：549.1(M+H)+。
实施例27-制备表2中的化合物27-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物27(74mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.34(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.17(m，1H)，3.07(m，1H)，2.96(m，1H)，2.41(m，3H)，2.15(m，1H)，1.94(m，2H)，1.80(m，1H)，1.65(m，2H)，1.56(m，1H)；
MS(+ve ESI)：550.1(M+H)+。
实施例28-制备表2中的化合物28-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用4-哌啶醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物28(110mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.48(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(m，1H)，7.38(m，2H)，7.36(s，1H)，6.91(m，1H)，5.16(s，2H)，4.31(t，2H)，4.04(s，3H)，3.70(m，1H)，3.57(d，1H)，3.41(d，1H)，3.30(m，3H)，3.04(t，1H)，2.32(m，2H)，2.02(m，1H)，1.89(m，2H)，1.61(m，1H)；
MS(+ve ESI)：550.1(M+H)+。
实施例29-制备表2中的化合物29-2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2，2’-亚氨基二乙醇(68mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物29(53mg，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.17(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.35(t，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.42(m，4H)，2.64(m，2H)，2.54(m，4H)，1.90(m，2H)；
MS(+ve ESI)：554.2(M+H)+。
实施例30-制备表2中的化合物30-2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用乙基(甲基)胺(38mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物30(67mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.31(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.46(t，2H)，2.36(q，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，2H)，0.98(t，3H)；
MS(+ve ESI)：508.1(M+H)+。
实施例31-制备表2中的化合物31-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(58mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物31(63mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.42(m，2H)，2.61(t，2H)，2.50(m，4H)，1.89(m，2H)，0.96(t，3H)；
MS(+ve ESI)：538.1(M+H)+。
实施例32-制备表2中的化合物32-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N’-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(76mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物32(33mg，29％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，2.57(t，2H)，2.48(m，4H)，2.27(t，2H)，2.09(s，6H)，1.88(m，2H)，0.95(t，3H)；
MS(+ve ESI)：565.1(M+H)+。
实施例33-制备表2中的化合物33-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-哌啶-2-基乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物33(67mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.38(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.44(m，2H)，2.76(m，2H)，2.46(m，2H)，2.23(m，1H)，1.91(m，2H)，1.74(m，1H)，1.59(m，2H)，1.46(m，3H)，1.28(m，2H)；
MS(+ve ESI)：578.2(M+H)+。
实施例34-制备表2中的化合物34-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-哌嗪-1-基乙醇(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物34(85mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.36(t，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.47(m，2H)，2.35-2.45(m，12H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：579.2(M+H)+。
实施例35-制备表2中的化合物35-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用(环丙基甲基)胺(46mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物35(53mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，2.71(t，2H)，2.39(d，2H)，1.93(m，2H)，0.88(m，1H)，0.39(m，2H)，0.11(m，2H)；
MS(+ve ESI)：520.1(M+H)+。
实施例36-制备表2中的化合物36-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-哌啶-4-基乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物36(101mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.32(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，2.85(m，2H)，2.42(t，2H)，1.94(m，2H)，1.85(t，2H)，1.61(d，2H)，1.35(t，3H)，1.13(m，2H)；
MS(+ve ESI)：578.1(M+H)+。
实施例37-制备表2中的化合物37-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基1-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N-甲基丙-2-炔-1-胺(45mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物37(58mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.61(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(m，1H)，7.37(m，1H)，7.33(m，1H)，7.23(s，1H)，6.92(m，1H)，5.09(s，2H)，4.24(t，2H)，3.99(s，3H)，3.71(m，1H)，3.08(m，2H)，2.74(m，2H)，2.17(m，2H)；
MS(+ve ESI)：518.1(M+H)+。
实施例38-制备表2中的化合物38-2-{4-[(7-{3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N-甲基丙-2-烯-1-胺(46mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物38(79mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.83(m，1H)，5.18(d，1H)，5.07(d，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.98(d，2H)，2.48(m，2H)，2.16(s，3H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：520.1(M+H)+。
实施例39-制备表2中的化合物39-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用异丁基(甲基)胺(57mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物39(64mg，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，2.45(t，2H)，2.15(s，3H)，2.04(d，2H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，0.82(d，6H)；
MS(+ve ESI)：5362(M+H)+。
实施例40-制备表2中的化合物40-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用哌啶-3-醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物40(78mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.59(d，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.48(m，2H)，2.83(m，1H)，2.67(m，1H)，2.46(m，2H)，1.94(m，2H)，1.85(m，1H)，1.76(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，1H)；
MS(+ve ESI)：550.1(M+H)+。
实施例41-制备表2中的化合物41-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用哌啶-4-基甲醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物41(88mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.40(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.23(m，2H)，2.87(d，2H)，2.43(t，2H)，1.94(m，2H)，1.85(t，2H)，1.63(d，2H)，1.33(m，1H)，1.13(m，2H)；
MS(+ve ESI)：564.2(M+H)+。
实施例42-制备表2中的化合物42-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用甲基(丙基)胺(48mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物42(68mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.46(t，2H)，2.26(t，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，2H)，1.42(m，2H)，0.83(t，3H)；
MS(+ve ESI)：522.1(M+H)+。
实施例43-制备表2中的化合物43-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用(环丙基甲基)丙基胺(74mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物43(3mg，3％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，2.64(m，2H)，2.43(m，2H)，2.31(d，2H)，1.90(m，2H)，1.42(m，2H)，0.83(m，4H)，0.40(m，2H)，0.06(m，2H)；
MS(+ve ESI)：562.2(M+H)+。
实施例44-制备表2中的化合物44-2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物44(83mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.41(m，10H)，2.19(s，3H)，1.91(m，2H)，0.90(t，6H)；
MS(+ve ESI)：579.2(M+H)+。
实施例45-制备表2中的化合物45-2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用N，N，N’-三乙基乙烷-1，2-二胺(94mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物45(70mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，2.58(m，2H)，2.42(m，10H)，1.88(m，2H)，0.96(t，3H)，0.91(t，6H)；
MS(+ve ESI)：593.2(M+H)+。
实施例46-制备表2中的化合物46-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用1-甲基-1，4-二氮杂庚环(74mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物46(55mg，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，2.63(m，10H)，2.23(s，3H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)；
MS(+ve ESI)：563.2(M+H)+。
实施例47-制备表2中的化合物47-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(异丙基氨基)乙醇(67mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物47(82mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.27(t，1H)，4.16(t，2H)，3.97(s，3H)，3.35(m，2H)，2.89(m，1H)，2.54(m，2H)，2.45(m，2H)，1.86(m，2H)，0.92(d，6H)；
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
实施例48-制备表2中的化合物48-2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(环丙基氨基)乙醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物48(73mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.32(m，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.5(m，2H)，2.76(t，2H)，2.65(t，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，1H)，0.43(m，2H)，0.31(m，2H)；
MS(+ve ESI)：550.1(M+H)+。
实施例49-制备表2中的化合物49-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(77mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物49(97mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.31(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，3.37(m，2H)，3.20(s，3H)，2.64(m，4H)，2.53(t，2H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：568.1(M+H)+。
实施例50-制备表2中的化合物50-2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(环丁基氨基)乙醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物50(106mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.35(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.42(m，2H)，3.12(m，1H)，2.56(t，2H)，2.46(t，2H)，1.94(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m，2H)，1.54(m，2H)；
MS(+ve ESI)：564.1(M+H)+。
实施例51-制备表2中的化合物51-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-((环丙基甲基)氨基)乙醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物51(75mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，3H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.32(t，1H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.46(m，2H)，2.69(t，2H)，2.58(t，2H)，2.35(d，2H)，1.91(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，2H)；
MS(+ve ESI)：564.1(M+H)+。
实施例52-制备表2中的化合物52-2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-((环丁基甲基)氨基)乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物52(90mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.07(s，2H)，4.29(t，1H)，4.15(t，2H)，3.97(s，3H)，3.42(m，2H)，2.57(t，2H)，2.47(m，4H)，1.93(m，3H)，1.89(t，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)；
MS(+ve ESI)：578.2(M+H)+。
实施例53-制备表2中的化合物53-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(64mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物53(69mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.43(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.46(m，2H)，3.41(d，2H)，3.09(t，1H)，2.63(t，2H)，2.54(t，2H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：548.1(M+H)+。
实施例54-制备表2中的化合物54-2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(烯丙基氨基)乙醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物54(100mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.83(m，1H)，5.18(dd，1H)，5.09(dd，1H)，5.06(s，2H)，4.36(t，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.45(m，1H)，3.11(d，2H)，2.61(t，2H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：550.1(M+H)+。
实施例55-制备表2中的化合物55-2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物55(85mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.44(m，2H)，2.64(t，2H)，2.54(t，2H)，2.21(s，2H)，1.91(m，2H)，0.83(s，9H)；
MS(+ve ESI)：580.2(M+H)+。
实施例56-制备表2中的化合物56-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(102mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物56(80mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，6.92(m，1H)，5.07(s，2H)，4.41(m，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.45(t，2H)，2.72(t，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，2H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：606.3(M+H)+。
实施例57-制备表2中的化合物57-2-(4-{[7-(3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用氮杂环丁烷(37mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表2中的化合物57(13mg，13％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.13(m，2H)，3.95(s，3H)，3.09(t，4H)，2.51(m，2H)，1.95(m，2H)，1.76(m，2H)；
MS(+ve ESI)：506.1(M+H)+。
实施例58-制备表2中的化合物58-2-{4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
于90℃，将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.246g，1.05mmol)和4-氯代-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.224g，1.0mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液加热2小时。使该混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释，过滤。用乙醚洗涤固体，然后真空干燥。使该固体分配于二氯甲烷和氢氧化钠溶液(1M)之间，分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发，得到表2中的化合物58(0.115g，27％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.54(br s，1H)，9.74(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，2H)，7.18(s，1H)，6.92(m，1H)，5.07(s，2H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)；
MS(+ve ESI)：423(M+H)+。
实施例59-制备表2中的化合物59-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯(0.358g，～0.8mmol)和碳酸钾(0.14g，1.0mmol)在甲醇(10ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，使残留物分配于水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间。分离水层，通过加入浓盐酸使呈酸性，过滤产生的沉淀。用甲醇洗涤固体，随后用乙醚洗涤，然后在氮气下干燥，得到表2中的化合物59(0.225g，69％收率)，为盐酸盐：
1H-NMR(DMSO d6)：14.65(br s，1H)，11.61(s，1H)，11.53(br s，1H)，10.74(s，1H)，8.84(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(m，1H)，7.37(m，3H)，6.91(m，1H)，5.13(s，2H)，4.03(s，3H)；
MS(+ve ESI)：409(M+H)+。
如下获得用作起始原料的4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯：
a)于90℃，将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.246g，1.05mmol)和4-氯代-6-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯(见WO96/15118，0.252g，1.0mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液加热2小时。使该混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释，过滤。用乙醚洗涤固体，然后真空干燥，得到4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯，其作为与15％N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺的混合物(0.358g，78％收率)存在：
1H-NMR(DMSO d6)：12.04(br s，1H)，10.72(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，8.10(s，1H)，7.73(s，1H)，7.60(m，1H)，7.36(m，2H)，6.91(m，1H)，5.15(s，2H)，4.05(s，3H)，2.38(s，3H)；
MS(+ve ESI)：451(M+H)+。
实施例60-制备表3中的化合物60-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例16中所述类似的反应，但用2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(129mg，0.23mmol)和2-(异丁基氨基)乙醇(146mg，0.93mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物60(95mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.74(m，3H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.17(s，2H)，4.30(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，2.58(m，2H)，2.47(m，2H)，2.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.67(m，1H)，0.81(d，6H)；
MS(+ve ESI)：584.2(M+H)+。
实施例61-制备表3中的化合物61-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(98μl，1mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物61(105mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.74(m，3H)，7.21(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.39(m，1H)，3.18(m，1H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.79(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55(m，1H)；
MS(+ve ESI)：568.1(M+H)+。
实施例62-制备表3中的化合物62-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(丙基氨基)乙醇(82mg，0.8mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物62(88mg，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(m，1H)，7.33(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.29(t，2H)，4.02(s，3H)，3.77(t，2H)，3.33(m，2H)，3.28(m，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H)；
MS(+ve ESI)：570.3(M+H)+。
实施例63-制备表3中的化合物63-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用二甲基胺(29mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物63(51mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，2.38(t，2H)，2.16(s，6H)，1.93(m，2H)；
MS(+ve ESI)：512.1(M+H)+。
实施例64-制备表3中的化合物64-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用哌啶(55mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物64(68mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.19(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.41(t，2H)，2.35(m，4H)，1.93(m，2H)，1.51(m，4H)，1.39(m，2H)；
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
实施例65-制备表3中的化合物65-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用吡咯烷(46mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物65(65mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.49(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，2.52(t，2H)，2.45(m，4H)，1.96(m，2H)，1.69(m，4H)；
MS(+ve ESI)：538.1(M+H)+。
实施例66-制备表3中的化合物66-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用哌嗪(56mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物66(67mg，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，2.69(m，4H)，2.41(t，2H)，2.31(m，4H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：553.1(M+H)+。
实施例67-制备表3中的化合物67-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(甲基氨基)乙醇(49mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物67(66mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.36(t，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.46(m，2H)，2.51(m，2H)，2.42(m，2H)，2.20(s，3H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：542.1(M+H)+。
实施例68-制备表3中的化合物68-2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用环丙基胺(37mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物68(67mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，2.74(m，2H)，2.07(m，1H)，1.92(m，2H)，0.35(m，2H)，0.21(m，2H)；
MS(+ve ESI)：524.1(M+H)+。
实施例69-制备表3中的化合物69-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N，N，N’-三甲基乙烷-1，2-二胺(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物69(43mg，42％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.49(m，2H)，2.40(m，2H)，2.29(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，6H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：569.2(M+H)+。
实施例70-制备表3中的化合物70-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用1-甲基哌嗪(65mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的分化合物70(85mg，84％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.44(t，2H)，2.32(m，8H)，2.14(s，3H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：567.2(M+H)+。
实施例71-制备表3中的化合物71-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基1丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用(2R)吡咯烷-2-基甲醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物71(80mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.38(m，1H)，3.17(m，1H)，3.07(m，1H)，2.96(m，1H)，2.41(m，2H)，2.14(m，1H)，1.94(m，2H)，1.79(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55(m，1H)；
MS(+ve ESI)：568.1(M+H)+。
实施例72-制备表3中的化合物72-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用哌啶-4-醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物72(102mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.54(m，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.44(m，1H)，2.73(m，2H)，2.43(m，2H)，2.02(m，2H)，1.92(m，2H)，1.71(m，2H)，1.39(m，2H)；
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例73-制备表3中的化合物73-2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2，2’-亚氨基二乙醇(68mg，0.65mmol)作为起始原料，得到化合物表3中的化合物73(95mg，93％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，1H)，7.21(m，2H)，7.17(s，1H)，5.16(s，2H)，4.34(t，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.41(m，4H)，2.52(m，4H)，2.63(m，2H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：572.1(M+H)+。
实施例74-制备表3中的化合物74-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用乙基(甲基)胺(38mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物74(58mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.46(m，2H)，2.36(q，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，2H)，0.98(t，3H0；
MS(+ve ESI)：526.1(M+H)+。
实施例75-制备表3中的化合物75-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(58mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物75(91mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.32(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，2.59(t，2H)，2.50(m，2H)，1.89(m，2H)，0.95(t，3H)；
MS(+ve ESI)：556.1(M+H)+。
实施例76-制备表3中的化合物76-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N’-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(76mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物76(29mg，27％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(m，1H)，7.40(s，1H)，7.21(m，2H)，5.27(s，2H)，4.31(m，2H)，4.04(s，3H)，3.66(m，2H)，3.60(m，2H)，3.51(m，2H)，3.23(s，6H)，3.08(m，2H)，2.42(m，2H)，1.26(t，3H)；
MS(+ve ESI)：583.2(M+H)+。
实施例77-制备表3中的化合物77-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-哌啶-2-基乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物77(86mg，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.49(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.38(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.44(m，2H)，2.76(m，2H)，2.44(m，2H)，2.23(m，1H)，1.91(m，2H)，1.73(m，1H)，1.58(m，2H)，1.46(m，3H)，1.28(m，2H)；
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+。
实施例78-制备表3中的化合物78-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-哌嗪-1-基乙醇(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物78(75mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.37(t，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.47(m，2H)，2.43(m，2H)，2.41(m，8H)，2.36(m，2H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：597.2(M+H)+。
实施例79-制备表3中的化合物79-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用(环丙基甲基)胺(46mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物79(66mg，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.31(s，1H)，9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，2.71(t，2H)，2.39(d，2H)，1.92(m，2H)，0.88(m，1H)，0.39(m，2H)，0.09(m，2H)；
MS(+ve ESI)：538.1(M+H)+。
实施例80-制备表3中的化合物80-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-哌啶-4-基乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物80(102mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(m，1H)，6.91(m，2H)，6.86(s，1H)，4.88(s，2H)，4.03(t，1H)，3.87(t，2H)，3.67(s，3H)，3.14(m，2H)，2.57(m，2H)，2.14(t，2H)，1.65(m，2H)，1.56(t，2H)，1.33(d，2H)，1.06(m，3H)，0.86(m，2H)；
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+。
实施例81-制备表3中的化合物81-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N-甲基丙-2-炔-1-胺(45mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物81(55mg，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.13(m，1H)，2.51(m，4H)，2.23(s，3H)，1.93(m，2H)；
MS(+ve ESI)：536.1(M+H)+。
实施例82-制备表3中的化合物82-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N，2-二甲基丙-1-胺(57mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物82(29mg，29％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.13(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.45(m，2H)，2.15(s，3H)，2.04(d，2H)，1.92(m，2H)，1.71(m，1H)，0.82(d，6H)；
MS(+ve ESI)：554.2(M+H)+。
实施例83-制备表3中的化合物83-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用哌啶-3-醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物83(102mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.61(d，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.47(m，1H)，2.83(m，1H)，2.66(m，1H)，2.44(m，2H)，1.93(m，2H)，1.85(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61(m，1H)，1.41(m，1H)，1.07(m，1H)；
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例84-制备表3中的化合物84-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用哌啶-4-基甲醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物84(85mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.41(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.24(t，2H)，2.87(m，2H)，2.43(t，2H)，1.95(m，2H)，1.85(t，2H)，1.63(d，2H)，1.33(m，1H)，1.13(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例85-制备表3中的化合物85-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但由甲基(丙基)胺(48mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物85(71mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，2.46(t，2H)，2.26(t，2H)，2.16(s，3H)，1.92(m，2H)，1.41(m，2H)，0.83(t，3H)；
MS(+ve ESI)：540.2(M+H)+。
实施例86-制备表3中的化合物86-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用(环丙基甲基)丙基胺(74mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物86(85mg，82％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.13(s，1H)，5.16(s，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，2.64(m，2H)，2.43(t，2H)，2.29(d，2H)，1.90(m，2H)，1.41(m，2H)，0.83(t，3H)，0.81(m，1H)，0.41(m，2H)，0.06(m，2H)；
MS(+ve ESI)：580.2(M+H)+。
实施例87-制备表3中的化合物87-2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N，N-二乙基-N’-甲基乙烷-1，2-二胺(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物87(55mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，2.41(m，10H)，2.19(s，3H)，1.91(m，2H)，0.90(t，6H)；
MS(+ve ESI)：597.3(M+H)+。
实施例88-制备表3中的化合物88-2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用N，N，N’-三乙基乙烷-1，2-二胺(94mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物88(9mg，8％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，2H)，7.14(s，1H)，5.15(s，2H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，2.57(t，2H)，2.43(m，10H)，1.89(m，2H)，0.95(t，3H)，0.91(t，6H)；
MS(+ve ESI)：611.2(M+H)+。
实施例89-制备表3中的化合物89-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用1-甲基-1，4-二氮杂庚环(74mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物89(52mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，2.63(m，10H)，2.23(s，3H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)；
MS(+ve ESI)：581.2(M+H)+。
实施例90-制备表3中的化合物90-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(异丙基氨基)乙醇(67mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物90(59mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.27(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.36(m，2H)，2.87(m，1H)，2.26(t，2H)，2.44(t，2H)，1.86(m，2H)，0.92(d，6H)；
MS(+ve ESI)：570.3(M+H)+。
实施例91-制备表3中的化合物91-2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(环丙基氨)乙醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物91(58mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.31(m，1H)，4.13(t，2H)，3.96(s，3H)，3.51(m，2H)，2.77(m，2H)，2.64(m，2H)，1.97(m，2H)，1.83(m，1H)，0.43(m，2H)，0.31(m，2H)；
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例92-制备表3中的化合物92-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(77mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物92(75mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.31(t，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，3.37(m，2H)，3.21(s，3H)，2.64(m，4H)，2.53(m，2H)，1.89(m，2H)；
MS(+ve ESI)：586.2(M+H)+。
实施例93-制备表3中的化合物93-2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(环丁基氨基)乙醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物93(49mg，47％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.49(s，1H)，8.48(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.35(m，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.40(m，2H)，3.12(m，1H)，2.56(m，2H)，2.46(m，2H)，1.95(m，2H)，1.89(m，2H)，1.76(m，2H)，1.54(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例94-制备表3中的化合物94-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-((环丙基甲基)氨基)乙醇(75mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物94(66mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.05(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，2H)，5.27(s，2H)，4.32(m，2H)，4.03(s，3H)，3.82(m，2H)，3.45(m，2H)，3.40(m，1H)，3.34(m，1H)，3.18(m，2H)，2.31(m，2H)，1.17(m，1H)，0.69(m，2H)，0.45(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例95-制备表3中的化合物95-2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-((环丁基甲基)氨基)乙醇(84mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物95(70mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.28(m，1H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.45(m，4H)，1.91(m，5H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)；
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+。
实施例96-制备表3中的化合物96-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基1丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(64mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物96(68mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.16(s，1H)，5.16(s，2H)，4.43(t，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，3.44(m，2H)，3.38(m，2H)，3.09(m，1H)，2.63(t，2H)，2.54(m，2H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：566.2(M+H)+
实施例97-制备表3中的化合物97-2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-(烯丙基氨基)乙醇(66mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物97(73mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.49(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，5.82(m，1H)，5.17(m，1H)，5.16(s，2H)，5.09(m，1H)，4.35(t，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.44(m，2H)，3.32(m，2H)，3.1(d，2H)，2.62(t，2H)，1.91(m，2H)；
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例98-制备表3中的化合物98-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(85mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物98(67mg，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(s，1H)，7.74(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.17(s，2H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.44(m，2H)，2.65(m，2H)，2.54(m，2H)，2.21(s，2H)，1.91(m，2H)，0.83(s，9H)；
MS(+ve ESI)：598.2(M+H)+。
实施例99-制备表3中的化合物99-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例60中所述类似的反应，但用2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(102mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物99(80mg，72％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(m，1H)，7.23(m，2H)，7.16(s，1H)，5.17(s，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.49(m，2H)，2.67(m，6H)，1.94(m，2H)；
MS(+ve ESI)：624.2(M+H)+。
实施例100-制备表3中的化合物100-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基1乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉乙4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于90℃，将2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺：2-(4-{[7-(2-溴代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺作为二-盐酸盐(0.15g，～0.3mmol)的2∶1混合物、三乙胺(0.11ml，0.8mmol)、(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.081g，0.8mmol)和碘化钠(0.08g，0.53mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物加热6小时。将该反应混合物用二氯甲烷和几滴甲醇稀释，然后过滤。滤液经硅胶层析直接纯化，用甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中1-12％混合物洗脱。用乙腈研磨获得的产物，然后用乙醚研磨，得到表3中的化合物100(0.08g，54％收率)，为浅黄褐色固体：
1H-NMR(DMSO d6在373K下)：10.18(br s，1H)，9.97(s，1H)，8.70(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(m，1H)，7.32(s，1H)，7.18(m，2H)，7.03(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.62(t，2H)，4.07(s，3H)，3.60(m，7H)，1.95(m，4H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+。
实施例101-制备表3中的化合物101-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙醇(0.09ml，0.53mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物101(0.035g，31％收率)：
1H-NMR(DMSO d6在373K下)：9.85(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(m，1H)，7.19(m，3H)，5.21(s，2H)，4.28(t，2H)，3.98(s，3H)，3.52(m，6H)，2.80(m，12H)；
MS(+ve ESI)：627(M+H)+
MS(-ve ESI)：625(M-H)-。
实施例102-制备表3中的化合物102-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用哌啶-2-基甲醇(0.08g，0.07mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物102(0.04g，31％收率)：
1H-NMR(DMSO d6 at 373K)：9.85(s，1H)，9.36(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H），7.69(m，1H)，7.18(m，3H)，5.12(s，2H)，4.22(t，2H)，3.96(s，3H)，3.59(m，2H)，3.25(br s，1H)，2.50(m，5H，在DMSO中)，1.42(m，6H)；
MS(+ve ESI)：568(M+H)+
MS(-ve ESI)：566(M-H)-。
实施例103-制备表3中的化合物103-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.062g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物103(0.075g，60％收率)：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+
MS(-ve ESI)：540(M-H)-。
实施例104-制备表3中的化合物104-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-哌嗪-1-基乙醇(0.091g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物104(0.112g，83％收率)：
MS(+ve ESI)：583(M+H)+。
实施例105-制备表3中的化合物105-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用反式-4-羟基环己基胺(0.08g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物105(0.06g，46％收率)：
MS(+ve ESI)：568(M+H)+
MS(-ve ESI)：566(M-H)-。
实施例106-制备表3中的化合物106-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用哌啶-3-基甲醇(0.08g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物106(0.073g，56％收率)：
MS(+ve ESI)：568(M+H)+
MS(-ve ESI)：566(M-H)-。
实施例107-制备表3中的化合物107-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用(1-氨基环戊基)甲醇(0.08g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物107(0.069g，53％收率)：
MS(+ve ESI)：568(M+H)+
MS(-ve ESI)：566(M-H)-。
实施例108-制备表3中的化合物108-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用3-哌嗪-1-基丙-1-醇(0.101g，0.7mmol)作为起始原料，得到化合物表3中的化合物108(0.101g，74％收率)：
MS(+ve ESI)：597(M+H)+
MS(-ve ESI)：595(M-H)-。
实施例109-制备表3中的化合物109-2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-(环己基氨基)乙醇(0.1g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物109(0.02g，15％收率)：
MS(+ve ESI)：596(M+H)+。
实施例110-制备表3中的化合物110-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-(丙基氨基)乙醇(0.072g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物110(0.032g，25％收率)：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+
MS(-ve ESI)：554(M-H)-。
实施例111-制备表3中的化合物111-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(0.072g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物111(0.11g，86％收率)：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+
MS(-ve ESI)：554(M-H)-。
实施例112-制备化合物表3中的化合物112-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用四氢-2H-吡喃-4-胺(0.069g，0.7mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物112(0.107g，84％收率)：
MS(+ve ESI)：554(M+H)+
MS(-ve ESI)：552(M-H)-。
实施例113-制备表3中的化合物113-2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例100中所述类似的反应，但用2-(环丁基氨基)乙醇(0.15g，1.3mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物113(0.086g，37％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(br s，1H)，9.66(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，7.74(m，3H)，7.18(m，3H)，5.15(s，2H)，4.34(br s，1H)，4.13(t，2H)，3.96(s，3H)，3.48(q，2H)，2.90(t，2H)，2.85(t，1H)，2.59(t，2H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)，1.58(m，2H)。
MS(+ve ESI)：568(M+H)+
MS(-ve ESI)：566(M-H)-。
实施例114-制备表3中的化合物114-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
在室温下，将N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(0.17g，0.31mmol)、乙醇醛(0.028g，0.46mmol)和MP-三乙酰氧基氢硼化物(2mmol/g，0.39g，0.78mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物搅拌2小时。过滤除去树脂，减压蒸发滤液。残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱。用乙醚研磨获得的产物，得到表3中的化合物114(0.045g，24％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(br s，1H)，9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.72(m，3H)，7.18(m，3H)，5.16(s，2H)，4.30(t，1H)，4.15(t，2H)，3.97(s，3H)，3.88(q，2H)，3.39(m，4H，under H2O)，2.97(t，2H)，2.80(m，1H)，2.63(t，2H)，1.68(m，2H)，1.43(m，2H)；
MS(+ve ESI)：598(M+H)+
MS(-ve ESI)：596(M-H)-。
实施例115-制备表3中的化合物115-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
进行与实施例100中所述类似的反应，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(616mg，6.10mmol)作为起始原料，并经C-18硅胶反相层析纯化，用水/乙腈/三氟乙酸梯度液作为洗脱液，得到表3中的化合物115(637mg，75％收率)，为浅棕色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s(br.)，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，3H)，5.13(s，2H)，4.32(s(br.)，1H)，4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，3.41(m，1H)，3.30(m，(部分被H2O遮蔽)，2H)，3.17(m，1H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.35(q，1H)，1.82(m，1H)，1.67(m，2H)，1.52(m，1H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+。
实施例116-制备表3中的化合物116-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
进行与实施例115中所述类似的反应，但用2-[(2R)-哌啶-2-基]乙醇(6.0mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物116(604mg，68％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(m，1H)，7.20(m，3H)，5.17(s，2H)，4.39(s(br.)，1H)，4.21(t，2H)，3.96(s，3H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，2.83(m，1H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，1.80(m，1H)，1.61(m，2H)，1.50(m，3H)，1.32(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582(M+H)+。
实施例117-制备表3中的化合物117-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
进行与实施例115中所述类似的反应，但用2-[(2S)-哌啶-2-基]乙醇(6.0mmol)作为起始原料，得到表3中的化合物117(564mg，64％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(m，1H)，7.20(m，3H)，5.17(s，2H)，4.39(s(br.)，1H)，4.21(t，2H)，3.96(s，3H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，2.83(m，1H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，1.80(m，1H)，1.61(m，2H)，1.50(m，3H)，1.32(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582(M+H)+。
实施例118-制备表4中的化合物118-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将2-(丙基氨基)乙醇(95mg，0.92mmol)加入到2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(103mg，0.23mmol)和碘化钾(76mg，0.46mmol)在二甲基乙酰胺(0.5ml)中的溶液中，氩气下，将该混合物于90℃加热2小时。冷却该反应混合物，加入水(1ml)，生成沉淀。过滤回收该固体，溶于二氯甲烷∶甲醇(1∶1)中，通过聚四氟乙烯滤器过滤该溶液。蒸发溶剂，在二氯甲烷∶乙醚(1∶1)中研磨残留的油状物，得到表4中的化合物118(70mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.01(s，1H)，8.62(d，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(m，1H)，7.51(d，1H)，7.27(s，1H)，7.20(m，2H)，5.25(s，2H)，4.30(m，2H)，3.78(m，2H)，3.34(m，2H)，3.27(m，2H)，3.15(m，2H)，2.25(m，2H)，1.71(m，2H)，0.94(t，3H)；
MS(+ve ESI)：540.1(M+H)+。
实施例119-制备表4中的化合物119-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例118中所述类似的反应，但用2-(异丁基氨基)乙醇(107mg，0.92mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物119(85mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.01(s，1H)，8.63(d，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73(m，1H)，7.51(d，1H)，7.28(s，1H)，7.20(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，3.82(m，2H)，3.38(m，2H)，3.29(m，2H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.27(m，2H)，2.16(m，1H)，1.01(d，6H)；
MS(+ve ESI)：554.2(M+H)+。
实施例120-制备表4中的化合物120-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例118中所述类似的反应，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(93mg，0.92mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物120(83mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.01(s，1H)，8.63(d，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.73(m，1H)，7.50(d，1H)，7.27(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(t，2H)，3.78(m，1H)，3.62(m，4H)，3.26(m，1H)，3.18(m，1H)，2.26(m，2H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.89(m，1H)，1.79(m，1H)；
MS(+ve ESI)：538.2(M+H)+。
实施例121-制备表4中的化合物121-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例118中所述类似的反应，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(73mg，0.72mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物121(58mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.99(s，1H)，8.61(d，1H)，8.40(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(m，1H)，7.51(d，1H)，7.26(s，1H)，7.17(m，2H)，5.23(s，2H)，4.29(t，2H)，3.76(m，1H)，3.61(m，4H)，3.26(m，1H)，3.15(m，1H)，2.24(m，2H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.77(m，1H)；
MS(+ve ESI)：538.2(M+H)+。
实施例122-制备表4中的化合物122-2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
以与实施例118中所述类似的方式进行该反应，但用2-(环戊基氨基)乙醇(136mg，1.06mmol)作为起始原料。反应完成后，用二氯甲烷(10ml)稀释该反应混合物，然后直接装填于硅胶层析柱上。用二氯甲烷洗脱，随后用增加极性的二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇∶氨(20∶1∶0.1)洗脱，得到表4中的化合物122(75mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.91(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(m，2H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，3H)，7.13(s，1H)，5.16(s，2H)，4.29(s，1H)，4.17(t，2H)，3.43(m，2H)，3.06(m，1H)，2.67(t，2H)，2.56(s，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(m，2H)；
MS(+ve ESI)：566(M+H)+。
实施例123-制备表4中的化合物123-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(178mg，2mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物123(141mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.66(s，1H)，8.46(m，2H)，7.91(s，1H)，7.83(m，1H)，7.30(m，3H)，7.25(m，1H)，5.26(s，2H)，4.24(s，1H)，4.28(t，2H)，3.55(m，2H)，2.71(t，2H)，2.52(m，4H)，1.99(m，2H)，1.07(t，3H)；
MS(+ve ESI)：526(M+H)+。
实施例124-制备表4中的化合物124-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用2-哌嗪-1-基乙醇(138mg，1.06mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物124(78mg，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(br s，1H)，9.90(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(m，2H)，7.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.18(m，3H)，7.13(s，1H)，5.16(s，2H)，4.31(m，1H)，4.16(t，2H)，3.46(m，2H)，2.38(m，12H)，1.92(m，2H)；
MS(+ve ESI)：567(M+H)+.
实施例125-制备表4中的化合物125-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用哌啶-4-基甲醇(230mg，2mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物125(111mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.95(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(m，1H)，8.34(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(t，1H)，7.19(m，4H)，5.16(s，2H)，4.60(m，1H)，4.24(t，2H)，3.55(m，2H)，3.25(m，4H)，2.92(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95(m，2H)，1.63(m，1H)，1.39(m，2H)；
MS(+ve ESI)：552(M+H)+。
实施例126-制备表4中的化合物126-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用3-氨基-3-甲基丁-1-醇(206mg，2mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物126(89mg，41％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.65(s，1H)，8.45(m，2H)，7.90(s，1H)，7.82(m，1H)，7.30(m，4H)，5.25(s，2H)，4.33(t，2H)，3.67(t，2H)，2.97(t，2H)，2.09(m，2H)，1.76(t，2H)，1.26(s，6H)；
MS(+ve ESI)：540(M+H)+。
实施例127-制备表4中的化合物127-2-{4-[(7-{3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用3-[(2-羟基乙基)氨基]丙腈(见Bell，J.A；Kenworthy，C.Synthesis，1971，12，650-652，0.258g，2.00mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物127(0.076g，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(1H，s)，9.89(1H，s)，8.54(1H，s)，8.33(2H，d)，7.77(1H，s)，7.70(1H，m)，7.19(3H，m)，7.14(1H，s)，5.13(2H，s)，4.37(1H，t)，4.19(2H，t)，3.48(2H，m)，2.79(2H，t)，2.69(2H，t)，2.58(3H，m)，1.90(2H，m)；
MS(+ve ESI)：551(M+H)+
MS(-ve ESI)：549(M-H)-。
实施例128-制备表4中的化合物128-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.060g，0.13mmol)的吗啉(20ml)溶液加热2小时，然后使之冷却至室温。减压蒸发该混合物，得到棕色固体，将其经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表4中的化合物128(0.055g，81％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，1H)，8.32(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(m，2H)，7.18(m，3H)，5.15(s，2H)，4.20(t，2H)，3.65(m，4H)，3.30(m，4H)，2.75(m，4H)；
MS(+ve ESI)：524(M+H)+。
实施例129-制备表4中的化合物129-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(438mg，4.25mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物129(290mg，63％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，7.16(m，4H)，5.25(s，2H)，4.20(t，2H)，3.30(br s，2H)，3.20(s，2H)，2.80(t，2H)，2.42(s，6H)，2.00(m，2H)；
MS(+ve ESI)：540(M+H)+
MS(-ve ESI)：538(M-H)-。
实施例130-制备表4中的化合物130-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用3-氨基丙-1-醇(0.33ml，4.25mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物130(320mg，74％收率)：
1H-MR(DMSO d6)：9.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(t，1H)，7.20(m，4H)，5.19(s，2H)，4.20(t，2H)，3.42(t，2H)，2.90(t，2H)，2.78(t，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.65(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：512(M+H)+
MS(-ve ESI)：510(M-H)-。
实施例131-制备表4中的化合物131-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将丙醛(0.020ml，0.31mmol)、N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.160g，0.31mmol)、乙酸(0.020ml，0.31mmol)和MP-氰基氢硼化物(2mmol/g，0.024g，0.47mmol)在甲醇(4ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，减压蒸发滤液，然后使残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表4中的化合物131(0.085g，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.32(br s，1H)，10.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(t，1H)，7.18(m，4H)，5.18(s，2H)，4.18(t，2H)，3.40(t，2H)，2.60(m，6H)，2.20(m，2H)，1.58(m，4H)，0.84(t，3H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+。
实施例132-制备表4中的化合物132-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将乙醛(0.034g，0.78mmol)、N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.400g，0.78mmol)、乙酸(0.040ml，0.78mmol)和MP-氰基氢硼化物(2mmol/g，0.586g，1.17mmol)在甲醇(8ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，然后蒸发，得到棕色油状物，将其经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表4中化合物132(0.250g，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.29(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，1H)，8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.18(m，4H)，5.18(s，2H)，4.18(t，2H)，3.42(t，2H)，2.62(m，6H)，1.95(t，2H)，1.60(五重峰，2H)，1.02(t，3H)；
MS(+ve ESI)：540(M+H)+
MS(-ve ESI)：538(M-H)-。
实施例133-制备表4中的化合物133-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
进行与实施例122中所述类似的反应，但用1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮(0.226g，1.57mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物133(0.186g，82％收率)，为浅橙色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.29(s，1H)，10.18(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，1H)，8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(m，1H)，7.27(m，1H)，7.20(m，3H)，5.17(s，2H)，4.70(m，1H)，4.21(t，2H)，3.52(t，2H)，3.42(m，2H)，3.30(m，2H，部分被H2O遮蔽)，3.17(m，2H)，2.80(m，2H)，2.65(m，2H)，2.00(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：581(M+H)+。
如下制备用作起始原料的1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮：
a)于室温下，将(2-溴代乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(4.71g，19.7mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到3-氧代哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(3.94g，19.7mmol)、粉状氢氧化钾(1.32g，23.6mmol)和溴化四丁基铵(1.27g，3.94mmol)在四氢呋喃(30ml)的搅拌溶液中，搅拌得到的混合物4小时。过滤该混合物，然后蒸发，得到无色粘稠油状物，其经硅胶层析纯化，用甲基叔-丁基醚作为洗脱液，得到4-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(3.42g，45％收率)，为无色油状物：
1H-NMR(CDCl3)：4.08(s，2H)，3.80(t，2H)，3.61(m，2H)，3.50(m，4H)，1.46(s，9H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。
b)将4-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(3.4g，9.50mmol)和氯化氢(15ml 4M的1，4-二氧六环溶液)在1，4-二氧六环(10ml)中的混合物于室温下搅拌4小时，然后蒸发混合物。使残留物溶于5％甲醇在二氯甲烷(30ml)中的混合物中，用7N氨的甲醇溶液碱化，然后过滤。蒸发滤液，残留物经硅胶层析纯化，用10％甲醇的二氯甲烷(含有0-5％7M氨的甲醇溶液)溶液洗脱，得到1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮(0.708g，57％收率)，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：3.80(t，2H)，3.53(t，2H)，3.52(s，2H)，3.42(t，2H)，3.10(t，2H)，2.52(br s，2H)。
实施例134-制备表4中的化合物134-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用丙基胺(0.73ml，8.85mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物134(0.54g，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(d，1H)，8.36(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(m，1H)，7.18(m，4H)，5.15(s，2H)，4.20(t，2H)，3.82(t，2H)，2.70(t，2H)，1.98(m，2H)，1.52(m，2H)，0.89(t，3H)；
MS(+ve ESI)：496(M+H)+
MS(-ve ESI)：494(M-H)-。
实施例135-制备表4中的化合物135-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用哌嗪(0.761g，8.85mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物135(0.68g，74％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：9.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(m，1H)，7.18(m，4H)，5.15(s，2H)，4.18(t，2H)，2.80(s，8H)，2.42(m，2H)，1.95(m，2H)；
MS(+ve ESI)：523(M+H)+
MS(-ve ESI)：521(M-H)-。
实施例136-制备表4中的化合物136-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(0.52g，1.05mmol)、羟基乙酸(0.08g，1.05mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.6g，1.58mmol)和二异丙基乙胺(0.55ml，3.15mmol)在二甲基乙酰胺(8ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，分离有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用3-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱。用乙醚研磨获得的产物，得到表4中的化合物136(0.29g，50％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.22(br s，1H)，10.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(m，1H)，7.18(m，4H)，5.15(s，2H)，4.39(br s，1H)，4.15(m，4H)，3.30(m，4H)，2.02(m，2H)，1.52(m，2H)，0.82(t，3H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+
MS(-ve ESI)：552(M-H)-。
实施例137-制备表4中的化合物137-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例136中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{{7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.68g，1.3mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物137(0.232g，31％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(m，1H)，7.21(m，4H)，5.15(s，2H)，4.50(t，1H)，4.22(t，2H)，4.09(d，2H)，3.45(br s，2H)，3.34(br s，2H)，2.50(t，2H在DMSO下)，2.38(br s，4H)，1.95(m，2H)；
MS(-ve ESI)：579(M-H)-。
实施例138-制备表4中的化合物138-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.25g，0.49mmol)、反式-2-(羟基甲基)环己基胺盐酸盐(0.242g，1.5mmol)、二异丙基乙胺(0.44ml，2.5mmol)和碘化钾(0.249g，1.5mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加热1小时，然后于125℃加热过夜。蒸发溶剂，残留物经反相层析直接纯化，用5-95％乙腈(含有0.2％三氟乙酸)在水(含有0.2％三氟乙酸)中的混合物洗脱。合并含有产物的部分，然后蒸发至大约四分之一体积，通过滴加入浓氢氧化钠使该水溶液呈碱性。过滤生成的沉淀，用水洗涤，使之风干，得到表4中的化合物138(0.142g，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.90(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.12(d，1H)，5.14(s，2H)，4.18(t，2H)，3.47(dd，1H)，3.36(dd，1H)，2.82-2.92(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.82-1.93(m，2H)，1.54-1.70(m，3H)，0.80-1.35(m，5H)；
MS(+ve ESI)：566(M+H)+。
实施例139-制备表4中的化合物139-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.738g，1.45mmol)、(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醇(见Synlett，1996，11，1097-1099，0.149g，1.32mmol)、二异丙基乙胺(0.51ml，2.9mmol)和碘化钾(0.241g，1.45mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加热4小时。加入另一份二异丙基乙胺(0.25ml)，于80℃将该混合物再加热2小时。使该混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释，经硅胶层析直接纯化，用0-10％甲醇(含有10％7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表4中的化合物139(0.320g，44％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.12(d，1H)，5.16(s，2H)，4.34(t，1H)，4.15(t，2H)，3.22(t，2H)，2.98(d，2H)，2.55(t，2H)，2.26(d，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.22-1.27(m，3H)；
MS(+ve ESI)：550(M+H)+。
实施例140-制备表4中的化合物140-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用(2R)-1-氨基丙-2-醇(0.150g，2.0mmol)作为起始原料。层析后，用热乙腈和乙醚先后研磨获得的固体，得到表4中的化合物140(0.035g，14％收率)：
1H-NMR(DMSO d6+乙酸d4)：8.54(s，1H)，8.30-8.40(m，2H)，7.78(s，1H)，7.65-7.77(m，1H)，7.10-7.25(m，4H)，5.14(s，2H)，4.17-4.27(m，2H)，3.85-3.98(m，1H)，3.03-3.14(t，2H)，2.92-3.01(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.08-2.21(m，2H)，1.11(d，3H)；
MS(+ve ESI)：512(M+H)+。
实施例141-制备表4中的化合物141-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例140中所述类似的反应，但用(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.150g，2.0mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物141(0.090g，35％收率)：
1H-NMR(DMSO d6+乙酸d4)：8.55(s，1H)，8.37(d，1H)，8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.11-7.25(m，4H)，5.14(s，2H)，4.24(t，2H)，3.66(dd，1H)，3.46(dd，1H)，3.23-3.35(m，1H)，3.14(t，2H)，2.09-2.21(m，2H)，1.20(d，3H)；
MS(+ve ESI)：512(M+H)+。
实施例142-制备表4中的化合物-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于75℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.25g，0.49mmol)、二异丙基乙胺(0.171ml，0.98mmol)、2-氨基-2-甲基丙醇(0.13g，1.47mmol)和碘化钾(0.16g，0.98mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物加热16小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，3ml)的混合液稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩合适的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。用乙酸乙酯提取产物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到表4中的化合物142(0.23g，90％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.85(s，1H)，7.65(m，1H)，7.15(m，4H)，5.15(s，2H)，4.20(t，2H)，2.70(m，2H)，2.50(m，4H)在DMSO下，1.95(m，2H)，1.0(m，6H)；
MS(+ve ESI)：526(M+H)+
MS(-ve ESI)：524(M-H)-。
实施例143-制备表4中的化合物143-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例142中所述类似的反应，但由(+/-)-3-氨基-1，2-丙二醇(0.16g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物143(0.05g，19％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.50(m，4H)，2.75(t，2H)，2.6(m，1H)，1.90(m，2H)；
MS(+ve ESI)：528(M+H)+
MS(-ve ESI)：526(M-H)-。
实施例144-制备表4中的化合物144-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
于75℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.25g，0.49mmol)、二异丙基乙胺(0.171ml，0.98mmol)、2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(0.155g，1.47mmol)和碘化钾(0.16g，0.98mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物加热16小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，3ml)稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩合适的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的沉淀，用水洗涤，然后于60℃、真空干燥，得到表4中的化合物144(0.195g，73％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.60(br s，1H)，4.25(t，2H)，3.50(m，4H)，3.30(m，2H)，2.65(m，4H)，1.90(m，2H)；
MS(+ve ESI)：542(M+H)+
MS(-ve ESI)：540(M-H)-。
实施例145-制备表4中的化合物145-2-[4-({7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由1-乙酰基哌嗪(0.188g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物145(0.25g，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.50(m，4H)，3.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.30(m，2H)，1.98(s，3H)，1.90(m，2H)；
MS(+ve ESI)：565(M+H)+
MS(-ve ESI)：563(M-H)-。
实施例146-制备表4中的化合物146-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由(四氢呋喃-2-基甲基)胺(0.152g，1.47mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物146(0.19g，73％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.0(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.90(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，2.80(t，2H)，2.55(m，2H)，1.80(m，3H)，1.70(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)；
MS(+ve ESI)：538(M+H)+
MS(-ve ESI)：536(M-H)-。
实施例147-制备表4中的化合物147-2-[4-({7-[3-(烯丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例142中所述类似的反应，但由烯丙基胺(0.084g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物147(0.117g，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.0(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.60(m，1H)，8.40(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(m，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，3H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.80(m，2H)，3.15(m，2H)，2.15(m，2H)。；
MS(+ve ESI)：494(M+H)+
MS(-ve ESI)：492(M-H)-。
实施例148-制备表4中的化合物148-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由(+/-)缬氨醇(0.152g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物148(0.137g，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.35(br s，1H)，4.25(t，2H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，2.70(m，2H)，2.30(m，1H)，1.90(m，2H)，1.85(m，1H)，1.50(br s，1H)，0.85(m，6H)；
MS(+ve ESI)：540(M+H)+。
实施例149-制备表4中的化合物149-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]胺(0.166g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物149(0.124g，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，6.20(s，1H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.60(s，2H)，2.70(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20(br s，1H)，1.90(m，2H)；
MS(+ve ESI)：549(M+H)+
MS(-ve ESI)：547(M-H)-。
实施例150-制备表4中的化合物150-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由四氢-2H-吡喃-4-胺(0.150g，1.47mmol)为起始原料，得到表4中的化合物150(0.149g，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.80(m，2H)，2.70(m，2H)，2.60(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(br s，1H)，1.20(m，2H)；
MS(+ve ESI)：538(M+H)+
MS(-ve ESI)：536(M-H)-。
实施例151和152-制备表4中的化合物151-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺和表4中的化合物152-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但由(3S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.150g，1.47mmol)起始，得到第一个洗脱的表4中的化合物151(0.075g，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(br s，1H)，9.90(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.80(m，2H)，2.50(m，5H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，1H)，1.40(m，1H)；
MS(+ve ESI)：538(M+H)+
MS(-ve ESI)：536(M-H)-。
和第二个洗脱的表4中的化合物152(0.027g，12％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.25(t，2H)，3.60(t，2H)，1.95(m，2H)；
MS(+ve ESI)：455(M+H)+
MS(-ve ESI)：453(M-H)-。
如下制备用作起始原料的(3S)-吡咯烷-3-基甲醇：
a)使(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.9g，4.48mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三氟乙酸(2ml)。在室温下，将该反应混合物搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，然后与甲苯共-蒸发。使残留物溶于甲醇(20ml)中，然后加入大孔碳酸酯(3g)，在室温下搅拌该多相混合物16小时，得到pH 9的混合物。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到(3S)-吡咯烷-3-基甲醇，为一种油状物，其无须进一步纯化而使用：
1H-NMR(DMSO d6)：3.25(m，2H)，3.10(m，3H)，2.85(m，1H)，2.30(m，1H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)；
MS(+ve ESI)：101(M+H)+。
实施例153-制备表4中的化合物153-2-(4-{[7-(3-氨基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
使N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(0.214g，0.37mmol)溶于乙醇(10ml)中。加入肼水合物(2.2mmol)，于80℃加热该混合物16小时。浓缩反应混合物，用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，3ml)的混合物稀释，然后经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的沉淀，用水洗涤，于60℃真空干燥，得到表4中的化合物153(0.086g，52％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.0(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.20(t，2H)，2.70(t，2H)，1.80(m，2H)；
MS(+ve ESI)：454(M+H)+
MS(-ve ESI)：452(M-H)-。
如下制备用作起始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺：
a)于75℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.25g，0.49mmol)、苯邻二甲酰亚胺钾(0.109g，0.59mmol)、碳酸钾(0.081g，0.59mmol)和碘化钾(0.098g，0.59mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物加热16小时。使反应混合物冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中，过滤产生的沉淀，用水、乙腈洗涤，然后用乙醚洗涤，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(0.214g，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.0(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.85(m，3H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，2H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，5.20(s，2H)，4.20(t，2H)，3.80(t，2H)，2.15(m，2H)；
MS(+ve ESI)：584(M+H)+
MS(-ve ESI)：582(M-H)-。
实施例154-制备表4中的化合物154-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例144中所述类似的反应，但用(3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇(0.150g，1.0mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物154(0.138g，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.0(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，4H)，5.20(s，2H)，4.70(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.95(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+
MS(-ve ESI)：552(M-H)-。
实施例155-制备表4中的化合物155-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于90℃，将2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.20g，0.38mmmol)、三乙胺(0.15ml，1.13mmol)、3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(0.117g，1.13mmol)和碘化钾(0.126g，0.76mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物加热1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后过滤。滤液经硅胶层析直接纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱。用乙腈研磨获得的产物，然后用乙醚研磨，得到表4中的化合物155(0.089g，65％收率)，为乳色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(t，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.43(t，2H)，3.43(t，2H)，3.33(s，1H)，3.00(s，2H)，2.50(s，2H在DMSO下)，0.97(s，6H)；
MS(+ve ESI)：526(M+H)+
MS(-ve ESI)：524(M-H)-。
实施例156-制备表4中的化合物156-2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但由2-(环己基氨基)乙醇(0.162g，1.13mmol)为起始原料，得到表4中的化合物156(0.045g，21％收率)：
1H-NMR(DMSO d6在373K)：9.89(s，1H)，9.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.35(d，1H)，8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.23(t，2H)，3.53(t，2H)，3.08(t，2H在水峰下)，2.82(s，2H)，1.87(m，4H)，1.65(d，1H)，1.32(m，6H)；
MS(+ve ESI)：566(M+H)+
MS(-ve ESI)：564(M-H)-。
实施例157-制备表4中的化合物157-2-[4-({7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但用环丙基胺(0.4g，6.8mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物157(0.18g，44％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，3H)，5.15(s，2H)，4.36(t，2H)，3.42(t，2H)，2.70(m，1H)，0.70(d，4H)；
MS(+ve ESI)480(M+H)+
MS(-ve ESI)：478(M-H)-。
实施例158-制备表4中的化合物158-2-[4-({7-[2-(环丁基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但用环丁基胺(0.5g，6.8mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物158(0.225g，54％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，3H)，5.15(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(m，1H)，3.17(t，2H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)，1.77(m，2H)；
MS(+ve ESI)494(M+H)+
MS(-ve ESI)：492(M-H)-。
实施例159-制备表4中的化合物159-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但用4-氨基四氢-2H-吡喃(0.68g，6.8mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物159(0.078g，18％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.39(t，2H)，3.88(m，2H)，3.34(2H在水下)，3.00(t，2H)，2.71(m，1H)，1.80(m，2H)，1.28(m，2H)；
MS(+ve ESI)524(M+H)+
MS(-ve ESI)：522(M-H)-。
实施例160-制备表4中的化合物160-2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但用环戊基胺(1.9g，22.4mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物160(0.640g，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(d，1H)，8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.29(t，2H)，3.34(1H在水下)，3.13(s，2H)，1.87(m，2H)，1.69(m，2H)，1.50(m，4H)；
MS(+ve ESI)508(M+H)+
MS(-ve ESI)：506(M-H)-。
实施例161-制备表4中的化合物161-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例155中所述类似的反应，但用2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(0.569g，3.93mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物161(0.391g，53％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.91(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.20(m，4H)，5.16(s，2H)，4.29(t，1H)，4.14(t，2H)，3.89(m，2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，2H)，2.94(t，2H)，2.76(m，1H)，2.65(t，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)；
MS(+ve ESI)：568(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇：
a)将乙醇胺(1.76ml，0.029mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(3.5g，0.035mmol)在乙醇(30ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物在冰上冷却，然后用20分钟缓慢加入氢硼化钠(1.33g，0.035mmol)。将该混合物再搅拌15分钟，然后加入水(10ml)。减压蒸发该混合物，使残留物溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-15％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(1.25g，30％收率)，为澄清油状物：
1H-NMR(CDCl3)：4.00(m，2H)，3.66(t，2H)，3.42(m，2H)，2.83(t，2H)，2.70(m，1H)，1.88(m，2H)，1.43(m，2H)；
MS(+ve ESI)146(M+H)+。
实施例162-制备表4中的化合物162-2-{4-[(7-{2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
于90℃，将2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.25g，0.47mmol)、三乙胺(0.2ml，1.41mmol)、2-(环戊基氨基)乙醇(0.121g，0.094mmol)和碘化钾(0.156g，0.94mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物加热1小时。
用二甲基乙酰胺稀释该混合物，然后过滤。滤液经反相层析直接纯化，用5-95％乙腈(含有0.2％三氟乙酸)在水(含有0.2％三氟乙酸)中的混合物洗脱。将含有产物的部分浓缩至一半体积，然后加入碳酸钠(1.5g)。过滤生成的沉淀，干燥得到表4中的化合物162(0.027g，10％收率)，为灰白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.70(m，1H)，7.17(m，4H)，5.13(s，2H)，4.16(t，2H)，3.45(t，2H)，3.14(m，1H在水下)，2.91(t，2H)，2.64(t，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，2H)，1.50(m，2H)，1.34(m，2H)；
MS(+ve ESI)：552(M+H)+
MS(-ve ESI)：550(M-H)-。
如下制备用作起始原料的2-(环戊基氨基)乙醇：
a)在室温下，将乙醇胺(4ml，0.066mmol)和环戊酮(6.85ml，0.08mmol)在乙醇(60ml)中的混合物搅拌30分钟。在冰上冷却该混合物，然后用20分钟缓慢加入硼氢化钠(3.04g，0.08mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入水(10ml)。减压蒸发该混合物，使残留物溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。粗产物经真空蒸馏纯化，得到2-(环戊基氨基)乙醇(3g，35％收率)，为澄清油状物：
1H-NMR(CDCl3)：3.63(t，2H)，3.07(五重峰，1H)，2.77(t，2H)，1.83(m，2H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例163-制备表4中的化合物163-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例162中所述类似的反应，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.16g，1.6mmol)作为起始原料，得到4中的化合物163(0.105g，37％收率)：
1H-NMR(DMSO d6+CD3COOH)：8.90(s，1H)，8.57(d，1H)，8.37(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(m，1H)，7.48(d，1H)，7.28(s，1H)，7.18(m，2H)，5.20(s，2H)，4.58(s，2H)，3.66(m，7H)，1.92(m，4H)；
MS(+ve ESI)524(M+H)+
MS(-ve ESI)：522(M-H)-。
实施例164-制备表4中的化合物164-2-{4-[(7-{2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将2-[4-({7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.31mmol)、乙醇醛(0.028g，0.46mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(2mmol/g，0.39g，0.78mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。过滤该混合物，减压蒸发滤液。残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱。用乙醚研磨获得的产物，得到表4中的化合物164(0.065g，40％收率)，为黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.38(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.39(t，1H)，4.29(t，2H)，3.57(q，2H)，3.02(t，2H)，2.82(t，2H)，2.00(m，1H)，0.49(m，2H)，0.37(m，2H)；
MS(+ve ESI)524(M+H)+。
实施例165-制备表4中的化合物165-2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
进行与实施例164中所述类似的反应，但用2-[4-({7-[2-(环丁基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.13g，0.26mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物165(0.072g，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.35(d，1H)，8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，5.15(s，2H)，4.35(t，1H)，4.16(t，2H)，3.46(m，2H)，3.23(1H在水下)，2.88(t，2H)，2.55(t，2H)，2.01(m，2H)，1.82(m，2H)，1.58(m，2H)；
MS(+ve ESI)538(M+H)+。
实施例166-制备表4中的化合物166-2-{4-[(7-{2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
于90℃，将2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.296mmol)、碳酸钾(0.121g，0.88mmol)、3-氯代丙醇(0.075ml，0.088mmol)和碘化钾(0.098g，0.59mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物加热1小时。用二氯甲烷和几滴甲醇稀释该混合物，然后过滤。滤液经硅胶层析直接纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨)在二氯甲烷中的混合物洗脱。用乙醚研磨获得的产物，得到表4中的化合物166(0.022g，13％收率)，为黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44(d，1H)，8.42(s，1H)，7.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(m，4H)，5.15(s，2H)，4.37(br s，1H)，4.13(t，2H)，3.45(t，2H)，3.14(m，1H)，2.91(t，2H)，2.64(t，2H)，1.80(m，2H)，1.61(m，4H)，1.50(m，2H)，1.34(m，2H)；
MS(+ve ESI)：566(M+H)+
MS(-ve ESI)：564(M-H)-。
实施例167-制备表4中的化合物167-2-{4-[(7-{2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
将2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.15g，0.3mmol)、羟基乙酸(0.023g，0.3mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.171g，0.45mmol)和二异丙基乙胺(0.156ml，0.9mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后先经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨)在二氯甲烷中的混合物洗脱，然后经反相层析，用5-95％乙腈(含有0.2％三氟乙酸)在水(含有0.2％三氟乙酸)中的混合物洗脱，得到表4中的化合物167(0.038g，22％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6在373K)：9.86(br s，1H)，9.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(d，1H)，8.33(s，1H)，7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70(m，1H)，7.18(m，4H)，5.15(s，2H)，4.32(t，2H)，4.20(m，3H)，3.70(t，2H)，3.20(1H在水下)，1.87(m，2H)，1.74(m，4H)，1.56(m，2H)；
MS(+ve ESI)566(M+H)+
MS(-ve ESI)：564(M-H)-。
实施例168-制备表4中的实施例168-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将MP-氰基氢硼化钠(2.0mmol/g，0.363g，0.726mmol)加入到N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-氧代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.202g，046mmol)、乙酸(0.039ml，0.68mmol)、[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.089g，0.68mmol)在甲醇(5ml)中的混合物中，于室温下搅拌该混合物5小时。加入碳酸氢钠(0.049g，0.58mmol)，于室温下将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，将残留的聚合物用甲醇充分洗涤。蒸发滤液，将残留物经硅胶层析纯化，用3-10％7N氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表4中的化合物168(0.086g，34％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.12-7.24(m，4H)，5.15(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.22(t，2H)，3.51-3.60(m，1H)，3.25-3.43(m，1H)，2.95(d，1H)，2.65-2.80(m，4H)，2.20(s，3H)，2.15-2.22(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，1.96(t，1H)；
MS(+ve ESI)：553(M+H)+。
如下制备用作起始原料的[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇：
a)将氢化锂铝的四氢呋喃(1M，22.0ml，22.0mmol)溶液滴加到冷却至-15℃的(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(见US5348955，1.007g，4.38mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。用1.5小时使混合物温热至15℃，然后回流下加热3小时。在冰上冷却该混合物，然后滴加入水(0.4ml)，随后滴加入稀氢氧化钠溶液(1M，0.4ml)和另一份水(1.2ml)。于室温下搅拌混合物0.5小时，然后静置过夜。过滤生成的沉淀，将残留物用乙醚洗涤。蒸发滤液，残留物经硅胶层析纯化，用10％甲醇(含有10％7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.3802g，67％收率)：
1H-NMR(CDCl3)：3.88(dd，1H)，3.46(dd，1H)，2.79-2.96(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.33(s，3H)，2.00-2.15(m，4H)；
13C-NMR(CDCl3)：43.1，46.3，49.0，56.2，61.6，63.6。
如下制备用作起始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-氧代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺：
a)将N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.104g，0.21mmol)在稀盐酸(1M，1ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液回流加热10小时。使该混合物冷却至室温，然后过滤。用四氢呋喃研磨过滤的固体，然后真空干燥，得到N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-氧代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，为醛∶半缩醛的约1∶1混合物(0.080g，87％收率)，其无须进一步纯化而用于下一步骤：
MS(+ve ESI)：457(M+H2O+H)+。
实施例169-制备表4中的实施例169-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷(0.016g，0.158mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物169(0.0395g，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.14-7.23(m，4H)，5.14(s，2H)，4.37(br s，1H)，4.21(t，2H)，3.36-3.44(m，1H)，3.19-3.33(m，2H)，3.10-3.17(m，1H)，2.70-2.79(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.61-1.70(m，2H)，1.48-1.55(m，1H)；
MS(+ve ESI)：524(M+H)+。
实施例170-制备表4中的实施例170-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(Synlett.，1996，143-144，0.089g，0.68mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物170(0.050g，20％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.92(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(d，1H)，8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.15-7.21(m，4H)，5.14(s，2H)，4.20(m，2H)，3.61(dd，1H)，3.20-3.45(在H2O下)，3.12-3.16(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，2.60(d，1H)，2.20-2.49(在DMSO下)，2.13(s，3H)，2.05-2.18(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)；
MS(+ve ESI)：553(M+H)+。
实施例171-制备表4中的实施例171-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用哌啶-4-基甲醇(0.079g，0.69mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物171(0.040g，16％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.14-7.24(m，4H)，5.14(s，2H)，4.37(t，1H)，4.22(t，2H)，3.23(t，2H)，2.95(d，2H)，2.73(t，2H)，2.00(t，2H)，1.63(d，2H)，1.26-1.38(m，1H)，1.06-1.19(m，2H)；
MS(+ve ESI)：538(M+H)+。
实施例172-制备表4中的实施例172-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用2-哌啶-4-基乙醇(0.088g，0.68mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物172(0.098g，39％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(d，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.13-7.27(m，4H)，5.15(s，2H)，4.29(t，1H)，4.22(t，2H)，3.39-3.45(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)，2.72(t，2H)，2.01(t，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.30-1.39(m，3H)，1.07-1.21(m，2H)；
MS(+ve ESI)：552(M+H)+.
实施例173-制备表4中的实施例173-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用2-氨基乙醇(0.042g，0.69mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物173(0.011g，5％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.92(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(d，1H)，8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.12-7.25(m，4H)，5.14(s，2H)，4.52(m，1H)，4.19(t，2H)，3.48(m，2H)，2.98(t，2H)，2.68(t，2H)；
MS(+ve ESI)：484(M+H)+。
实施例174-制备表4中的实施例174-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例168中所述类似的反应，但用反式-2-(羟基甲基)环己基胺盐酸盐(0.113g，0.68mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物174(0.041g，16％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.91(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(d，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.10-7.24(m，4H)，5.15(s，2H)，4.14(t，2H)，3.48(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.28(td，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.55-1.75(m，3H)，0.80-1.38(m，5H)；
MS(+ve ESI)：552(M+H)+。
实施例175-制备表4中的化合物175-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但由乙醇胺(0.15ml，1.90mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物175(0.125g，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.62(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.32(d，1H)，8.28(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(m，1H)，7.15(m，4H)，5.09(s，2H)，4.25(t，2H)，4.00(br s，1H)，3.50(t，2H)，2.70(t，2H)，2.60(t，2H)，1.98(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：498(M+H)+。
实施例176-制备表4中的化合物176-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用吡咯烷(0.059g，0.39mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物176(0.110g，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(br s，1H)，9.89(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，1H)，8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(m，1H)，7.20(m，3H)，7.15(s，1H)，5.18(s，2H)，4.20(t，2H)，3.15(m，10H)，2.08(m，2H)；
MS(+ve ESI)：507(M+H)+。
实施例177-制备表4中的化合物177-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将碳酸铯(0.122g，0.38mmol)、N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.150g，0.38mmol)和碘代甲烷(0.054g，0.38mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。减压蒸发该反应混合物，然后用乙腈研磨残留物，得到一种黄色固体，将其经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的固体，用水洗涤，得到表4中的化合物177(0.026g，17％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(m，1H)，7.20(m，4H)，6.75(s，1H)，5.15(s，2H)，3.64(s，3H)；
MS(+ve ESI)：412(M+H)+。
实施例178-制备表4中的化合物178-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于70℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.5g 0.98mmol)、N-N-二异丙基乙基胺(0.342ml，1.97mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(0.285g，1.97mmol)和碘化钾(0.326g，1.97mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物加热16小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，3ml)稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩洗脱液，用碳酸钠水溶液碱化。过滤产物，用水洗涤，然后用乙醚研磨，得到表4中的化合物178(0.308g，54％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.80(s，1H)，7.65(m，1H)，7.25(m，3H)，7.10(s，1H)，5.20(s，2H)，4.30(t，1H)，4.20(t，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.45-3.35(m，4H)，3.30(t，2H)，2.75-2.60(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)；
MS(+VE ESI)：582(M+H)+
MS(-VE ESI)：580(M-H)-。
实施例179-制备表4中化合物179-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.5g 0.98mmol)、N-N-二异丙基乙基胺(1.37ml，7.86mmol)、2-[(2R)-哌啶-2-基]乙醇盐酸盐(0.57g，3.94mmol)和碘化钾(0.652g，3.94mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物加热32小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，6ml)稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩洗脱液，用碳酸钠水溶液碱化。过滤产物，用水洗涤，于40℃真空干燥16小时，得到表4中的化合物179(0.228g，41％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.52(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.30(m，3H)，7.20(s，1H)，5.20(s，2H)，4.50(m，1H)，4.20(t，2H)，3.50(m，2H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70(m，2H)，1.50(m，3H)，1.30(m，2H)；
MS(+VE ESI)：566(M+H)+。
实施例180-制备表4中的化合物180-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例179中所述类似的反应，但用2-[(2S)-哌啶-2-基]乙醇盐酸盐(0.0.57g，3.94mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物180(0.280g，50％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.52(s，1H)，8.30(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.30(m，3H)，7.20(s，1H)，5.20(s，2H)，4.50(m，1H)，4.20(t，2H)，3.50(m，2H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70(m，2H)，1.50(m，3H)，1.30(m，2H)；
MS(+VE ESI)：566(M+H)+。
实施例181-制备表4中的化合物181-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例179中所述类似的反应，但用[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.216g，1.66mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物181(0.161g，34％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(bs，1H)，9.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，3H)，7.10(s，1H)，5.15(s，2H)，4.50(bs，1H)，4.20(t，2H)，3.60(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50(m，2H)，2.30(m，4H)，2.15(m，3H)，1.80(m，3H)；
MS(+VE ESI)：567(M+H)+
MS(-VE ESI)：565(M-H)-。
实施例182-制备表4中的化合物182-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.550g，1.08mmol)、N-N-二异丙基乙基胺(0.376ml，2.16mmol)，[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.281g，2.16mmol)和碘化钾(0.356g，2.16mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物加热16小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，6ml)稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩洗脱液，用碳酸钠水溶液碱化。用10％甲醇的二氯甲烷溶液提取产物，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到表4中的化合物182(0.466g，76％收率)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.10(bs，2H)，8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.75(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，3H)，7.10(s，1H)，5.10(s，2H)，4.40(bs，1H)，4.20(t，2H)，3.60(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70(m，2H)，2.40(t，2H)，2.20(s，3H)，2.0(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，1H)；
MS(-VE ESI)：565(M-H)-。
实施例183-制备表4中的化合物183-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例179中所述类似的反应，但用(2R)-吗啉-2-基甲醇(0.200g，1.71mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物183(0.161g，34％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(bs，1H)，9.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(m，2H)，7.75(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，3H)，7.10(s，1H)，5.10(s，2H)，4.60(t，1H)，4.20(t，2H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.40(m，2H)，2.80(m，1H)，2.70(m，1H)，2.40(m，2H)，2.0(m，3H)，1.75(m，1H)；
MS(-VE ESI)：552(M-H)-。
实施例184-制备表4中的化合物184-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例179中所述类似的反应，但用(3S)-吗啉-3-基甲醇(0.567g，4.84mmol)作为起始原料，得到表4中的化合物184(0.292g，27％收率)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.80(s，1H)，7.65(m，1H)，7.25-7.04(m，4H)，5.10(s，2H)，4.20(t，2H)，3.75-3.55(m，3H)，3.50-3.40(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.50(4H，m在DMSO下)，2.40-2.20(m，4H)，2.0-1.80(m，2H)；
MS(+VE ESI)：554(M+H)+
MS(-VE ESI)：552(M-H)-。
实施例185-制备表4中的化合物185-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(乙醇酰基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将2-(4-{[7-(3-氨基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.15g 0.33mmol)、羟基乙酸(0.033g，0.43mmol)、N-N-二异丙基乙基胺(0.115ml，0.66mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.164g，1.97mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用二甲亚砜∶乙腈∶水(7∶2∶1，3ml)稀释，经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，采用5-70％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩洗脱液，用碳酸钠水溶液碱化。过滤产物，用水洗涤，然后用乙醚研磨，得到表4中的化合物185(0.055g，32％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，1H)，8.30(m，2H)，7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.30-7.05(m，4H)，5.50(brs，1H)，5.10(s，2H)，4.15(t，2H)，3.70(s，2H)，2.70(s，2H)，2.0(m，2H)；
MS(+VE ESI)：512(M+H)+
MS(-VE ESI)：510(M-H)-。
实施例186-制备表5中的化合物186-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例122中所述类似的反应，但用2-(丙基氨基)乙醇(129mg，1.25mmol)和2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(113mg，0.25mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物186(60mg，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.90(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(m，2H)，7.78(s，1H)，7.56(m，1H)，7.34(m，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，6.90(m，1H)，5.04(s，2H)，4.26(t，1H)，4.16(t，2H)，2.60(t，2H)，2.48(m，2H)，2.38(m，2H)，1.87(m，2H)，1.38(m，2H)，0.81(t，3H)；
MS(+ve ESI)：522(M+H)+.
实施例187-制备表5中的化合物187-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(111mg，1.25mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物187(40mg，32％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.58(s，1H)，9.96(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36(m，2H)，7.79(s，1H)，7.60(m，1H)，7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.14(s，1H)，6.91(m，1H)，5.08(s，2H)，4.36(br s，1H)，4.19(m，2H)，3.46(m，2H)，2.61(m，2H)，2.51(m，4H)，1.90(m，2H)，0.98(t，3H)；
MS(+ve ESI)：508(M+H)+。
实施例188-制备表5中的化合物188-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(126mg，1.25mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物188(101mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.92(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，2H)，7.77(s，1H)，7.59(m，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，1H)，7.15(s，1H)，6.90(m，1H)，5.05(s，2H)，4.40(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，2.50(m，2H)，2.28(m，1H)，1.96(m，2H)，1.82(m，1H)，1.67(m，2H)，1.58(m，1H)；
MS(+ve ESI)：520(M+H)+。
实施例189-制备表5中的化合物189-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用哌啶-4-基甲醇(144mg，1.25mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物189(122mg，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(br s，1H)，9.92(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(m，2H)，7.79(s，1H)，7.57(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.90(m，1H)，5.06(s，2H)，4.54(br s，1H)，4.21(t，2H)，3.31(m，2H)，2.98(m，2H)，2.50(m，4H)，2.10(m，2H)，1.79(m，2H)，1.53(m，1H)，1.30(m，2H)；
MS(+ve ESI)：534(M+H)+。
实施例190-制备表5中的化合物190-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用3-氨基-3甲基丁-1-醇(129mg，1.25mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物190(105mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.51(s，1H)，9.91(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36(m，1H)，8.33(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，6.91(m，1H)，5.05(s，2H)，4.24(t，2H)，3.58(t，2H)，2.97(t，2H)，2.03(m，2H)，1.70(t，2H)，1.22(s，6H)；
MS(+ve ESI)：522(M+H)+。
实施例191-制备表5中的化合物191-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用2-(2-羟基乙基)哌啶(0.258g，2.00mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物191(0.150g，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，373K)：10.19(1H，s)，9.63(1H，s)，8.53(1H，s)，8.33(1H，d)，8.27(1H，s)，7.79(1H，s)，7.52(1H，d)，7.33(2H，m)，7.18(2H，m)，6.86(1H，m)，5.02(2H，s)，4.21(2H，t)，3.50(2H，m)，2.74(2H，m)，2.54(1H，m)，2.01(3H，m)，1.84(1H，m)，1.72(1H，m)，1.59(5H，m)，1.39(2H，m)；
MS(+ve ESI)：548(M+H)+
MS(-ve ESI)：546(M-H)-。
实施例192-制备表5中的化合物192-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用2-哌嗪-1-基乙醇(0.26ml，2.15mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物192(0.214g，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(br s，1H)，9.20(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.30(m，3H)，7.15(s，1H)，6.92(t，1H)，5.28(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.20(s，2H)，3.35(m，16H)；
MS(+ve ESI)：549(M+H)+。
实施例193-制备表5中的化合物193-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
在氮气氛下，使2-{4-[(7-{3-[(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.110g，0.16mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，然后加入氟化四-N-丁基铵的四氢呋喃溶液(1M溶液，0.8ml，0.8mmol)。搅拌1小时后，加入另一份氟化四-N-丁基铵的四氢呋喃溶液(1M溶液，0.64ml，0.64mmol)，于室温下搅拌该反应混合物过夜。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在含有2％7N氨的甲醇液的二氯甲烷的梯度溶液洗脱。用乙腈研磨获得的产物，得到表5中的化合物193(0.028g，32％收率)：
1H-MR(DMSO d6)：10.51(1H，s)，9.90(1H，s)，8.53(1H，s)，8.33(2H，d)，7.78(1H，s)，7.58(1H，d)，7.34(2H，m)，7.21(1H，d)，7.16(1H，s)，6.90(1H，t)，5.05(2H，s)，4.37(1H，t)，4.18(2H，t)，3.81(1H，m)，3.69(1H，m)，3.57(1H，m)，3.45(4H，m)，2.62(3H，m)，1.92(3H，m)，1.72(1H，m)；
MS(+ve ESI)：550(M+H)+
MS(-ve ESI)：548(M-H)-。
如下制备用作起始原料的2-{4-[(7-{3-[(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺：
a)将四氢呋喃-3-胺(见WO98/08855，0.500g，4.04mmol)和乙酸钠(0.331g，4.04mmol)在甲醇和四氢呋喃的1∶3混合物(60ml)中的溶液于室温下搅拌。向该溶液中顺序加入(叔-丁基-二甲基硅烷氧基)乙醛(2.112g，12.12mmol)、冰醋酸(1.456g，24.24mmol)，然后用3分钟分5次加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.568g，12.12mmol)(警告：剧烈冒泡)，将生成的悬浮液于室温下搅拌4小时。减压蒸发该混合物，得到稠厚的褐色糊状物，使其溶于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入氨的甲醇溶液(7M溶液，25ml)。将该混合物搅拌10分钟，然后减压蒸发，得到橙色糊状物，将其用二氯甲烷(50ml)研磨，通过Celite过滤。减压蒸发该混合物，得到褐色浆状物，使其溶于甲基叔-丁基醚(3ml)中，然后经硅胶层析纯化，用甲基叔-丁基醚作为洗脱液，得到N-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)四氢呋喃-3-胺(0.446g，48％收率)，为褐色油状物：
1H-NMR(CDCl3)：3.68(8H，m)，2.68(2H，m)，2.04(1H，m)，1.73(1H，m)，0.82(9H，s)，0.00(6H，s)。
b)进行与实施例186中所述类似的反应，但用N-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)四氢呋喃-3-胺(0.446g，1.81mmol)作为起始原料，得到2-{4-[(7-{3-[(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.112g，39％收率)：
1H-NMR(CDCl3)：11.01(1H，br s)，9.79(1H，br s)，8.70(1H，d)，8.63(1H，s)，8.48(1H，s)，8.09(1H，s)，7.58(1H，d)，7.51(1H，s)，7.30(2H，d)，7.24(1H，m)，6.78(1H，m)，5.09(2H，s)，4.33(1H，m)，4.14(2H，m)，3.96(2H，t)，3.88(2H，m)，3.72(2H，m)，3.34(1H，br s)，3.13(2H，m)，2.32(5H，m)，0.92(9H，s)，0.11(6H，s)；
MS(+ve ESI)：664(M+H)+
MS(-ve ESI)：662(M-H)-。
实施例194-制备表5中的化合物194-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
于80℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.060g，0.13mmol)的吗啉(20ml)溶液加热2小时，然后使之冷却至室温。减压蒸发该混合物，得到褐色固体，将其用水洗涤，干燥并用乙醚研磨，得到表5中的化合物194(0.052g，76％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.72(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.85(m，1H)，5.05(s，2H)，4.16(t，2H)，3.65(m，6H)，3.35(五重峰，2H)，2.35(m，2H)，1.98(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：506(M+H)+
MS(-ve ESI)：504(M-H)-。
实施例195-制备表5中的化合物195-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.332g，0.59mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残留物用乙醚研磨，得到表5中的化合物195(0.355g，87％收率)，为二(三氟乙酸盐)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.17(br s，1H)，10.60(s，1H)，9.37(br s，1H)，8.91(m，2H)，8.59(d，1H)，8.38(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，2H)，6.92(m，1H)，5.12(s，2H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，4.03(br m，1H)，3.28(br m，2H)，2.19(m，1H)，2.01(m，2H)，1.83(m，1H)；
MS(+ve ESI)：462(M+H)+。
如下获得用作起始原料的(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：
a)将甲磺酰氯(0.11ml，1.4mmol)加入到(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.25g，1.24mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.167g，1.4mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。于室温下搅拌该混合物1小时，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.051g，0.42mmol)和甲磺酰氯(0.033ml，0.42mmol)，于室温下将该混合物再搅拌1小时。通过硅胶层析直接纯化，用异-己烷∶乙酸乙酯的3∶1-1∶1混合液洗脱，得到(2S)-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.325g，94％收率)：
1H-NMR(CDCl3)：4.28(m，2H)，4.03(m，1H)，3.36(m，2H)，3.00(s，3H)，1.92(m，4H)。
b)将N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.590g，0.97mmol)、碳酸铯(1.95g，5.98mmol)和(2S)-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.325g，1.16mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液于80℃加热18小时。将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到棕色油状物，将其经硅胶层析纯化。用5-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.332g，61％收率)，为浅褐色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：10.51(s，1H)，9.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(m，2H)，7.26(m，1H)，7.20(m，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.23(m，1H)，4.10(m，2H)，3.30(m，2H在水下)，1.97(m，3H)，1.82(m，1H)，1.42(s，9H)；
MS(+ve ESI)：562(M+H)+。
实施例196-制备表5中的化合物196-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将氟化四-丁基铵溶液(1M的四氢呋喃溶液，0.5ml，0.5mmol)加入到2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.055g，0.09mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，将该混合物于室温下搅拌15分钟。将该混合物倾入水中，用二氯甲烷提取。分离有机层，经硫酸镁干燥，然后蒸发，得到黄色片状物，使其经硅胶层析纯化。用5-10％甲醇洗脱，然后用含有7M氨的10％甲醇洗脱，得到为无色片状物的标题化合物，使其溶于甲醇(5ml)中，加入氯化氢的乙醚溶液(1M，0.5ml，0.5mmol)。蒸发溶剂，将残留物用乙醚研磨，得到表5中的化合物196，为二盐酸盐(0.027g，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.06(s，1H)，10.82(s，1H)，10.53(br s，1H)，8.96(m，2H)，8.45(s，1H)，8.07(s，1H)，7.58(m，2H)，7.39(m，3H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，4.64(m，1H)，4.56(m，1H)，4.09(m，1H)，3.81(m，2H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，3.29(m，2H)，2.30(m，1H)，2.05(m，2H)，1.89(m，1H)；
MS(+ve ESI)：506(M+H)+。
如下获得用作起始原料的2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺：
a)将三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.52mmol)加入到N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺二(三氟乙酸盐)(0.20g，0.29mmol)和(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.10ml，0.52mmol)在含有催化量的乙酸的四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)中的混合物中。将该混合物于室温下搅拌1小时。加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，1.04mmol)，于室温下搅拌该混合物1小时。加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，1.04mmol)中，于室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾入氢氧化钠溶液(1M，50ml)，用二氯甲烷提取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发，得到黄色片状物，将其经硅胶层析纯化。用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.055g，31％收率)：
MS(+ve ESI)：620(M+H)+。
实施例197-制备表5中的化合物197-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将乙酰氧基乙酰氯(0.017ml，0.16mmol)加入到N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺二(三氟乙酸盐)(0.112g，0.16mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，于室温下搅拌该混合物30分钟。蒸发该混合物，使残留物溶于甲醇(5ml)中。加入氢氧化钠(2M，0.5ml)，于室温下搅拌2.5小时。蒸发该混合物，使残留物在水(5ml)中经超声处理，然后过滤。固体经反相层析纯化，得到表5中的化合物197(0.029g，35％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.55(br s，1H)，9.94(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(d，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，2H)，7.24(m，2H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.56和4.37(m，2H)，4.29(m，1H)，4.11(m，1H)，4.04(m，1H)，3.40(m，2H在水下)，1.98(m，4H)；
MS(+ve ESI)：520(M+H)+。
实施例198-制备表5中的化合物198-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将3-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.435g，0.78mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液于室温下搅拌30分钟。蒸发该混合物，将残留物在乙醚(25ml)中研磨，然后过滤，在氮气下干燥，得到表5中的化合物198(0.537g，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.43(s，1H)，10.63(s，1H)，8.97(br s，2H)，8.94(s，1H)，8.60(d，1H)，8.39(s，1H)，7.94(s，1H)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31(m，2H)，6.92(m，1H)，5.13(s，2H)，4.25(m，2H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，3.25(m，1H)，3.11(m，1H)，2.84(m，1H)，2.17(m，1H)，1.83(m，1H)；
MS(+ve ESI)：462(M+H)+。
如下获得用作起始原料的3-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：
a)将甲磺酰氯(0.39ml，5.0mmol)滴加到3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.51g，2.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.61g，5.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后浓缩至大约一半体积，经硅胶层析纯化。用异-己烷∶乙酸乙酯的3∶1-1∶1混合液洗脱，得到3-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯.
1H-NMR(CDCl3)：4.16(m，2H)，3.28-3.61(m，3H)，3.15(m，1H)，3.03(s，3H)，2.63(m，1H)，2.05(m，1H)，1.74(m，1H)，1.47(s，9H)。
b)于80℃，将N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.59g，1.2mmol)、碳酸铯(1.95g，6.0mmol)和3-([(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(假定1.3mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物加热6小时。将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用4-7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到3-[({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.435g，65％收率)：
MS(+ve ESI)：562(M+H)+。
实施例199-制备表5中的化合物199-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.1mmol)加入到N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺二(三氟乙酸盐)(0.30g，0.44mmol)和(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.20ml，1.0mmol)在含有催化量的乙酸的四氢呋喃(9ml)和甲醇(3ml)中的混合物中。于室温下搅拌混合物1小时。将该混合物倾入氢氧化钠溶液(1M)中，用二氯甲烷提取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发，得到棕色油状物，将其经硅胶层析纯化。用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-{4-[(7-{[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺。
MS(+ve ESI)：620(M+H)+。
将氟化四-丁基铵溶液(1M的四氢呋喃溶液，0.6ml，0.6mmol)加入到2-{4-[(7-{[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺的四氢呋喃(5ml)溶液中，于室温下搅拌混合物4小时。通过加入乙酸使该溶液呈酸性，然后加入氨的甲醇溶液(7M，1ml)，真空浓缩该混合物。残留物经硅胶层析纯化，用5-10％甲醇洗脱，然后用含有7M氨的10％甲醇洗脱，得到标题化合物，为无色片状物，使其溶于甲醇(5ml)中，加入氯化氢的乙醚(4M，0.5ml，2.0mmol)溶液。蒸发溶剂，将残留物用乙醚研磨，得到亮黄色固体，使其经反相层析纯化，得到表5中的化合物199(0.041g，19％收率，经2步)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.52(s，1H)，9.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.39(m，1H)，4.04(m，2H)，3.49(m，2H)，2.70(m，1H)，2.58(m，3H)，2.44(m，1H)，1.96(m，1H)，1.55(m，1H)；
MS(+ve ESI)：506(M+H)+。
实施例200-制备化合物表5中的化合物200-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将乙酰氧基乙酰氯(0.025ml，0.23mmol)加入到N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺二(三氟乙酸盐)(0.161g，0.23mmol)和三乙胺(0.11ml，0.79mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，于室温下搅拌混合物30分钟。蒸发该混合物，使残留物溶于甲醇(5ml)中。加入氢氧化钠(2M，0.5ml)，于室温下搅拌2.5小时。蒸发该混合物，将残留物在水(5ml)中超声处理，然后过滤。固体经反相层析纯化，用5-95％乙腈(含有0.2％三氟乙酸)在水(含有0.2％三氟乙酸)中的混合物洗脱，得到表5中的化合物200(0.026g，22％收率)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+.
实施例201-制备表5中的化合物201-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(0.931g，2mmol)作为起始原料，得到表5中的化合物201(0.533g，49％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSOd6)：10.55(s，1H)，9.94(s，1H)，8.54(s，1H)，8.37(d，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(m，1H)，7.31(d，1H)，7.22(m，1H)，7.14(m，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.31(m，1H)，4.17(t，2H)，3.43(m，2H)，3.38(m，2H)，3.2(s，3H)，2.64(m，4H)，2.55(m，2H)，1.88(t，2H)；
MS(+ve ESI)：538.19(M+H)+。
实施例202-制备表5中的化合物202-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺盐酸盐(0.30g，0.59mmol)的三氟乙酸(4ml)溶液回流加热2小时。真空蒸发溶剂，将残留物用乙醚研磨，得到表5中的化合物202(0.295g，100％收率)，为三氟乙酸盐：
1H-NMR(DMSO d6)：11.57(br s，1H)，11.38(br s，1H)，10.59(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.50(d，1H)，8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(dt，1H)，7.33(m，3H)，7.11(m，1H)，6.91(m，1H)，5.11(s，2H)；
MS(+ve ESI)：379(M+H)+。
如下获得用作起始原料的2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺：
a)用15分钟，将苄基醇(12.6ml，122mmol)滴加到在冰浴中冷却的、搅拌的氢化钠(60％的矿物油中的分散液，7.6g，190mmol)在二甲基乙酰胺(100ml)中的淤浆中，于0℃，将该混合物搅拌15分钟，然后用15分钟分批加入7-氟代喹唑啉-4(3H)-酮(如在WO03/055491中所述制备)(10.0g，61mmol)。将该混合物温热至室温，然后于60℃加热15小时，然后于80℃加热3小时。将该混合物倾入水(600ml)中，通过加入浓盐酸使呈酸性(pH～6)。过滤生成的沉淀，用水洗涤，得到7-(苄基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为无色固体(11.5g，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.07(br s，1H)，8.03(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，3H)，7.18(m，2H)，5.27(s，2H)；
MS(+ve ESI)：253(M+H)+。
b)于90℃，将7-(苄基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g，19.8mmol)在含有催化量的二甲基甲酰胺的亚硫酰氯(40ml)溶液加热2小时。真空浓缩溶剂，使油性残留物与甲苯(2×100ml)共蒸发，得到一种黄色固体，将其用乙醚研磨，得到7-(苄基氧基)-4-氯代喹唑啉(4.79g，90％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：8.96(s，1H)，8.17(d，1H)，7.53(m，4H)，7.39(m，3H)，5.36(s，2H)；
MS(+ve ESI)：271(M+H)+。
c)于90℃，将7-(苄基氧基)-4-氯代喹唑啉(1.94g，7.17mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(1.66g，7.09mmol)在二甲基乙酰胺(25ml)中的混合物加热1小时。冷却该混合物至室温，然后用乙醚(75ml)稀释并过滤。用乙醚洗涤固体并干燥，得到2-(4-{[7-(苄基氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺盐酸盐(2.92g，82％收率)，为黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：11.76(br s，1H)，10.74(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.76(d，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.53(m，4H)，7.39(m，7H)，6.90(m，1H)，5.34(s，2H)，5.13(s，2H)。
MS(+ve ESI)：469(M+H)+
实施例203-制备化合物表6中的化合物203-N-(2-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例186中所述类似的反应，但用2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟代苯基)乙酰胺(0.240g，0.53mmol)和(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.201g，1.99mmol)作为起始原料，得到表6中的化合物203(0.193g，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.04(s，1H)，9.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.94(m，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，4H)，5.14(s，2H)，4.38(s(br.)，1H)，4.21(t，2H)，3.42(m，2H)，3.15(m，3H)，2.25(m，1H)，2.55(m部分被DMSO遮蔽，1H)，2.00(m，2H)，1.86(m，1H)，1.72(m，2H)，1.62(m，1H)；
MS(+ve ESI)：520(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟代苯基)乙酰胺：
a)将(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(2.0g，11.7mmol)的甲苯(40ml)溶液温热至80℃，然后用1小时滴加入N，N-二甲基甲酰胺缩二-叔-丁基醇(di-tert-butyl acetal)(7.0g，34.5mmol)。于80℃将该反应混合物再加热20分钟，然后使之冷却至室温。浓缩该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用在异-己烷中的50％甲基叔-丁基醚洗脱，得到(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯(2.21g，83％收率)，为无色固体：
1H-NMR(CDCl3)：8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，4.83(s，2H)，1.52(s，9H)。
b)在氢气氛下，将(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯(1.0g，4.40mmol)和10％披钯碳(0.100g)在甲醇(20ml)中搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤该混合物，蒸发滤液，得到(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯
(0.860g，99％收率)，为深橙色粘稠油：
1H-NMR(CDCl3)：7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，4.67(s，2H)，2.92(s，2H)，1.48(s，9H)。
c)于90℃，将(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯(0.305g，1.55mmol)和4-氯代-7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉(0.398g，1.55mmol)在异丙醇(8ml)中的混合物加热5分钟，然后使之冷却至室温。用乙醚稀释该混合物，然后过滤，得到(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯，为盐酸盐(0.674g，96％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.85(s，1H)，8.93(s，1H)，8.82(d，1H)，8.36(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.37(d，1H)，5.03(s，2H)，4.33(t，2H)，3.86(t，2H)，2.28(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：418(M+H)+。
d)于室温下，将(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酸叔-丁基酯盐酸盐(7.33g，16.1mmol)的三氟乙酸(60ml)溶液搅拌30分钟。浓缩该混合物，使残留物悬浮于水(120ml)中，用40％氢氧化钠水溶液碱化至pH 12，然后用2N盐酸水溶液再次酸化至pH4.8，得到(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酸(5.74g，98％收率)，为乳白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：11.10(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，1H)，8.31(s，1H)，7.83(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.22(d，1H)，5.00(s，2H)，4.30(t，2H)，3.85(t，2H)，2.26(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：362(M+H)+。
e)于室温下，将三氟乙酸五氟苯基酯(0.325g，1.16mmol)滴加到(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.300g，0.83mmol)和吡啶(0.092g，1.16mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌的悬浮液中。搅拌5分钟后，加入2-氟代苯胺(0.184g，1.66mmol)，将该反应物搅拌5小时。将该混合物倾入0.2N盐酸水溶液(25ml)中，得到2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟代苯基)乙酰胺，为乳白色固体：
MS(+ve ESI)：455(M+H)+。
实施例204-制备表6中的化合物204-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2-氟代苯基)乙酰胺。
进行与实施例203中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(0.177g，1.99mmol)作为起始原料，得到表6中的化合物204(0.178g，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(d，1H)，8.35(s，1H)，7.94(m，1H)，7.79(s，1H)，7.28(m，1H)，7.20(m，4H)，5.15(s，2H)，435(s(br.)，1H)，4.20(t，2H)，3.47(m，2H)，2.67(m，2H)，2.58(m，4H)，1.92(m，2H)，1.00(t，3H)；
MS(+ve ESI)：508(M+H)+。
实施例205-制备表6中的化合物205-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺。
进行与实施例203中所述类似的反应，但用2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-苯基乙酰胺(0.240g，0.55mmol)和(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.166g，1.64mmol)作为起始原料，得到表6中的化合物205(0.201g，73％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.28(s，1H)，9.91(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，2H)，7.34(t，2H)，7.23(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.09(t，1H)，5.05(s，2H)，4.20(t，2H)，3.45(m，2H)，3.20(m部分被H2O遮蔽，5H)，2.03(m，2H)，1.90(m，1H)，1.72(m，2H)，1.63(m，1H)；
MS(+ve ESI)：502(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-苯基乙酰胺：
于室温下，将三氟乙酸五氟苯基酯(0.867g，3.10mmol)滴加到(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.800g，2.21mmol)和吡啶(0.245g，3.10mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的搅拌的悬浮液中。搅拌5分钟后，加入苯胺(0.412g，4.43mmol)，将该反应混合物搅拌2小时。将该混合物倾入稀盐酸(0.2N，25ml)中，过滤产生的固体，然后用水洗涤。将残留物在稀氢氧化钠水溶液中搅拌并过滤，将残留物水、甲醇和乙醚顺序洗涤，得到2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-苯基乙酰胺(0.520g，54％收率)：
MS(+ve ESI)：437(M+H)+。
实施例206-制备表6中的实施例206-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺
进行与实施例205中所述类似的反应，但用2-(乙基氨基)乙醇(0.147g，1.65mmol)作为起始原料，得到表6中的化合物206(0.184g，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.91(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，2H)，7.33(t，2H)，7.23(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.09(t，1H)，5.05(s，2H)，4.40(s(br.)，1H)，4.20(t，2H)，3.52(m，2H)，2.65(m，6H)，1.94(m，2H)，1.03T，3H)；
MS(+ve ESI)：490(M+H)+。
实施例207-制备表6中的化合物207-N-(2，6-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
进行与实施例203中所述类似的反应，但用2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，6-二氟苯基)乙酰胺(0.280g，0.59mmol)和(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.180g，1.78mmol)作为起始原料，得到表6中的化合物207(0.208g，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.01(s，1H)，9.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(d，1H)，8.35(s，1H)，7.79(s，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，4H)，5.13(s，2H)，4.33(s(br.)，1H)，4.20(t，2H)，3.42(m，1H)，3.24(m，1H)，3.11(m，1H)，3.02(m，1H)，2.50(m部分被DMSO遮蔽，2H)，2.22(m，1H)，1.97(m，2H)，1.82(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)；
MS(+ve ESI)：538(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，6-二氟苯基)乙酰胺：
a)于室温下，将氯化4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(morpholinium)(0.391g，1.32mmol)一次性加入到(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.400g，1.11mmol)和2，6-二氟苯胺(0.171g，1.32mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)中的搅拌的悬浮液中。将该混合物搅拌2小时，然后倾入水(30ml)中，过滤生成的固体，得到2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，6-二氟苯基)乙酰胺(0.403g，77％收率)，为浅棕色固体：
MS(+ve ESI)：473(M+H)。
实施例208-制备表7中的化合物208-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
于90℃，将2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.300g，0.63mmol)、2-(乙基氨基)乙醇(0.169g，1.90mmol)和碘化钾(0.211g，1.27mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合物加热90分钟，然后使之冷却至室温。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，然后经硅胶层析直接纯化，用10％甲醇在含有0-4％7N氨的甲醇溶液的二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表7中的化合物208(0.203g，61％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.52(s，1H)，9.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.34(m，2H)，7.77(s，1H)，7.59(d，1H)，7.40(m，2H)，7.33(m，1H)，6.92(m，1H)，5.33(m，1H)，5.08(s，2H)，4.35(m，2H)，3.74(m，2H)，3.25(m(部分被H2O遮蔽)，6H)，2.22(m，2H)，1.23(m，3H)；
MS(+ve ESI)：526(M+H)+。
实施例209-制备表7中的化合物209-2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
类似于实施例208的反应，但用2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.300g，0.61mmol)和2-[(环丙基甲基)氨基]乙醇(0.211g，1.83mmol)作为起始原料，得到表7中的化合物209(0.210g，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.83(s，1H)，8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，1H)，7.36(d，1H)，7.21(m，2H)，5.17(s，2H)，4.30(m，3H)，3.49(m，2H)，2.71(t，2H)，2.61(t，2H)，2.37(d，2H)，1.94(五重峰，2H)，0.85(m，1H)，0.42(m，2H)，0.09(m，2H)；
MS(+ve ESI)：570(M+H)+。
实施例210-制备表7中的化合物210-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺。
类似于实施例209的反应，但用2-(丙基氨基)乙醇(0.189g，1.83mmol)作为起始原料，得到表7中的化合物210(0.195g，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.34(d，1H)，7.20(m，2H)，5.15(s，2H)，4.28(m，3H)，3.43(m，2H)，2.61(t，2H)，2.50(m(部分被DMSO遮蔽)，2H)，2.40(t，2H)，1.91(五重峰，2H)，1.41(m，2H)，0.81(t，3H)；
MS(+ve ESI)：558(M+H)+。
实施例211-制备表7中的化合物211-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
类似于实施例209的反应，但用(2R)-吡咯烷-2基甲醇(0.310g，3.06mmol)作为起始原料，得到表7中的化合物211(0.324g，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，2H)，5.16(s，2H)，4.28(m，3H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2.99(m，1H)，2.43(m，2H)，2.18(m，1H)，1.97(m，2H)，1.81(m，1H)，1.63(m，2H)，1.55(m，1H)；
MS(+ve ESI)：556(M+H)+。
实施例212-制备表7中的化合物212-_2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
类似于实施例209的反应，但用2-(环戊基氨基)乙醇(0.237g，1.83mmol)作为起始原料，得到表7中的化合物212(0.241g，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，2H)，5.16(s，2H)，4.28(m，3H)，3.42(m，2H)，3.06(五重峰，1H)，2.67(t，2H)，2.55(m，2H)，1.92(五重峰，2H)，1.72(m，2H)，1.56(m，2H)，1.48(m，2H)，1.33(m，2H)；
MS(+ve ESI)：584(M+H)+。
实施例213-制备表8中的化合物213-2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
于90℃，将碘化钠(9.9mg，0.66mmol)、2，2′-亚氨基二乙醇(60μl，0.66mmol)和2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(117mg，0.22mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表8中的化合物213(28mg，21％收率)，为白色固体：
1H-NMR(CDCl3)：9.82(s，1H)，8.80(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(t，1H)，7.70(s，1H)，7.08(m，1H)，6.98(d，1H)，6.85(m，1H)，644(s，1H)，5.01(s，2H)，4.86(septet，1H)，4.22(t，2H)，3.70(m，2H)，2.67(m，8H)，2.00(t，2H)，1.60(d，6H)；
MS(+ve ESI)：600(M+H)+
MS(-ve ESI)：598(M-H)-。
实施例214-制备表8中的化合物214-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例213中所述类似的反应，但用(2R)-吡咯啉-2-基甲醇(30μl，0.30mmol)作为起始原料，得到表8中的化合物214(135mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.01(s，1H)，9.85(s，1H)，8.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.20(m，2H)，6.78(s，1H)，6.64(s，1H)，5.12(s，2H)，4.96(七重峰，1H)，4.22(t，2H)，3.80(dd，1H)，3.62(m，4H)，3.25(m，2H)，2.10(m，6H)，1.50(d，6H)；
MS(+ve ESI)：596(M+H)+
MS(-ve ESI)：594(M-H)-。
实施例215-制备表8中的化合物215-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例213中所述类似的反应，但用N-(2-羟基乙基)哌嗪(0.17ml，1.41mmol)作为起始原料，得到表8中的化合物215(40mg，23％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.98(s，1H)，8.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(m，1H)，7.18(m，2H)，6.85(s，1H)，6.80(s，1H)，5.18(s，2H)，4.99(七重峰，1H)，4.22(t，2H)，3.70(m，2H)，3.18(m，4H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.82(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(五重峰，2H)，1.50(d，6H)；
MS(+ve ESI)：625(M+H)+
MS(-ve ESI)：623(M-H)-。
实施例216-制备表8中的化合物216-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[5-异丙氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
进行与实施例213中所述类似的反应，但用哌嗪(97mg，1.13mmol)作为起始原料，得到表8中的化合物126(60mg，27％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.98(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(t，1H)，7.88(m，2H)，6.80(s，1H)，6.65(s，1H)，5.18(s，2H)，4.90(七重峰，1H)，4.18(t，2H)，3.00(m，10H)，2.60(t，2H)，1.50(d，6H)；
MS(+ve ESI)：581(M+H)+
MS(-ve ESI)：579(M-H)-
实施例217-制备表8中的化合物217-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例213中所述类似的反应，但用(2S)-吡咯啉-2-基甲醇(0.17ml，1.9mmol)作为起始原料，得到表8中的化合物217(150mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO-6)：10.01(s，1H)，9.85(s，1H)，8.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.20(m，2H)，6.78(s，1H)，6.64(s，1H)，5.12(s，2H)，4.96(七重峰，1H)，4.22(t，2H)，3.80(dd，1H)，3.62(m，4H)，3.25(m，2H)，2.10(m，6H)，1.50(d，6H)；
MS(+ve ESI)：596(M+H)+
MS(-ve ESI)：594(M-H)-。
实施例218-制备表8中的化合物128-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
进行与实施例213中所述类似的反应，但由乙醇胺(0.11ml，1.9mmol)作为起始原料，得到表8中的化合物218(282mg，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.72(s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(m，1H)，7.10(m，2H)，6.78(s，1H)，6.70(s，1H)，5.12(s，2H)，4.93(七重峰，1H)，4.20(t，2H)，3.45(t，2H)，2.90(t，2H)，2.78(t，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.52(d，6H)；
MS(+ve ESI)：556(M+H)+
MS(-ve ESI)：554(M-H)-。
实施例219-制备表8中的化合物219-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-异丙氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将羟基乙酸(5mg，0.07mmol)，二-异-丙基乙基胺(0.02ml，0.14mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[5-异丙氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(40mg，0.07mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物于室温下搅拌10分钟。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(30mg，0.08mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌1小时。通过减压蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到表8中的化合物219(30mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.98(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，2H)，6.75(s，1H)，6.62(s，1H)，5.05(s，2H)，4.98(七重峰，1H)，4.15(t，2H)，4.04(s，1H)，3.35(app.s，2H)，3.02(m，8H)，2.40(m，2H)，1.98(m，2H)，1.50(d，6H)；
MS(+ve ESI)：639(M+H)+
MS(-ve ESI)：638(M-H)-。
实施例220-制备表8中的化合物220-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于90℃，将碘化钾(0.120g，0.8mmol)、(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.080ml，0.8mmol)和2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.200g，0.4mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表8中的化合物220(0.070g，31％收率)，为白色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.98(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(m，2H)，6.78(s，1H)，6.72(s，1H)，5.05(s，2H)，4.25(t，2H)，4.15(s，3H)，3.80(m，1H)，3.52(m，2H)，2.15(m，10H)；
MS(+ve ESI)：568(M+H)+。
实施例221-制备表8中的化合物221-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将磷酰氯(1ml，10.8mmol)加入到5，7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(0.653g，3.17mmol)和二-异-丙基乙基胺(3.75ml，21.6mmol)的1，2-二氯代乙烷(40ml)溶液中，于80℃将该反应物加热4小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(20ml)中，然后加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.799g，3.17mmol)，于90℃将该混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，将残留物用乙醚研磨，得到表8中的化合物221(1.1g，79％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.80(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(m，2H)，6.98(s，2H)，5.20(s，2H)，4.18(s，3H)，3.98(s，3H)；
MS(+ve ESI)：441(M+H)+。
实施例222-制备表8中的化合物222-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将吡啶盐酸盐(0.027g，0.23mmol)加入到N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.100g，0.23mmol)的吡啶(2ml)溶液中，于120℃将该反应物加热24小时。减压蒸发该混合物，残留物经反相层析纯化，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的固体，用水洗涤，得到表8中的化合物222(0.050g，32％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.95(s，1H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(m，2H)，6.65(s，1H)，6.62(s，1H)，5.10(s，2H)，3.92(s，3H)；
MS(+ve ESI)：427(M+H)+。
实施例223-制备表8中的化合物223-N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
将(2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.430g，0.70mmol)和三氟乙酸(3ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物，然后用乙醚研磨残留物，得到表8中的化合物223(0.370g，100％收率)，为其二-三氟乙酸盐：
1H-NMR(DMSO d6)：9.95(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(m，1H)，7.20(m，2H)，6.88(s，1H)，6.82(s，1H)，5.15(s，2H)，4.60(m，2H)，4.20(m，1H)，4.00(s，3H)，3.35(t，2H)，2.05(m，4H)；
MS(+ve ESI)：510(M+H)+。
如下制备用作起始原料的(2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-5-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：
a)将(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.70g，8.6mmol)加入到[7-(苄基氧基)-5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]甲基新戊酸酯(见WO01/094341，3.0g，7.8mmol)和PS-三苯膦(1.5mmol/g，7.2g，4.2mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中。使该反应混合物冷却至0℃，然后用30分钟滴加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(2.1g，9.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。使该混合物温热至室温，然后搅拌2小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到(2R)-2-{[(7-(苄基氧基)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基(propanoyl))氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.58g，36％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.60(s，1H)，8.35(s，1H)，7.40(m，5H)，6.78(s，1H)，5.80(s，2H)，5.22(s，2H)，4.88(m，1H)，4.15(m，4H)，2.05(m，4H)，1.38(s，9H)；
MS(+ve ESI)：566(M+H)+。
b)将甲酸铵(1.80g，28mmol)和10％披钯碳(0.180g)加入到(2R)-2-{[(7-(苄基氧基)-3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.58g，2.8mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中，于70℃搅拌混合物24小时。通过硅藻土过滤该混合物，然后减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到(2R)-2-{[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.750g，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，9.92(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，1H)，7.15(m，2H)，6.85(m，2H)，5.12(s，2H)，4.48(m，2H)，4.20(m，1H)，3.97(s，3H)，3.35(m，2H)，2.05(m，4H)，1.40(s，9H)；
MS(+ve ESI)：476(M+H)+。
c)将碳酸钾(1.60g，12.6mmol)加入到(2R)-2-{[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.50g，3.2mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，于0℃将该混合物搅拌5分钟。加入硫酸二甲酯(0.6ml，6.3mmol)，于0℃将该反应物再搅拌5分钟，然后温热至室温，搅拌1小时。减压蒸发该反应混合物，使残留物溶于二氯甲烷(20ml)中，用水洗涤(2×20ml)。有机物经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到(2R)-2-{[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.750g，48％收率)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
d)于室温下，将(2R)-2-{[(3-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.750g，1.5mmol)在7N氨的甲醇溶液(250ml)中搅拌24小时。减压蒸发该混合物，得到(2R)-2-{[(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.560g，100％收率)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
e)将磷酰氯(0.27ml，2.94mmol)加入到(2R)-2-{[(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.550g，1.47mmol)和二-异-丙基乙基胺(1.02ml，5.88mmol)的1，2-二氯代乙烷(20ml)溶液中，于80℃将该反应物加热1小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(10ml)中，然后加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.370g，1.47mmol)，于90℃将该混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，在室温下，将残留物在7N氨的甲醇溶液(100ml)中搅拌2小时。减压蒸发该混合物，得到一种黄色固体，将其在水(50ml)中搅拌1小时，然后过滤，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到(2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-5-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.400g，44％收率，经3步)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，9.92(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，1H)，7.15(m，2H)，6.85(m，2H)，5.12(s，2H)，4.48(m，2H)，4.20(m，1H)，3.97(s，3H)，3.35(m，2H)，2.05(m，4H)，1.40(s，9H)；
MS(+ve ESI)：610(M+H)+。
实施例224-制备表8中的化合物224-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将羟基乙酸(0.049g，0.16mmol)、二-异-丙基乙基胺(0.08ml，0.48mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基}-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(表8中的实施例223，0.100g，0.16mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物于室温下搅拌10分钟。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.068g，0.18mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌1小时。通过减压蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表8中的化合物224(0.030g，33％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.65(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(m，1H)，7.15(m，2H)，6.78(s，2H)，5.02(s，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，4.25(m，1H)，4.10(m，2H)，3.88(s，3H)，3.45(m，2H)，2.05(m，4H)；
MS(+ve ESI)：568(M+H)+。
实施例225-制备表8中的化合物225-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将N，N-二甲基甘氨酸(0.019g，0.18mmol)、二-异-丙基乙基胺(0.08ml，0.48mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基}-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(表8中的实施例223，0.100g，0.16mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物于室温下搅拌10分钟。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.068g，0.18mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌1小时。通过减压蒸发除去挥发物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇(含有10％7N氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表8中的化合物225(0.040g，42％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(m，1H)，7.15(m，2H)，6.78(s，1H)，6.72(s，1H)，5.02(s，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，4.25(m，1H)，3.85(s，3H)，3.52(m，2H)，2.64(s，2H)，2.58(s，6H)，2.05(m，4H)；
MS(+ve ESI)：595(M+H)+。
实施例226-制备表8中的化合物226-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将羟基乙醛(0.009g，0.14mmol)，N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基}-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(表8中的实施例223，0.070g，0.14mmol)、乙酸(0.010ml，0.14mmol)和MP-氰基硼氢化物(2mmol/g，0.100g，0.21mmol)在甲醇(10ml)中的混合物于室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，减压蒸发，然后经反相层析纯化残留物，用0.2％三氟乙酸水溶液的乙腈溶液，用5-50％梯度经25分钟洗脱。减压浓缩含有产物的部分，然后用碳酸钠水溶液碱化。过滤生成的固体，用水洗涤，得到表8中的化合物226(0.024g，31％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.00(s，1H)，9.78(s，1H)8.58(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(m，1H)，7.15(m，2H)，6.82(m，2H)，5.12(s，2H)，4.30(d，2H)，3.98(s，3H)，3.80(t，2H)，3.52(m，2H)，3.42(q，2H)，3.15(m，4H)，1.85(m，2H)；
MS(+ve ESI)：554(M+H)+。
实施例227-制备表8中的化合物227-N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将磷酰氯(0.5ml，5.3mmol)加入到5-甲氧基喹唑啉-4-醇(见WO96/09294，0.300g，1.7mmol)和二-异-丙基乙基胺(2.20ml，12.9mmol)的1，2-二氯代乙烷(20ml)溶液中，于80℃将该反应物加热4小时。减压蒸发该混合物，使残留物悬浮于二甲基乙酰胺(20ml)中，然后加入2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.428g，1.7mmol)，于90℃将该混合物加热1小时。减压蒸发该混合物，残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表8中的化合物227(0.080g，11％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.40(s，1H)，9.98(s，1H)，8.75(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(t，1H)，7.65(m，1H)，7.35(d，1H)，7.20(d，1H)，7.08(m，2H)，5.20(s，2H)，4.15(s，3H)；
MS(+ve ESI)：411(M+H)+。
实施例228-制备表8中的化合物228N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.5g，6mmol)加入到4-氯代-5-氟代喹唑啉(见WO01/094341，1.0g，5.5mmol)的异丙醇(40ml)溶液中，然后于80℃将该混合物加热1小时。过滤生成的固体，然后用异丙醇洗脱，得到表8中的化合物228(1.95g，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.70(br s，1H)，10.48(br s，1H)8.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(m，2H)，7.80(d，1H)，7.62(m，2H)，7.18(m，2H)，5.22(s，2H)；
MS(+ve ESI)：399(M+H)+。
实施例229-制备表9中的化合物229-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。
于90℃，将4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉(120mg，0.35mmol)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(83mg，0.35mmol)和氯化氢(100ul，4M的1，4-二氧六环溶液)在二甲基乙酰胺(2.0ml)中的混合物加热2小时，然后使之冷却至室温。用乙醚稀释该混合物，过滤，用乙醚洗涤，得到表9中化合物229，为盐酸盐(222mg)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：12.07(s，1H)，10.84(br s)，1H)，10.76(s，1H)，8.91(s，1H)，8.63(s，1H)，8.46(s，1H)，8.13(s，1H)，7.60(m，1H)，7.36(m，3H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，441(t，2H)，4.00(s，3H)，3.98(m，2H)，3.83(m，2H)，3.52(m，2H)，3.34(m，2H部分被H2O遮蔽)，3.16(m，2H)，2.33(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：536(M+H)+。
如下制备用作起始原料的4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉：
a)于室温下，将偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.44g，6.26mmol)分次加入到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(1.20g，5.70mmol)、3-吗啉-4-基丙-1-醇(0.91g，6.27mmol)和三苯膦(1.8g，6.87mmol)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物搅拌2小时，然后使生成的橙色溶液经硅胶层析直接纯化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到4-氯代-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉(1.28g，67％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(CDCl3)：8.86(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31(s，1H)，4.28(t，2H)，4.05(s，3H)，3.73(m，4H)，2.60(t，2H)，2.50(m，4H)，2.13(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：338(M+H)+。
实施例230-制备表9中的化合物230-N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺。
进行与实施例229中所述类似的反应，但用4-氯代-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉(120mg，0.41mmol)作为起始原料，得到表9中的化合物230，为盐酸盐(221mg)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：12.52(s)&12.28(s)(1H)，11.10(s)&10.55(s)(1H)，10.75(s，1H)，8.90(s，1H)，8.89(s)&8.74(s)(1H)，8.51(s)&8.49(s)(1H)，8.22(s)&8.16(s)(1H)，7.60(m，1H)，7.41(s，1H)，7.36(m，2H)，6.91(m，1H)，6.58(m)&6.50(m)(1H)，5.14(s，2H)，4.24(m)&3.84(m)(1H)，4.00(s，3H)，3.74(m，2H)，3.25(m，2H)，2.92(s，3H)，2.32(m)和2.16(m)(1H)；
MS(+ve ESI)：492(M+H)+。
如下制备用作起始原料的4-氯代-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉：
a)于室温下，将偶氮二羧酸二乙基酯(793mg，4.56mmol)分次加入到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(800mg，3.80mmol)、1-甲基吡咯烷-3-醇(422mg，4.18mmol)和三苯膦(1.3g，4.96mmol)在二氯甲烷(16ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入另一份偶氮二羧酸二乙基酯(360ul)和三苯膦(0.65mg)。将该混合物搅拌1小时，然后使生成的橙色溶液经硅胶层析直接纯化，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到4-氯代-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉(330mg，28％收率)，为褐色固体：
1H-NMR(DMSO d6)：8.87(s，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，5.14(m，1H)，4.01(s，3H)，2.80(m，3H)，2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，1.88(m，1H)；
MS(+ve ESI)：294(M+H)+。
实施例231-制备表9中的化合物231-N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。
进行与实施例229中所述类似的反应，但用4-氯代-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉(120mg，0.37mmol)作为起始原料，得到表9中的化合物231，为盐酸盐(211mg)，为淡黄色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.13(s，1H)，10.75(s，1H)，8.91(s，1H)，8.78(s，1H)，8.48(s，1H)，8.14(s，1H)，7.60(m，1H)，7.40(s，1H)，7.38(m，2H)，6.92(m，1H)，5.14(s，2H)，4.78(t，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，4H)，3.70(t，2H)，3.35(m，4H，部分被H2O遮蔽)；
MS(+ve ESI)：522(M+H)+。
如下制备用作起始原料的4-氯代-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉：
a)于室温下，将偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.44g，6.26mmol)分次加入到4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(1.20g，5.70mmol)、2-吗啉-4-基乙醇(0.82g，6.26mmol)和三苯膦(1.8g，6.87mmol)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物搅拌2小时，然后使生成的橙色溶液经硅胶层析直接纯化，用3％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到4-氯代-7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉(1.40g，76％收率)，为淡黄色固体：
1H-NMR(CDCl3)：8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.33(s，1H)，4.34(t，2H)，4.04(s，3H)，3.75(m，4H)，2.94(t，2H)，2.64(m，4H)。
实施例232-制备表9中的化合物232-2-(4-{[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
于80℃，将2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(152mg，0.6mmol)和4-氯代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(见WO96/15118，180mg，0.6mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物加热15分钟，然后使之冷却至室温。过滤生成的固体，用甲醇洗涤，得到表9中的化合物232(248mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.54(br s，1H)，10.39(br s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65(m，1H)，7.30(s，1H)，7.18(m，2H)，5.20(s，2H)，4.30(m，4H)，3.78(m，4H)，3.28(s，3H)，3.27(s，3H)；
MS(+ve ESI)：529(M+H)+
MS(-ve ESI)：527(M-H)-。
实施例233-制备表9中的化合物233-N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
于90℃，将4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(见WO03/064413，0.119g，0.57mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.132g，0.56mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液加热2小时，然后于120℃加热3小时。冷却该混合物至室温，用乙醚(25ml)稀释，然后过滤，得到表9中化合物233，为盐酸盐(0.119g，48％收率)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO d6)：11.27(br s，1H)，10.74(br s，1H)，8.86(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(m，1H)，7.34(m，3H)，6.93(m，1H)，5.12(s，2H)，4.01(s，3H)；
MS(+ve ESI)：409(M+H)+。
实施例234-制备表9中的化合物234-4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯
于35℃，将4-氯代-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯(0.250g，0.55mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(0.140g，0.55mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液搅拌3小时。过滤收集沉淀物，用二甲基乙酰胺洗涤，然后真空干燥(25℃，0.1mm Hg)，得到表9中的化合物234(0.323g，67％收率)，为盐酸盐：
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，10.50(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.99(m，2H)，8.45(s，1H)，8.18(d，2H)，8.05(s，1H)，7.82(m，1H)，7.69(m，4H)，7.19(m，2H)，5.20(s，2H)，4.29(d，0.2H)，and 4.07(d，0.8H)，3.31(d，2H)，2.81(m，1H)，2.65(s，3H)，2.55(m，1H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)；
MS(+ve ESI)：628(M+H)+。
如下制备用作起始原料的4-氯代-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯：
a)于150℃，将4-氯代-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(见Journal of Medicinal Chemistry，2002，45，1300-12，9.8g，30mmol)、D，L-甲硫氨酸(7.15g，48mmol)和甲磺酸(50ml)的混合物加热32小时。使反应混合物冷却至室温。用氢氧化钠水溶液，然后用碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，浓缩至一半体积。过滤生成的固体，用水洗涤，然后于60℃干燥16小时，得到7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4，6-二醇(6.16g，71％收率)。
1H-NMR(DMSO d6)：7.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.0(s，1H)，4.0(d，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.0-1.65(m，5H)，145-1.30(m，2H)；
MS(+VE ESI)：290(M+H)+
MS(-VE ESI)：288(M-H)-。
b)于100℃，将7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4，6-二醇(6.16g，21.3mmol)、苯甲酸酐(6.24g，27.7mmol)和二苯基醚(60ml)的混合物加热2小时。使该反应混合物冷却至50℃，然后加入乙醚和己烷，得到一固体，将其过滤，用乙醚和己烷洗脱。将产物吸收到氧化铝上，经在氧化铝上快速层析纯化，用5-20％甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到4-羟基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-6-基苯甲酸酯(7.16g，86％收率)。
1H-NMR(DMSO d6)：8.10(d，2H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.30(s，1H)，4.0(d，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.0(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.60-1.50(m，3H)，1.30-1.10(m，2H)；
MS(+VE ESI)：394(M+H)+.
MS(-VE ESI)：392(M-H)-。
c)将4-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯(0.215g，0.55mmol)、亚硫酰氯(2ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)的混合物回流15分钟。真空蒸发溶剂，得到4-氯代-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯(0.250g，94％收率)，为盐酸盐：
MS(+ve ESI)：412(M+H)+。
实施例235-制备表9中的化合物235-N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-((6-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
使4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基苯甲酸酯(0.220g，0.33mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入7M氨的甲醇溶液(5ml)，于50℃搅拌1小时。蒸发溶剂，将残留物溶于甲醇(5ml)中，将其施加于SCX柱上，用0.5M-2.0M氨的甲醇溶液洗脱产物。合并含有产物的部分并蒸发，得到表9中的化合物235(0.146g，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，9.60(s，1H)，9.34(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.71(m，1H)，7.20(m，1H)，7.13(s，1H)，5.15(s，2H)，4.00(d，2H)，3.18(s，1H)，2.80(d，2H)，2.16(s，3H)，1.85(m，5H)，1.35(m，2H)；
MS(+ve ESI)：524(M+H)+。
实施例236-制备表10中的化合物236-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
于80℃，将4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺(152mg，0.25mmol)、2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(90mg，0.75mmol)和碘化钾(83mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的混合物加热6小时。通过硅胶层析直接纯化。先用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用4-7％甲醇(含有7N氨)在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表10中的化合物236(54mg，35％收率)，为灰白色固体：
1H-NMR(DMSOd6，TFA)：9.04(s，1H)，8.61(s，1H)，7.60(d，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38(m，1H)，7.33(m，1H)，6.93(t，1H)，5.28(s，2H)，4.32(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80(t，2H)，3.73(t，2H)，3.46(m，6H)，3.34(s，3H)，2.29(m，2H)；
MS(+ve ESI)：611.26(M+H)+。
实施例237-制备表10中的化合物237-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
进行与实施例236中所述类似的反应，但用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇(74μl，0.75mmol)作为起始原料，得到表10中的化合物237(75mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSOd6，TFA)：9.04(s，1H)，8.61(s，1H)，7.6(d，1H)，7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，6.93(m，1H)，5.28(s，2H)，4.33(s，2H)，4.05(s，3H)，3.78(m，1H)，3.63(m，4H)，3.22(m，2H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.79(m，1H)；
MS(+ve ESI)：593.24(M+H)+。
实施例238-制备表10中的化合物238-2-{3-(乙酰基氨基)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺
进行与实施例236中所述类似的反应，但由2-(3-(乙酰基氨基)-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(0.12g，0.25mmol)和(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷(0.074ml，0.75mmol)作为起始原料，得到表10中的化合物238(0.095g，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6TFA)：8.98(s，1H)，8.58(s，1H)，8.22(d，1H)，7.59(d，1H)，7.52(d，1H)，8.32(m，2H)，7.27(s，1H)，6.87(t，1H)，5.08(s，2H)，4.29(m，2H)，3.77(d，1H)，3.58(m，4H)，3.25(m，1H)，3.17(m，1H)，2.23(m，2H)，2.15(s，3H)，2.1(m，1H)，2.0(m，1H)，1.88(m，1H)，1.77(m，1H)；
MS(+ve ESI)：577.28(M+H)+。
实施例239-制备表10中的化合物239-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
于80℃、氩气氛下，将4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.179g，0.3mmol)和(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.0910g，0.9mmol)和碘化钾(0.0996g，0.6mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物加热3小时。粗制反应混合物经硅胶层析直接纯化，用0-6％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脱，得到表10中的化合物239(0.133g，75％收率)：
1H-NMR(DMSOd6TFA)：8.99(s，1H)，8.49(d，1H)，8.44(s，1H)，7.58(m，2H)，7.39(q，1H)，7.33(m，2H)，6.93(t，1H)，5.28(s，2H)，4.33(t，2H)，4.26(q，2H)，3.8(m，1H)，3.63(m，4H)，3.27(m，1H)，3.19(m，1H)，2.28(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.79(m，1H)，1.17(t，3H)；
MS(+ve ESI)：592.28(M+H)+。
实施例240-制备表10中的化合物240-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸
将氢氧化锂(0.0164g，0.068mmol)的水(0.39ml)溶液加入到1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯(0.0769g，0.13mmol)在甲醇(10ml)和水(2ml)中的混合物中，于50℃将该混合物加热1.5小时。蒸发该混合物，残留物在Thermo Hyersil Beta Basic-18柱上经制备LCMS直接纯化，用水在乙腈中的梯度液洗脱，得到表10中的化合物240(0.058g，79％收率)：
1H-NMR(DMSOd6 TFA)：9.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.4(d，1H)，7.6(m，2H)，7.39(m，1H)，7.34(m，2H)，6.93(t，1H)，5.28(s，2H)，4.34(t，2H)，3.79(d，1H)，3.64(m，4H)，3.28(m，1H)，3.2(m，1H)，2.28(m，2H)，2.13(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，1H)，1.81(m，1H)；
MS(+ve ESI)：564.29(M+H)+。
实施例241-制备表11中的化合物241-2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
将4.0N盐酸的二氧六环(1.42ml，5.7mmol)溶液加入到2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(720mg，0.95mmol)在二氯甲烷(7ml)和二氧六环(20ml)中的溶液中，于室温下搅拌该混合物23小时。过滤沉淀，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥(50℃，0.1mm Hg)，得到表11中的化合物241(720mg，99.5％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，8.02(s，1H)，7.75(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(m，2H)，5.26(s，2H)，4.28(m，4H)，4.04(s，3H)，3.51(m，2H)，3.39(m，2H)，3.21(m，2H)，2.31(m，2H)，1.74(m，2H)，0.96(t，3H)；
MS(+ve ESI)：650.5(M+H)+。
如下获得用作起始原料的2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)氩气下，将二乙基亚氨代氨基磷酸二-叔-丁基酯(486mg，1.95mmol)缓慢加入N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(740mg，1.3mmol)和四唑(228mg，3.25mmol)的二甲基甲酰胺(7.4ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物45分钟。于0℃加入过氧化氢(9N，288μl，2.6mmol)，在室温下，将该反应物搅拌1.5小时。将额外量的过氧化氢(72μl，0.65mmol)加入到该溶液中，以使完全氧化。冷却该混合物至0℃，剧烈搅拌下缓慢加入饱和偏亚硫酸氢钠溶液(388mg，2ml)。于室温下搅拌该混合物20分钟，用水稀释，用碳酸氢钠水溶液将pH调节至7。将该混合物用乙酸乙酯(3×10ml)提取，干燥并浓缩。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，随后用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(3N)(9∶1)洗脱，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(720mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.41(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.74(m，1H)，7.35(s，1H)，7.20(m，2H)，5.25(s，2H)，4.27(m，4H)，4.02(s，3H)，3.52(m，2H)，3.37(m，2H)，3.21(m，2H)，2.29(m，2H)，1.72(m，2H)，1.44(s，18H)，0.95(t，3H)，1.44(s，18H)；
MS(+ve ESI)：762.8(M+H)+。
实施例242-制备表11中的化合物242-{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(502mg，0.66mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物242(462mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(m，1H)，8.02(s，1H)，7.74(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.24(m，2H)，2.32(m，2H)，2.22(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)；
MS(+ve ESI)：648.0(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(1.08g，1.9mmol)作为起始原料，得到{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(512mg，35％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.32(s，1H)，9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(m，2H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(m，2H)，3.95(s，3H)，3.77(m，1H)，3.57(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.47(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.6(m，1H)，1.36(s，18H)；
MS(+ve ESI)：760.4(M+H)+。
实施例243-制备表11中的化合物243-{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(605mg，0.96mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物243(595mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.93(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(m，1H)，8.05(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，7.36(m，2H)，6.91(m，1H)，5.17(s，2H)，4.31(m，2H)，4.24(m，2H)，4.05(s，3H)，3.84(m，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.33(m，1H)，3.25(m，1H)，2.34(m，2H)，2.23(m，1H)，2.06(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)；
MS(+ve ESI)：530.2(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(1.12g，2.04mmol)作为起始原料，得到{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(618mg，41％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.56(s，1H)，9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(m，1H)，7.36(m，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.92(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(m，2H)，3.96(s，3H)，3.78(m，1H)，3.56(m，1H)，3.08(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.49(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(s，18H)；
MS(+ve ESI)：742.4(M+H)+。
实施例244-制备表11中的化合物244-2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(610mg，0.84mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物244(589mg，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(m，1H)，8.04(s，1H)，7.61(m，1H)，7.36(m，3H)，6.92(m，1H)，5.16(s，2H)，4.31(m，2H)，4.25(m，2H)，4.04(s，3H)，3.48(m，2H)，3.37(m，4H)，2.30(m，2H)，1.28(t，3H)；
MS(+ve ESI)：618.1(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(645mg，1.2mmol)作为起始原料，得到2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(620mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(d，1H)，7.38(q，1H)，7.32(d，1H)，7.14(s，1H)，6.91(t，1H)，5.06(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.86(m，2H)，2.67(t，2H)，2.62(t，2H)，2.54(m，2H)，1.90(m，2H)，0.97(t，3H)，1.38(s，18H)；
MS(+ve ESI)：730.2(M+H)+。
实施例245-制备表11中的化合物245-{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(477mg，0.64mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物245(430mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.43(s，1H)，8.27(m，1H)，8.02(s，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，3H)，6.92(m，1H)，5.16(s，2H)，4.31(m，2H)，4.21(m，2H)，4.04(s，3H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.31(m，1H)，3.24(m，1H)，2.32(m，2H)，2.21(m，1H)，2.05(m，1H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)；
MS(+ve ESI)：630.2(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(588mg，1.07mmol)作为起始原料，得到{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(367mg，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.56(s，1H)，9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(d，1H)，7.37(q，1H)，7.32(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91(t，1H)，5.06(s，1H)，4.17(m，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，1H)，3.08(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(s，18H)；
MS(+ve ESI)：742.4(M+H)+。
实施例246-制备表11中的化合物246-2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(540mg，0.69mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物246(462mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.87(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(s，1H)，7.74(m，1H)，7.48(s，1H)，7.18(m，2H)，5.25(s，2H)，4.34(m，2H)，4.25(m，2H)，3.77(s，3H)，3.76(m，2H)，3.52(m，2H)，3.46(m，2H)，3.42(m，2H)，3.34(s，3H)，2.30(m，2H)；
MS(+ve ESI)：666.0(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(640mg，1.09mmol)作为起始原料，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(550mg，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.15(s，2H)，4.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.85(m，2H)，3.38(t，2H)，2.73(t，2H)，2.68(m，4H)，1.90(m，2H)，1.38(s，18H)；
MS(+ve ESI)：778.4(M+H)+。
实施例247-制备表11中的化合物247-{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(593mg，0.81mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物247(559mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.00(s，1H)，8.71(d，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，4.21(m，2H)，3.81(m，1H)，3.69(m，1H)，3.61(m，1H)，3.33(m，1H)，3.23(m，1H)，2.28(m，2H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)；
MS(+ve ESI)：618.2(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(698mg，1.3mmol)作为起始原料，得到{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(665mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.02(s，1H)，8.64(d，1H)，8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(m，1H)，7.51(m，1H)，7.27(m，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.32(m，1H)，3.26(m，1H)，2.26(m，3H)，2.08(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H)，1.45(s，18H)；
MS(+ve ESI)：730.6(M+H)+。
实施例248-制备表11中的化合物248-{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(651mg，0.89mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物248(608mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.01(s，1H)，8.72(d，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.74(s，1H)，7.51(m，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.32(m，2H)，4.21(m，2H)，3.82(m，1H)，3.68(m，1H)，3.62(m，1H)，3.32(m，1H)，3.23(m，1H)，2.29(m，2H)，2.21(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.84(m，1H)；
MS(+ve ESI)：618.3(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a)中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(688mg，1.3mmol)作为起始原料，得到{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(665mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.02(s，1H)，8.64(d，1H)，8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.74(m，1H)，7.51(m，1H)，7.27(m，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，4.20(m，2H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，3.61(m，1H)，3.32(m，1H)，3.26(m，1H)，2.26(m，3H)，2.09(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H)，1.45(s，18H)；
MS(+ve ESI)：730.6(M+H)+。
实施例249-制备表11中的化合物249-{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(840mg，1.1mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物249(742mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(m，1H)，8.01(s，1H)，7.74(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.30(m，2H)，4.21(m，2H)，4.04(s，3H)，3.83(m，1H)，3.70(m，1H)，3.62(m，1H)，3.31(m，1H)，3.24(m，1H)，2.32(m，2H)，2.21(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H)，1.60(m，1H)；
MS(+ve ESI)：6483(M+H)+。
如下制备用作起始原料的{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(777mg，1.37mmol)作为起始原料，得到{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二-叔-丁基酯(0.84g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(s，1H)，7.31(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(m，2H)，3.95(s，3H)，3.76(m，1H)，3.55(m，1H)，3.08(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67(m，1H)，2.50(m，1H)，2.21(m，1H)，1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(s，18H)；
MS(+ve ESI)：760.6(M+H)+。
实施例250-制备表11中的化合物250-2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(773mg，0.97mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物250(693mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.23(m，1H)，8.01(s，1H)，7.74(m，1H)，7.36(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.29(m，2H)，4.23(m，2H)，4.04(s，3H)，3.49(m，2H)，3.35(m，4H)，2.31(m，2H)，1.28(t，3H)；
MS(+ve ESI)：636.3(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(790mg，1.42mmol)作为起始原料，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(780mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.14(s，1H)，5.16(s，2H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(m，2H)，2.66(t，2H)，2.62(t，2H)，2.53(t，2H)，1.91(m，2H)，1.38(s，18H)，0.97(t，3H)，1.50(s，18H)；
MS(+ve ESI)：748.5(M+H)+。
实施例251-制备表11中的化合物251-2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(510mg，0.7mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物251(460mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.67(d，1H)，8.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(m，1H)，7.49(d，1H)，7.28(s，1H)，7.17(m，2H)，5.22(s，2H)，4.29(m，2H)，4.22(m，2H)，3.47(m，2H)，3.36(m，2H)，3.14(m，2H)，2.25(m，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H)；
MS(+ve ESI)：620.2(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(377mg，0.7mmol)作为起始原料，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(310mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.02(s，1H)，8.63(d，1H)，8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.74(m，1H)，7.51(d，1H)，7.27(s，1H)，7.21(m，2H)，5.25(s，2H)，4.31(m，2H)，4.25(m，2H)，3.51(m，2H)，3.38(m，2H)，3.18(m，2H)，2.25(m，2H)，1.70(m，2H)，0.95(t，3H)，1.45(s，18H)；
MS(+ve ESI)：732.5(M+H)+。
实施例252-制备表11中的化合物252-2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(500mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物252(450mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，8.31(m，1H)，8.03(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，1H)，5.23(s，2H)，4.27(m，2H)，4.21(m，2H)，4.02(s，3H)，3.92(m，1H)，3.37(m，2H)，3.25(m，2H)，2.34(m，2H)，2.24(m，4H)，1.74(m，1H)，1.65(m，1H)；
MS(+ve ESI)：662.4(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(740mg，1.27mmol)作为起始原料，得到2-{环丁基[3-((4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(657mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.73(m，1H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.16(s，2H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.84(m，2H)，3.16(m，1H)，2.65(t，2H)，2.59(t，2H)，1.96(m，2H)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.55(m，2H)，1.39(s，18H)；
MS(+ve ESI)：774.6(M+H)+。
实施例253-制备表11中的化合物253-2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(530mg，0.7mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物253(540mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)，8.42(s，1H)，8.21(m，1H)，7.98(s，1H)，7.58(d，1H)，7.34(m，3H)，6.89(m，1H)，5.13(s，2H)，4.27(m，2H)，4.19(m，2H)，4.01(s，3H)，3.93(m，1H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，4H)，1.75(m，1H)，1.68(m，1H)；
MS(+ve ESI)：644.3(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(524mg，0.93mmol)作为起始原料，得到2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(535mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.55(s，1H)，9.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(d，1H)，7.38(q，1H)，7.31(d，1H)，7.14(s，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(m，2H)，3.16(m，1H)，2.64(t，2H)，2.59(t，2H)，1.96(m，2H)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.56(m，2H)，1.38(s，18H)；
MS(+ve ESI)：756.1(M+H)+。
实施例254-制备表11中的化合物254-2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
进行与实施例241中所述类似的反应，但用(325mg，0.43mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物254(329mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(m，1H)，8.00(s，1H)，7.61(m，1H)，7.36(m，3H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，4.30(m，2H)，4.25(m，2H)，4.04(s，3H)，3.74(m，2H)，3.56(m，2H)，3.49(m，2H)，3.42(m，2H)，3.34(s，3H)，2.37(m，2H)；
MS(+ve ESI)：648.7(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)进行与实施例241a中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(444mg，0.78mmol)作为起始原料，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二-叔-丁基酯(325mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.55(s，1H)，9.67(s，1H)，8.47(s，1H)，8.34(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(q，1H)，7.31(d，1H)，7.14(s，1H)，6.91(m，1H)，5.06(s，2H)，4.16(m，2H)，3.95(s，3H)，3.85(m，2H)，3.38(m，2H)，3.2(s，3H)，2.73(m，2H)，2.67(m，4H)，1.91(m，2H)，1.37(s，18H)；
MS(+ve ESI)：760.6(M+H)+。
实施例255-制备表11中的化合物255-2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯
氮气下，将二乙基亚氨代氨基磷酸二-叔-丁基酯(747mg，3mmol)缓慢加入到N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(390mg，0.75mmol)和四唑(158mg，2.25mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的溶液中。于室温下，搅拌该混合物1小时。于0℃缓慢加入过氧化氢(383μl，3.38mmol，30％水溶液)，在室温下，将该反应混合物搅拌1.5小时。将另一份过氧化氢(42μl，0.37mmol)加入到该溶液中，以使完全氧化。冷却该混合物至0℃，剧烈搅拌下缓慢加入饱和偏亚硫酸氢钠溶液(7ml 0.53M溶液)。于室温下搅拌该混合物20分钟，用水稀释，用碳酸氢钾水溶液将pH调节至7。将该反应混合物用二氯甲烷(3×25ml)提取，干燥并真空浓缩合并的有机物。经硅胶层析纯化，用二氯甲烷，随后用增加极性的二氯甲烷∶甲醇∶氨(20∶1∶0.1-20∶3∶0.2)洗脱，得到2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基亚磷酸二-叔-丁基酯，为淡黄色油状物。使该中间体溶于二氧六环(10ml)中，加入4.0N盐酸的二氧六环溶液(1.12ml，4.5mmol)。于室温下搅拌该混合物18小时。过滤固体，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥18小时(50℃，0.1mm Hg)，得到表11中的化合物255，为二盐酸盐(375mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.93(s，1H)，8.80(m，1H)，8.41(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(m，1H)，7.45(m，1H)，7.32(m，3H)，6.88(m，1H)，5.12(s，2H)，4.29(m，4H)，3.46(m，2H)，3.35(m，2H)，3.14(m，2H)，2.28(m，2H)，1.73(m，2H)，0.93(t，3H)；
MS(+ve ESI)：602(M+H)+。
实施例256-制备表11中的化合物256-2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(363mg，0.64mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物256(442mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.94(s，1H)，8.84(m，1H)，8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(m，1H)，7.17(m，2H)，5.22(s，2H)，4.33(m，2H)，4.27(m，2H)，3.72(m，8H)，3.51(m，2H)，3.41(m，2H)，2.33(m，2H)；
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
实施例257-制备表11中的化合物257-2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺(362mg，0.71mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物257(246mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.92(s，1H)，8.80(m，1H)，8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(m，3H)，6.88(m，1H)，5.13(s，2H)，4.28(m，4H)，3.45(m，2H)，3.36(m，2H)，3.28(m，2H)，2.28(m，2H)，1.28(t，3H)；
MS(+ve ESI)：588(M+H)+。
实施例258-制备表11中的化合物258-磷酸二氢2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(368mg，0.70mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物258(313mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.91(s，1H)，8.77(m，1H)，8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.16(m，2H)，5.20(s，2H)，4.28(m，2H)，4.25(m，2H)，3.43(m，2H)，3.34(m，2H)，3.25(m，2H)，2.25(m，2H)，1.27(t，3H)；
MS(+ve ESI)：606(M+H)+。
实施例259-制备表11中的化合物259-磷酸二氢3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(379mg，0.72mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物259(365mg，71％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.91(s，1H)，8.74(d，1H)，8.39(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31(m，3H)，6.85(m，1H)，5.10(s，2H)，4.31(m，2H)，4.00(m，2H)，3.10(m，2H)，2.23(m，2H)，2.02(m，2H)，1.34(s，6H)；
MS(+ve ESI)：602(M+H)+。
实施例260-制备表11中的化合物260-磷酸二氢3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(353mg，0.65mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物260(310mg，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：9.14(m，1H)，8.95(m，1H)，8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.71(m，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，2H)，5.23(m，2H)，4.34(m，2H)，4.00(m，2H)，3.11(m，2H)，2.26(m，2H)，2.04(m，2H)，1.36(s，6H)；
MS(+ve ESI)：620(M+H)+。
实施例261-制备表11中的化合物261-磷酸二氢{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(397mg，0.76mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物261(429mg，79％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3CO2D)：8.92(m，1H)，8.76(m，1H)，8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.31(m，2H)，6.85(m，1H)，5.10(s，2H)，4.29(m，2H)，4.20(m，2H)，3.78(m，1H)，3.64(m，1H)，3.59(m，1H)，3.29(m，1H)，3.18(m，1H)，2.27(m，2H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)；
MS(+ve ESI)：600(M+H)+。
实施例262-制备表11中的化合物262-磷酸二氢2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(430mg，0.79mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物262(352mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.83(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.84(d，1H)，8.40(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.30(m，3H)，6.90(m，1H)，5.15(s，2H)，4.30(t，2H)，4.20(m，2H)，3.35(m，12H)，2.25(m，2H)；
MS(+ve ESI)：629(M+H)+。
实施例263-制备表11中的化合物263-磷酸二氢3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}丙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(270mg，0.53mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物263(140mg，38％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.98(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.15(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.85(d，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.68(t，1H)，7.50(d，1H)，7.30(s，1H)，7.18(m，2H)，5.25(s，2H)，4.35(t，2H)，4.00(q，2H)，3.15(app.s，2H)，3.05(app.s，2H)，2.30(五重峰，2H)，2.05(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：592(M+H)+。
实施例264-制备表11中的化合物264-磷酸二氢2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(280mg，0.5mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物264(180mg，47％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.96(br s，1H)，10.41(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.84(d，1H)，8.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(t，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.20(m，2H)，5.20(s，2H)，4.30(t，2H)，4.15(br q，2H)，3.20(m，4H)，2.20(br五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：578(M+H)+。
实施例265-制备表11中的化合物265-磷酸二氢2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(483mg，0.9mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物265(520mg，82％收率)：
1H-NMR(DMSOd6，TFA)：9.01(s，1H)，8.69(d，1H)，8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，1H)，7.52(d，1H)，7.38(m，1H)，7.33(m，2H)，6.92(m，1H)，5.15(s，2H)，4.31(t，2H)，4.26(m，2H)，3.73(m，2H)，3.54(m，2H)，3.48(m，2H)，3.41(m，2H)，2.28(m，2H)；
MS(+ve ESI)：618.22(M+H)+。
实施例266-制备表11中的化合物266-磷酸二氢3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(200mg，0.37mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物266(155mg，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.75(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.92(d，1H)，8.84(s，1H)，8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，2H)，5.15(s，2H)，4.42(t，2H)，4.05(m，2H)，3.25(m，6H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.25(t，3H)；
MS(+ve ESI)：620(M+H)+。
实施例267-制备表11中的化合物267-磷酸二氢3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]丙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(150mg，0.27mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物267(60mg，30％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.75(br s，1H)，10.01(s，1H)，8.84(m，2H)，8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，2H)，5.15(s，2H)，4.42(t，2H)，4.05(m，2H)，3.25(m，6H)，2.30(m，2H)，2.05(m，4H)，1.01(t，3H)；
MS(+ve ESI)：634(M+H)+。
实施例268-制备表11中的化合物268-磷酸二氢2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]-2-氧代乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.23g，0.416mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物268(0.141g，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，10.43(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.84(m，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(t，1H)，7.48(t，1H)，7.27(m，3H)，5.22(s，2H)，4.52(t，2H)，4.22(d，2H)，3.45(m，2H)，3.22(m，2H)，2.06(m，2H)，1.55(m，2H)，0.83(t，3H)；
MS(+ve ESI)：634(M+H)+。
实施例269-制备表11中的化合物269-磷酸二氢2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(0.18g，0.30mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物269(0.125g，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.71(br s，1H)，10.07(s，1H)，8.87(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，2H)，7.15(m，2H)，5.20(s，2H)，4.57(d，2H)，4.41(t，2H)，3.95(br s，2H)，3.65(s，2H)，3.31(m，6H)，2.37(m，2H)；
MS(+ve ESI)：661(M+H)+
MS(-ve ESI)：659(M-H)-。
实施例270-制备表11中的化合物270-磷酸二氢{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氟代喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.205g，0.37mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物270(0.183g，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.74(s，1H)，10.40(s，1H)，8.95(d，1H)，8.91(s，1H)，8.43(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(m，1H)，7.63(m，1H)，7.21(m，2H)，5.22(s，2H)，4.40(m，2H)，4.20(m，2H)，3.80(m，1H)，3.66(m，1H)，3.57(m，1H)，3.31(m，1H)，3.21(m，1H)，2.32(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.5(m，1H)。
实施例271-制备表11中的化合物271-磷酸二氢4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-((6-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.075g，0.14mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物271(0.045g，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6+乙酸d4)：8.70(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(m，1H)，7.07(m，3H)，5.16(s，2H)，3.78(d，2H)，3.40(m，2H)，2.91(t，2H)，2.72(s，3H)，2.05(m，3H)，1.60(m，2H)；
MS(+ve ESI)：604(M+H)+。
实施例272-制备化合物表11中的化合物272-磷酸二氢{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.200g，0.34mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物272(0.150g，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.55(s，1H)，10.00(s，1H)，8.80(s，1H)8.40(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.20(m，2H)，7.00(s，1H)，6.95(s，1H)，5.18(s，2H)，5.01(m，1H)，4.30(m，2H)，4.15(m，1H)，3.52(m，4H)，3.35(m，2H)，2.08(m，6H)，1.55(d，6H)；
MS(+ve ESI)：676(M+H)+。
实施例273-制备表11中的化合物273-磷酸二氢2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.086g，0.14mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物273(0.075g，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.70(s，1H)，10.00(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(s，1H)，5.18(s，2H)，5.03(七重峰，1H)，4.35(t，2H)，4.20(m，2H)，3.15(m，4H)，3.20(m，4H)，2.35(m，4H)，2.20(m，2H)，1.52(d，6H)；
MS(+ve ESI)：705(M+H)+。
实施例274-制备表11中的化合物274-磷酸二氢2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.181g，0.33mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物274(0.170g，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.60(s，1H)，10.00(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(s，1H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.99(七重峰，1H)，4.35(t，2H)，4.20(m，2H)，3.23(t，2H)，3.20(t，2H)，2.20(m，2H)，1.52(d，6H)；
MS(+ve ESI)：636(M+H)+。
实施例275-制备表11中的化合物275-磷酸二氢{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基酯
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(0.120g，0.21mmol)作为起始原料，得到表11中的化合物275(0.100g，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.40(s，1H)，9.98(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(m，1H)，7.18(m，2H)，6.92(s，1H)，6.82(s，1H)，5.15(s，2H)，4.30(m，2H)，4.18(dd，2H)，4.15(s，3H)，3.45(m，5H)，2.15(m，6H)；
MS(+ve ESI)：648(M+H)+。
实施例276-制备表11中的化合物276-磷酸二氢{(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基酯。
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺作为起始原料，得到表11中的化合物276(83％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.12(s，1H)，10.45(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，7.20(m，2H)，5.23(s，2H)，4.63(m，2H)，4.25(t，2H)，4.06(s，3H)，3.92(m，2H)，3.73(m，2H)，3.37(m，1H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.93(m，1H)，1.80(m，1H)；
MS(+ve ESI)：634(M+H)+。
实施例277-制备表11中的化合物277-磷酸二氢{(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基酯。
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺作为起始原料，得到表11中的化合物277(66％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.12(s，1H)，10.45(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(m，1H)，7.44(s，1H)，7.20(m，2H)，5.23(s，2H)，4.63(m，2H)，4.25(t，2H)，4.06(s，3H)，3.92(m，2H)，3.73(m，2H)，3.37(m，1H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.93(m，1H)，1.80(m，1H)；
MS(+ve ESI)：634(M+H)+。
实施例278-制备表11中的化合物279-磷酸二氢2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基酯。
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺作为起始原料，得到表11中的化合物278(81％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.10(s，1H)，10.47(s，1H)，8.91(s，1H)，8.57(s，1H)，8.47(s，1H)，8.12(s，1H)，7.71(m，1H)，7.40(s，1H)，7.21(m，2H)，5.24(s，2H)，4.65(m，2H)，4.34(m，2H)，4.01(m，2H)，3.78(m，3H)，3.58(m，2H)，3.33(t，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)；
MS(+ve ESI)：678(M+H)+、
实施例279-制备表11中的化合物279-磷酸二氢2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基酯。
于室温下，将2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(210mg，0.27mmol)和氯化氢(0.5ml 4M的1，4-二氧六环溶液)在1，4-二氧六环(3.0ml)中搅拌6小时。用乙醚稀释该混合物，然后过滤得到表11中的化合物279(206mg，98％)，为无色固体：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(s，1H)，10.44(s，1H)，8.96(s，1H)，8.91(d，1H)，8.44(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.20(m，2H)，5.22(s，2H)，4.32(t，2H)，3.95(m，4H)，3.75(m，2H)，3.58(m，2H)，3.56(s，2H)，3.38(m，2H)，2.32(五重峰，2H)；
MS(+ve ESI)：661(M+H)+。
如下制备用作起始原料的2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二-叔-丁基酯：
a)将四-正-丁基铵磷酸二-叔-丁基酯(4.0g，8.87mmol)和1，2-二溴代乙烷(5.0g，26.7mmol)在二甲氧基乙烷(20ml)中搅拌和回流4小时，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液，用乙醚稀释，用20％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到无色油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用20-50％乙酸乙酯在异-己烷中的混合物洗脱，得到磷酸2-溴代乙基酯二-叔-丁基酯(1.3g，46％收率)，为无色油状物：
1H-NMR(CDCl3)：4.22(q，2H)，3.53(t，2H)，1.49(s，18H)。
b)于室温下，将磷酸2-溴代乙基酯二-叔-丁基酯(298mg，0.94mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液加入到3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，0.85mmol)、粉状氢氧化钾(57mg，1.0mmol)和溴化四-正-丁基铵(55mg，0.17mmol)在THF(2.0ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物搅拌90分钟，然后通过硅藻土过滤，蒸发滤液，得到无色油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用2-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，得到4-{2-[(二-叔-丁氧基磷酰基)氧基]乙基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(220mg，55％收率)，为无色油状物：
1H-NMR(CDCl3)：7.34(m，5H)，5.16(s，2H)，4.15(s，2H)，4.11(m，2H)，3.71(m，2H)，3.65(m，2H)，3.53(m，2H)，1.47(s，18H)。
c)于室温、氢气氛下，将4-{2-[(二-叔-丁氧基磷酰基)氧基]乙基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.20g，2.55mmol)和10％披钯碳(100mg)在甲醇(25ml)中搅拌2小时，然后通过Celite过滤。蒸发滤液，得到2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基磷酸二-叔-丁基酯，为无色油状物，使其溶于含有2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐(326mg，0.64mmol)和碘化钾(213mg，1.28mmol)的二甲基乙酰胺(4.0ml)中，然后于90℃将该混合物加热3小时。冷却该混合物至室温，倾入稀释的碳酸氢钠水溶液中，然后用10％异丙醇的二氯甲烷溶液提取，有机层经硫酸镁干燥，然后蒸发，得到橙色油状物。粗产物经硅胶层析纯化，用含有0-4％7N氨的甲醇溶液的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二-叔-丁基酯(211mg，43％收率)，为淡黄色固体：
MS(+ve ESI)：773(M+H)+。
实施例280-制备表11中的化合物280-磷酸二氢2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基酯。
进行与实施例255中所述类似的反应，，但用N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺作为起始原料，得到表11中的280化合物(2％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.08(s，1H)，10.44(s，1H)，8.98(d，1H)，8.97(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07(s，1H)，7.69(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，5.22(s，2H)，4.65(m，2H)，4.32(m，2H)，4.00(m，2H)，3.74(m，2H)，3.57(m，2H)，3.34(m，3H)，2.07(m，2H)，1.80(m，2H)；
MS(+ve ESI)：648(M+H)+。
Claims (25)
1.一种式(I)的化合物
或其盐、酯或前药；
其中：
X为O或NR6；
R6为氢或C1-4烷基；
R1为氢、卤代基或-X1R11；
X1为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R11为氢，或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、-NR9R10、-C(O)R9、-C(O)NR9R10和-C(O)OR9；
R2为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12；
X2为键、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-OC(O)-或-C(O)O-；
R12为氢，或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2- 4炔基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R3为氢、卤代基或-X3R13；
X3为键、-CH2＝CH2-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-N(C1-6烷基)C(O)-、-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
R13为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2- 4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7R8、-C(O)NR7R8、卤代基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R4选自氢、卤代基或-X4R14；
X4为键、-O-、-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
R5为任选被独立选自以下的1、2或3个取代基取代芳基或杂芳基：卤代基、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-CONHR17、-NHCOR18、-SR17、-S(O)R17和-S(O)OR17；
R9，R10，R15和R16独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基；
或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R17和R18独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R19为氢、羟基C1-4烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-CONR20R21、-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20；
R20和R21独立选自氢、C1-4烷基和芳基。
2.一种式(IA)化合物
或其盐或酯
其中X、X1、X2、X3、R4、R5和R19如同对式(I)的定义，并且
R1’为氢、卤代基或-X1R11’；
R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、-NR9’R10’、-C(O)R9’、-C(O)NR9’R10’和-C(O)OR9’；
R2’为氢、卤代基、硝基、氰基或-X2R12’；
R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR15R16、-NHC(O)NR15R16、-C(O)R15和-C(O)OR15；
R3’为氢、卤代基或-X3R13’；
R13’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、芳基C2-4炔基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C2-4链烯基和杂环基C2-4炔基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
R7’和R8’独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基C1-4烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基、C1-4烷氧基C3-6环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-6烷基、C1-4烷基氨基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基；
或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
R9’、R10’、R15’和R16’独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或R9’和R10’与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述环为单环或双环并且包括4-7个环原子，其中的一个为氮，而另一个任选选自N、NH、O、S、SO和SO2，并且所述环任选在碳或氮上被独立选自以下的1或2个取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换；
条件是式(IA)化合物含有至少一个膦酰基氧基基团。
3.一种根据权利要求2的化合物，它只含有一个膦酰基氧基。
4.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、卤代基或-OR11，而R11为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。
5.一种根据权利要求1的化合物，其中R2为氢、卤代基、-OR12或-OC(O)R12，而R12为氢或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基，杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基。
6.一种根据权利要求1的化合物，其中R3为氢或-X3R13，而R13为氢、甲基、乙基、丙基、杂环基、杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基，所述甲基、乙基或丙基任选被选自以下的基团取代：-NR7R8、-C(O)NR7R8或1或2个卤代基、羟基或C1-4烷氧基取代基，而所述杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基在杂环基上任选被选自以下的基团取代：羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或羟基C1-4烷基羰基。
7.一种根据权利要求6的化合物，其中R7和R8独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基和羟基C1-4烷基羰基；或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和羟基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。
8.一种根据权利要求2的化合物，其中R1’为氢、卤代基或-OR11’，而R11’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：羟基、膦酰基氧基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基、氨基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基羰基和二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基羰基。
9.一种根据权利要求2的化合物，其中R2’为氢、卤代基、-OR12’或-OC(O)R12’，而R12’为氢、膦酰基氧基或选自以下的基团：C1-4烷基、芳基，杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被选自以下的取代基取代：C1-4烷基和C1-4烷氧基。
10.一种根据权利要求2的化合物，其中R3’为氢、膦酰基氧基或-X3R13’，而R13’为氢或选自以下的基团：C1-6烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂环基和杂环基C1-4烷基，所述基团任选被独立选自以下的1或2个取代基取代：-NR7’R8’、-C(O)NR7’R8’、卤代基、羟基、膦酰基氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基、膦酰基氧基C1-4烷基羰基和C1-4烷基羰基。
11.一种根据权利要求10的化合物，其中R7’和R8’独立选自氢、杂环基、杂环基C1-4烷基、C1-4烷基杂环基C1-4烷基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、膦酰基氧基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、羟基C3-6环烷基、膦酰基氧基C3-6环烷基、羟基C1-4烷基C3-6环烷基、膦酰基氧基C1-4烷基C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基；或R7’和R8’与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氮杂庚环、1，4-二氮杂庚环和氮杂双环[3.1.0]己烷，所述环在碳或氮上任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基、膦酰基氧基、羟基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基、膦酰基氧基C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、羟基C1-4烷基羰基和膦酰基氧基C1-4烷基羰基，并且其中环中的-CH2-任选被-C(O)-替换。
12.一种根据前述权利要求任一项的化合物，其中X为NH。
13.一种根据前述权利要求任一项的化合物，其中R4为氢。
14.一种根据前述权利要求任一项的化合物，其中R5为任选由1或2个卤代基取代的芳基。
15.一种根据前述权利要求任一项的化合物，其中R19为氢、羟基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基和乙酰基氨基。
16.一种式(I)的化合物，它选自：
1)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
2)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
3)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
4)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
5)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
6)2-(4-{[7-(2-氯代乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
7)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2，2-二甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
8)4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
9)4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；
10)2-(3-(乙酰基氨基)-4-{[7-(3-氯代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
11)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-(喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
12)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
13)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
14)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
15)2-(4-{[7-(3-氯代丙氧基)-6-氟代喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
16)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
17)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
18)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
19)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
20)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
21)2-[4-({7-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
22)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
23)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
24)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
25)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
26)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
27)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
28)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
29)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
30)2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
31)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
32)2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
33)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
34)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
35)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
36)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
37)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
38)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
39)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
40)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
41)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
42)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
43)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
44)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
45)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
46)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
47)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
48)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
49)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
50)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
51)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
52)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
53)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
54)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
55)2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
56)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
57)2-(4-{[7-(3-氮杂环丁烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
58)2-{4-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
59)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
60)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
61)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
62)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
63)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
64)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
65)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
66)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
67)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
68)2-[4-({7-[3-(环丙基氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
69)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
70)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
71)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
72)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
73)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
74)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
75)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
76)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
77)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
78)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
79)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
80)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
81)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
82)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[异丁基(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
83)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
84)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
85)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
86)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
87)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
88)2-{4-[(7-{3-[[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
89)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
90)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
91)2-{4-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
92)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
93)2-{4-[(7-{3-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
94)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
95)2-{4-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
96)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
97)2-{4-[(7-{3-[烯丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
98)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
99)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
100)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
101)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
102)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
103)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
104)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
105)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
106)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
107)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[1-(羟基甲基)环戊基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
108)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
109)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
110)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
111)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二乙基丙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
112)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({6-甲氧基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
113)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
114)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
115)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
116)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
117)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
118)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
119)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
120)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
121)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
122)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
123)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
124)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
125)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
126)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
127)2-{4-[(7-{3-[(2-氰基乙基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
128)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
129)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
130)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
131)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基丙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
132)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙基(3-羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
133))N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
134)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
135)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
136)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[乙醇酰基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
137)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
138)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
139)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(1α，5α，6α)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
140)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
141)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
142)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
143))N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
144)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
145)2-[4-({7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
146)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
147)2-[4-({7-[3-(烯丙基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
148)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
149)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-{[(5-甲基异噁唑基-3-基)甲基]氨基}丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
150)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
151)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
152)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
153)2-(4-{[7-(3-氨基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
154)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
155)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
156)2-{4-[(7-{2-[环己基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
157)2-[4-({7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
158)2-[4-({7-[2-(环丁基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
159)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
160)2-[4-({7-[2-(环戊基氨基)乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
161)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
162)2-{4-[(7-{2-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
163)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
164)2-{4-[(7-{2-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
165)2-{4-[(7-{2-[环丁基(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
166)2-{4-[(7-{2-[环戊基(3-羟基丙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
167)2-{4-[(7-{2-[环戊基(乙醇酰基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
168)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
169)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
170)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
171)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
172)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
173)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
174)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(2-{[反式-2-(羟基甲基)环己基]氨基}乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
175)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
176)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
177)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
178)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
179)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
180)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
181)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
182)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
183)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
184)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
185)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(乙醇酰基氨基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
186)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
187)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
188)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
189)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
190)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(3-羟基-1，1-二甲基丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
191)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
192)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
193)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(四氢呋喃-3-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
194)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
195)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
196)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
197))N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
198)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
199)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
200)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-[(1-乙醇酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
201)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
202)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(7-羟基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
203)N-(2-氟代苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
204)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2-氟代苯基)乙酰胺；
205)2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
206)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
207)N-(2，6-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
208)2-{4-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
209)2-{4-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
210)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2-羟基乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
211)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(6-氟代-7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
212)2-{4-[(7-{3-[环戊基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
213)2-{4-[(7-{3-[二(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
214)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
215)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
216)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-{[5-异丙氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
217)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
218)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-5-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
219)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-5-异丙氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
220N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
221)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
222)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
223)N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
224)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
225)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
226)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
227)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
228)N-(2，3-二氟苯基)-2-{4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
229)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
230)N-(3-氟代苯基)-2-[4-({7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
231)N-(3-氟代苯基)-2-(4-{[7-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
232)2-(4-{[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
233)N-(3-氟代苯基)-2-{4-[(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；
234)苯甲酸4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基酯；
235)N-(2，3-二氟苯基)-2-(4-((6-羟基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
236)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
237)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
238)2-{3-(乙酰基氨基)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}-N-(3-氟代苯基)乙酰胺；
239)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯；和
240)1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸；
或其盐、酯或前药。
17.一种式(IA)化合物，它选自：
1)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
2){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
3){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
4)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
5){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
6)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
7){(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
8){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
9){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
10)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
11)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
12)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
13)2-{环丁基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
14)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
15)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
16)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
17)2-{乙基[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
18)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
19)3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
20)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
21){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
22)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯
23)3-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}丙基磷酸二氢酯；
24)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
25)2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-氟代苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](2-甲氧基乙基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
26)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
27)3-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]丙基磷酸二氢酯；
28)2-[[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](丙基)氨基]-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
29)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基磷酸二氢酯；
30){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-氟代喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
31)4-((1-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基磷酸二氢酯；
32){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
33)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；
34)2-{[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-异丙氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
35){(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
36){(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
37){(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基]吡咯烷-2-基}甲基磷酸二氢酯；
38)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
39)2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]-2-氧代哌嗪-1-基}乙基磷酸二氢酯；和
40)2-[[2-({4-[(1-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-4-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基磷酸二氢酯；
或其盐或酯。
18.一种根据前述权利要求任一项的化合物，它用作药物。
19.根据权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗其中抑制一种或多种Aurora激酶有益的疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中一种或多种Aurora激酶为Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶。
21.根据权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或胰腺癌或白血病或淋巴瘤的药物中的用途。
22.一种药用组合物，它包含根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
23.一种治疗患有过度增殖性疾病的病人的方法，它包括给予有此治疗需要的人治疗量的权利要求1-17中任一项的化合物的步骤。
24.一种制备权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法，该方法包括在惰性气氛下，在盐酸的存在下，在二氧六环中，使式(II)化合物
其中L为合适的离去基团，且R1、R2、R3、R4如权利要求1中所定义，与式(III)化合物反应
其中R5和R19如权利要求1中所定义
其后，如果必要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成其盐、酯或前药。
25.一种制备权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使权利要求1的化合物经磷酸化作用，随后使磷酸酯基团去保护，得到一种根据权利要求2的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03290951.7 | 2003-04-16 | ||
| EP03290951 | 2003-04-16 | ||
| PCT/GB2004/001614 WO2004094410A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1809557A true CN1809557A (zh) | 2006-07-26 |
| CN1809557B CN1809557B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=33305809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2004800165460A Expired - Fee Related CN1809557B (zh) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | 化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7691867B2 (zh) |
| EP (1) | EP1613619B1 (zh) |
| JP (1) | JP4709139B2 (zh) |
| KR (1) | KR20060003351A (zh) |
| CN (1) | CN1809557B (zh) |
| AR (1) | AR043875A1 (zh) |
| AT (1) | ATE390422T1 (zh) |
| AU (1) | AU2004232527A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0409427A (zh) |
| CA (1) | CA2522079A1 (zh) |
| CL (1) | CL2004000797A1 (zh) |
| CO (1) | CO5640037A2 (zh) |
| DE (1) | DE602004012725T2 (zh) |
| ES (1) | ES2301981T3 (zh) |
| HK (1) | HK1086573A1 (zh) |
| IS (1) | IS8125A (zh) |
| MX (1) | MXPA05011076A (zh) |
| NO (1) | NO20054842L (zh) |
| RU (1) | RU2005135337A (zh) |
| TW (1) | TW200510392A (zh) |
| UY (1) | UY28271A1 (zh) |
| WO (1) | WO2004094410A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200508372B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012428A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
| CN103382158A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-06 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法 |
| CN104098551A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL211694B1 (pl) * | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
| MY136174A (en) * | 2002-12-24 | 2008-08-29 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
| EP1635837B1 (en) * | 2003-06-02 | 2008-07-16 | AstraZeneca AB | (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
| US20090036474A1 (en) * | 2004-10-12 | 2009-02-05 | Patrick Ple | Quinazoline derivatives for use against cancer |
| WO2006040522A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| MX2007004403A (es) | 2004-10-12 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| JP6097946B2 (ja) * | 2004-11-17 | 2017-03-22 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | １−［（６，７−置換−アルコキシキノキサリニル）アミノカルボニル］−４−（ヘテロ）アリールピペラジン誘導体 |
| GB0510963D0 (en) * | 2005-05-28 | 2005-07-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2008542345A (ja) * | 2005-05-28 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン類及びオーロラキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| US20080269500A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Process for the Preparation of 4-Aminopyrazole Derivatives |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1994023A1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-11-26 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| WO2007113565A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
| FR2908409B1 (fr) | 2006-11-10 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Pyrazoles substituees,compositions les contenant,procede de fabrication et utilisation |
| TWI577671B (zh) * | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
| JP6567505B2 (ja) * | 2013-09-19 | 2019-08-28 | ピエール、ファーブル、メディカマン | キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| TW321649B (zh) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| WO1997017329A1 (fr) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2001021596A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| NZ522696A (en) * | 2000-06-28 | 2004-08-27 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
| PL211694B1 (pl) | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
| WO2004018430A1 (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| AU2003294142A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline derivatives |
| MY136174A (en) | 2002-12-24 | 2008-08-29 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
| WO2004058752A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| EP1635837B1 (en) * | 2003-06-02 | 2008-07-16 | AstraZeneca AB | (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| TW200505452A (en) * | 2003-06-17 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2004
- 2004-04-14 KR KR1020057019633A patent/KR20060003351A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 DE DE602004012725T patent/DE602004012725T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 RU RU2005135337/04A patent/RU2005135337A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 CL CL200400797A patent/CL2004000797A1/es unknown
- 2004-04-14 CN CN2004800165460A patent/CN1809557B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 MX MXPA05011076A patent/MXPA05011076A/es unknown
- 2004-04-14 WO PCT/GB2004/001614 patent/WO2004094410A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-14 US US10/552,425 patent/US7691867B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 CA CA002522079A patent/CA2522079A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 AT AT04727325T patent/ATE390422T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-14 BR BRPI0409427-1A patent/BRPI0409427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-14 AU AU2004232527A patent/AU2004232527A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 EP EP04727325A patent/EP1613619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 ES ES04727325T patent/ES2301981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 JP JP2006506123A patent/JP4709139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-16 TW TW093110602A patent/TW200510392A/zh unknown
- 2004-04-16 UY UY28271A patent/UY28271A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 AR ARP040101300A patent/AR043875A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-14 ZA ZA200508372A patent/ZA200508372B/en unknown
- 2005-10-19 NO NO20054842A patent/NO20054842L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-11 IS IS8125A patent/IS8125A/is unknown
- 2005-11-15 CO CO05115649A patent/CO5640037A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-06-08 HK HK06106582A patent/HK1086573A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012428A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
| CN104098551A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
| CN104098551B (zh) * | 2013-04-03 | 2019-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
| CN103382158A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-06 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法 |
| CN103382158B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-11-18 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2301981T3 (es) | 2008-07-01 |
| CA2522079A1 (en) | 2004-11-04 |
| EP1613619B1 (en) | 2008-03-26 |
| WO2004094410A1 (en) | 2004-11-04 |
| DE602004012725D1 (de) | 2008-05-08 |
| AU2004232527A1 (en) | 2004-11-04 |
| NO20054842L (no) | 2005-11-08 |
| MXPA05011076A (es) | 2006-01-24 |
| DE602004012725T2 (de) | 2009-04-16 |
| TW200510392A (en) | 2005-03-16 |
| KR20060003351A (ko) | 2006-01-10 |
| HK1086573A1 (en) | 2006-09-22 |
| CO5640037A2 (es) | 2006-05-31 |
| ATE390422T1 (de) | 2008-04-15 |
| EP1613619A1 (en) | 2006-01-11 |
| ZA200508372B (en) | 2007-04-25 |
| BRPI0409427A (pt) | 2006-04-18 |
| CL2004000797A1 (es) | 2005-05-27 |
| RU2005135337A (ru) | 2006-06-10 |
| US7691867B2 (en) | 2010-04-06 |
| AR043875A1 (es) | 2005-08-17 |
| JP4709139B2 (ja) | 2011-06-22 |
| IS8125A (is) | 2005-11-11 |
| JP2006523660A (ja) | 2006-10-19 |
| CN1809557B (zh) | 2012-07-04 |
| UY28271A1 (es) | 2004-11-30 |
| US20060270692A1 (en) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1809557A (zh) | 化合物 | |
| CN1167422C (zh) | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 | |
| CN1620296A (zh) | 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物 | |
| CN1267431C (zh) | 取代的喹唑啉衍生物及其在制备作为抑制剂的药物中的用途 | |
| CN100347169C (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN100345844C (zh) | 治疗肿瘤用的喹唑啉衍生物 | |
| CN1161352C (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN1219768C (zh) | 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物 | |
| CN1150171C (zh) | 二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法 | |
| CN1656081A (zh) | 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物 | |
| CN1252065C (zh) | 噌啉化合物 | |
| CN1882572A (zh) | 作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 | |
| CN1993349A (zh) | 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物 | |
| CN1341104A (zh) | 具有对因酪氨酸激酶引起的信号转导有抑止作用的4′－氨基喹唑啉及喹啉衍生物 | |
| CN1882573A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 | |
| CN101031560A (zh) | 用作酪氨酸激酶抑制剂的环状二芳基脲 | |
| CN1882580A (zh) | 作为抗增殖药物的喹唑啉衍生物 | |
| CN1193276A (zh) | 氧化－角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用 | |
| CN1157619A (zh) | 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法 | |
| CN1391562A (zh) | 用作药物的喹唑啉衍生物 | |
| CN1498212A (zh) | 新螺三环衍生物及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的应用 | |
| CN1764651A (zh) | 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 | |
| CN1753889A (zh) | 喹唑啉化合物 | |
| CN101031559A (zh) | 氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途 | |
| CN1950343A (zh) | 胺系碱性化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20130414 |