JP6567505B2

JP6567505B2 - キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用

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Publication number: JP6567505B2
Application number: JP2016515509A
Authority: JP
Inventors: リュドビク、アルビー; パオラ、バルバラ、アリモンド
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン; サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス）
Priority date: 2013-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2019-08-28
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: BR112016005317A2; EP3046917A1; MX2016003522A; US9951044B2; US20160229834A1; KR20160060071A; WO2015040169A1; EP3046917B1; RU2016112013A; ES2659337T3; CN105555781A; JP2016531848A

Description

発明の背景

本発明は、特に癌の処置においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤として有用なキナゾリン誘導体に関する。

遺伝子発現は、エピジェネティック修飾により制御されることが知られている。ＤＮＡ中のデオキシシチジン（ｄＣ）のメチル化は、哺乳動物においてエピジェネティック調節に重要な役割を果たしていることが示された(Berger et al. Genes Dev. 2009, 23, 781; Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069)。このメチル化は最も安定なエピジェネティックマークであり、アイランドとして再編成され、プロモーター、リピート配列およびＣｐＧアイランドショア(CpG island shores)に本質的に位置するＣｐＧ部位に見られる(Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280)。プロモーターのＣｐＧアイランドの高メチル化は遺伝子サイレンシングを誘導し、低メチル化は遺伝子発現を誘導する(Sharma et al. Carcinogenesis 2010, 31, 27; Esteller N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1148)。

ＤＮＡメチル化を担う酵素はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）である。複製の際のＤＮＡメチル化の維持を担うＤＮＭＴ１と新規ＤＮＡメチル化を担うＤＮＭＴ３Ａおよび３Ｂの２つのファミリーの触媒活性ＤＮＭＴが同定されている。ＤＮＭＴは、メチル供与体としてＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）を用いることにより、ＤＮＡのＣｐＧ部位のデオキシシトシンの５位の炭素にメチル基を付加する(Jurkowska et al. ChemBioChem 2011, 12, 206)。

ＤＮＡメチル化パターンの変化は、癌などの様々な疾患をもたらす(Baylin and Jones Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 726)。癌細胞は異常なＤＮＡメチル化を呈する場合が多く、特に、腫瘍抑制遺伝子の特異的高メチル化が見られる。ＤＮＡメチル化の特異的阻害によりそれらの発現を回復させることは、魅力的な治療戦略となる(Kelly et al. Biotechnol. 2010, 28, 1069; Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427)。

ＤＮＭＴ阻害剤は、ヌクレオシド類似体および非ヌクレオシドの２つの系統に分けることができる。最初のものが最も有効なものである。それらのうち２つ、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（商標））および５−アザデオキシシチジン（Ｄａｃｏｇｅｎｅ（商標））がＦＤＡにより承認されている(Gros et al. Biochimie 2012, 94, 2280)。それらの高い効率にもかかわらず、それらの低いバイオアベイラビリティ、生理学的媒体中でのそれらの不安定性およびそれらの選択性の低さがそれらの使用を制限している(Fahy et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1427)。非ヌクレオシド類似体は様々な構造および作用機序を呈する。それらの多くは触媒部位を標的とすることが示されているが、高い毒性、特異性の欠如および弱い活性という問題がある。

従って、新規なＤＮＭＴ阻害剤の必要がある。

よって、本発明の発明者らは、キナゾリン誘導体がＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤として使用可能であることを見出した。

発明の具体的説明

よって、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：

［式中、

は、一重結合または二重結合を表し、ただし、これら２つの結合

は、同時に二重結合を表すことはなく、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、０〜８の間、特に１〜８の間の整数を表し、
Ｑは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環を表し、
Ｗは、結合、ＮＲ_０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイルを表し、
Ｘ_１は、ＯまたはＮＲ_１を表し、
Ｘ_２は、ＯまたはＮＲ_２を表し、
Ｘ_３は、

が二重結合

を表す場合にはＮ、および

が一重結合

を表す場合にはＮＲ_３
を表し、
Ｘ_４は、

が二重結合

を表す場合にはＯまたはＮＲ_４、および

が一重結合

を表す場合にはＯＲ_４またはＮＲ_４Ｒ_５
を表し、
Ｒ_０は、Ｈ；ＣＨＯ；ＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）；またはＣＨＯ、ＣＯ_２ＨもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
ここで、Ｘ_５は結合、ＯまたはＮＲ_６を表し、各アリールまたは複素環部分は置換されていてもよく、かつ
Ｒ_５およびＲ_６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す］
に関する。

本発明において、用語「薬学的に許容可能な」とは、医薬組成物の製造に有用であるもの、および製薬用途のために一般に安全かつ非毒性のものを意味するものとする。

用語「薬学的に許容可能な塩または溶媒和物」は、本発明の枠組みで、上記に定義されるように薬学許容可能であり、かつ、対応する化合物の薬理活性を保持する、化合物の塩または溶媒和物を意味するものとする。

薬学的に許容可能な塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸とともに形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩、ならびに
（２）化合物中に存在する酸プロトンがそれぞれアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換される場合に形成される；または有機もしくは無機塩基が配位する塩基不可塩を含んでなる。許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる。

本発明の化合物の治療的使用のための許容可能な溶媒和物には、本発明の化合物の製造の最終工程で溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含む。一例として、水の存在よる溶媒和物（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）またはエタノールの存在による溶媒和物が挙げられる。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、本発明で使用する場合、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味する。

用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、本発明で使用する場合、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合、特に１つの二重結合を含んでなる直鎖または分岐不飽和炭化水素鎖を意味する。それは特にアリル基であり得る。

用語「アリール」は、本発明で使用する場合、例えばフェニルまたはナフチル基などの、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、１以上の、特に１または２個の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニル基である。

用語「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義されるアリール基を意味する。特に、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基はベンジル基である。

用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール」は、本発明で使用する場合、上記に定義されるアリール基を介して分子に結合された上記に定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。特に、それはトリル基（−ＰｈＣＨ_３）であり得る。

用語「複素環」は、本発明で使用する場合、１以上の、有利には１〜４個、より有利には１または２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄原子から選択される、特に窒素原子であるヘテロ原子で置換されている、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または多環（縮合環、架橋環またはスピロ環を含んでなる）、例えば、二環を意味する。有利には、この複素環は、１または複数の環内に５〜１５原子、特に５〜１０原子を含んでなる。複素環の１または複数の環は有利には５または６員を有する。

特定の実施形態によれば、複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に縮合環を含んでなる）である。

複素環は、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、モルホリン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロトリアジンなどであり得る。

用語「複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義される複素環基を意味する。

用語「ヘテロアリール」は、本発明で使用する場合、上記に定義される芳香族複素環を意味する。

特定の実施形態によれば、ヘテロアリールは、各環がまたは６員、特に６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子で置換された１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）である。

ヘテロアリールは、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリンなどであり得る。

用語「ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、本発明で使用する場合、上記に定義される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合された上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。

用語「ピペリジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピペリジン部分を意味する。それは特に、

であり得る。

用語「ピペラジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピペラジン部分を意味する。それは特に、

であり得る。

用語「ピロリジンジイル」は、本発明で使用する場合、二価ピロリジン部分を意味する。それは特に、

であり得る。

「置換されていてもよい(optionally substituted)」基とは、本発明で使用する場合、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい基を意味し、ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０およびＲ_５０〜Ｒ_６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

「置換されていてもよい」基は、特に、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい基であり得、ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０は従前に定義された通りである。

用語「ハロゲン」は、本発明で使用する場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。

本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−１）：

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

本発明の式（Ｉ）は、２つの結合

を含んでなる。特定の実施形態によれば、それらのうちの一方は一重結合であり、他方は二重結合である。よって、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の、好ましくは、下記式（Ｉ−１ａ）および（Ｉ−１ｂ）：

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に相当し得る。

特に、ｎ１は、０、１、２、３または４、特に１、２、３、または４を表す。

特に、ｎ２は、０、１、２、３または４、特に１、２、３、または４、例えば、２または３を表し得る。

Ｘ_１は、有利には、ＮＨまたはＯ、特に、ＮＨを表す。

Ｘ_２は、有利には、ＮＨまたはＯ、特に、Ｏを表す。

特定の実施形態によれば、Ｘ_１はＮＲ_１を表し、かつ、Ｘ_２はＯを表し、特に、Ｘ_１はＮＨを表し、かつ、Ｘ_２はＯを表す。

第１の実施形態によれば、Ｗは、結合、ＮＲ_０、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイルを表す。有利には、Ｗは、ＮＲ_０、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイル、特に、ＮＲ_０またはピペリジンジイルを表す。

第２の実施形態によれば、Ｗは、結合、ＮＲ_０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイルを表す。有利には、Ｗは、ＮＲ_０、ピペリジンジイル、ピペラジンジイルまたはピロリジンジイル、特に、ＮＲ_０、ピペリジンジイルまたはピロリジンジイルを表す。

これらの２つの実施形態では、ピペリジンジイル基は、

であり得、特には、

であり、窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている。ピペラジンジイル基は、特に、

である。ピロリジンジイル基は、

であり得、特には、

であり、窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている。

Ｒ_０は、特に、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）（例えば、ＣＯ_２Ｍｅ）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。第１の特定の実施形態によれば、Ｒ_０はＨを表す。第２の特定の実施形態によれば、Ｒ_０はＣＨＯまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、例えば、ＣＨＯを表す。第３の特定の実施形態によれば、Ｒ_０は、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で、特にＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）（例えば、ＣＯ_２Ｍｅ）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し、ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０およびＲ_５０〜Ｒ_６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し、Ｒ_１１〜Ｒ_４０は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表す。

Ｑはまた、オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ならびにハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、アリールまたは複素環、特に、複素環、ハロゲンも表し得る。

Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；ならびにハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表し得る。

Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ならびにハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、特に、アリールまたは複素環、特に、複素環を表す。

上記Ｑの定義において、アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルである。

上記Ｑの定義において、複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、特に、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環、またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）である。複素環は、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジンおよびテトラヒドロトリアジンの中から選択され得る。特に、複素環は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジンおよびテトラヒドロピラジンの中から選択され得る。より詳しくは、複素環は、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジンおよびジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）の中から選択され得る。特に、複素環は、キノリン、ピリジンおよびジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）の中から選択され得る。

上記Ｑの定義において、複素環は、好ましくは、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）、各環が５または６員、特に６員、および窒素または酸素原子、特に窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有するヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールは、各環が６員、および窒素および酸素原子の中から選択されるヘテロ原子で置換された１または２個の炭素原子を有し、２個のヘテロ原子が存在する場合には、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素原子であり、好ましくは、総てのヘテロ原子が窒素原子である、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、縮合環を含んでなる）を有する。ヘテロアリールは、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から選択され得る。特に、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、およびキナゾリンの中から選択され得る。特に、ヘテロアリールは、キノリン、キナゾリン、ピリジンおよびピリミジンの中から選択され得る。特に、それはキノリンまたはピリジンである。

好ましい実施形態によれば、Ｑは、下記式：

の環を表し、式中、
Ｘ_１１は、ＮまたはＣＲ_４１を表し、
Ｘ_１２は、ＮまたはＣＲ_４２を表し、
Ｘ_１３は、ＮまたはＣ−ＮＲ_４３ａＲ_４３ｂを表し、
Ｘ_１４は、ＮまたはＣＲ_４４を表し、
Ｘ_１５は、ＮまたはＣＲ_４５を表し、
Ｒ_４３ａおよびＲ_４３ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、特に、Ｈを表し、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式：

の鎖を形成し、式中、
Ｘ_１６は、ＮまたはＣＲ_４６を表し、
Ｘ_１７は、ＮまたはＣＲ_４７を表し、
Ｘ_１８は、ＮまたはＣＲ_４８を表し、
Ｘ_１９は、ＮまたはＣＲ_４９を表し、かつ、
Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ただし、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１８およびＸ_１９のうち３つ以下、特に２つ、好ましくは１つがＮを表す。

特に、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１８およびＸ_１９はいずれもＮを表さない。

有利には、Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すか、または
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式：

の鎖を形成し、
ここで、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

特に、Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；またはハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１ｍしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式：

の鎖を形成し、
ここで、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；またはハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

特に、Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；またはハロゲン、ＯＲ_２１、およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式：

の鎖を形成し、
ここで、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；またはハロゲン、ＯＲ_２１、およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

特に、Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；またはＮＲ_１２Ｒ_１３；特に、水素を表すか、あるいは、
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式：

の鎖を形成し、
ここで、Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；またはＮＲ_１２Ｒ_１３を表す。

最も好ましい実施形態によれば、Ｑは、下記の環：

のうち１つを表し、
ここで、Ｒ_４３ａおよびＲ_４３ｂは上記に定義され、特に、Ｈを表し、かつ、Ｒ_４１、Ｒ_４２およびＲ_４４〜Ｒ_４９は上記に定義され、特に、Ｒ_４１、Ｒ_４２およびＲ_４４〜Ｒ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；またはＮＲ_１２Ｒ_１３を表す。

特に、Ｑは、下記の環：

のうち１つを表し、
Ｒ_４３ａおよびＲ_４３ｂは上記に定義され、特に、Ｈを表し、かつ、Ｒ_４６〜Ｒ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；またはＮＲ_１２Ｒ_１３を表す。

Ｑは、例えば、下記の環：

のうち１つであり得る。

特定の実施形態によれば、Ｘ_３は、

が二重結合

を表す場合にはＮ、および

が一重結合

を表す場合にはＮＲ_３
を表す。

別の特定の実施形態によれば、Ｘ_４は、

が二重結合

を表す場合にはＯ、および

が一重結合

を表す場合にはＮＲ_４Ｒ_５
を表す。

本発明の化合物は、特に、下記式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の、好ましくは、下記式（Ｉ−１ｃ）および（Ｉ−１ｄ）の化合物

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に相当し得る。

より詳しくは、Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分がハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０およびＲ_５０〜Ｒ_６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいハロゲン、ＯＲ_２１、およびＮＲ_２２Ｒ_２３；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ハロゲン、ＯＲ_２１、およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；アリール；およびアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；ハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３およびＲ_４は、特に、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；ハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよい。

上記Ｒ_３およびＲ_４の定義において、アリールは好ましくは、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルである。

上記Ｒ_３およびＲ_４の定義において、複素環は特に、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族（特に、芳香族）炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）である。複素環は、ヘテロアリールであり得る。複素環は、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジンおよびテトラヒドロトリアジンの中から選択され得る。第１の実施形態によれば、複素環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から；特に、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびキナゾリンの中から選択される。第２の実施形態によれば、複素環は、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナンまたはピロリジンの中から選択され；特に、ピペリジンである。

上記Ｒ_３およびＲ_４の定義において、Ｘ_５は、特に、結合またはＮＲ_６、特に、結合またはＮＨを表す。

好ましい実施形態によれば、Ｒ_５はＨを表す。

特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１、２、３または４を表し、
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；ならびにハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｗは、結合、ＮＲ_０、

（窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている）；特に、ＮＲ_０、

（窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている）を表し、
Ｘ_１は、ＮＨを表し、
Ｘ_２は、Ｏを表し、
Ｒ_０は、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ_２ＨもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール複素環、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環、特に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル，または−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−アリールを表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ_５はＨを表し、
ここで、
アリールは、フェニルであり、
複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）、例えば、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナンまたはピロリジン；特に、ピペリジンであり、かつ、
ヘテロアリールは、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンまたはキナゾリン；特に、ピリジンまたはキノリンである。

別の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
ここで、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１、２、３または４を表し、
Ｑは、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ならびにハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたは複素環、特に、複素環を表し、
Ｗは、結合、ＮＲ_０または

（窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている）；特に、ＮＲ_０または

（窒素原子は（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている）を表し、
Ｘ_１は、ＮＨを表し、
Ｘ_２は、Ｏを表し、
Ｒ_０は、Ｈ；ＣＨＯ；またはＣＯ_２ＨもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−ヘテロアリールを表し、
各アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；ハロゲン、ＯＲ_２１およびＮＲ_２２Ｒ_２３から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１およびＮＲ_３２Ｒ_３３から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ_５は、Ｈを表し、
ここで、
アリールは、フェニルであり、
複素環は、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族炭化水素単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環、特に、縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジンまたはテトラヒドロピラジン；特に、キノリン、ピリジンまたはジヒドロピリミジン（特に、１，２−ジヒドロピリミジン）であり、かつ、
ヘテロアリールは、各環が５または６員、および窒素または酸素原子、特に、窒素原子でそれぞれ置換された１〜４個、特に、１または２個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環または二環（縮合環を含んでなる）；例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンまたはキナゾリン；特に、キノリンまたはピリミジンである。

本発明の化合物は、以下の実験の部に記載の化合物Ａ〜Ｕならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物から選択することができる。

本発明の化合物はまた、以下の実験の部に記載の化合物ＡＡ〜ＡＳならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物から選択することができる。

本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物として使用するための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物の製造のための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、有効用量の、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする人に投与することを含んでなる、癌処置の方法に関する。

癌はより詳しくはこの場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、白血病（急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病）、黒色腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫であり得る。

本発明はまた、ＤＮＡメチル化阻害剤、特に、ＤＮＭＴ阻害剤として使用するための、上記に定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明によれば、「ＤＮＡメチル化阻害剤」および「ＤＮＭＴ阻害剤」という表現は、ＤＮＡメチル化およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性をそれぞれ低減または阻害することができる分子に関する。優先的には、本発明によるＤＮＭＴ阻害剤は、前記ＤＮＭＴの活性を抑制することを可能とする。

本発明はまた、上記に定義されるものなどの少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、特に経口投与または注射向けに処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳動物向けに意図される。

本医薬組成物は、錠剤およびゼラチンカプセルの手段により経口投与することができる。

固体組成物が錠剤の形態で製造される場合には、主要な有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの製薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースもしくは他の好適な材料でコーティングしてもよいし、あるいは錠剤は、長期または遅延活性を備え、所定量の有効成分を持続的に放出するような方法で処理してもよい。

ゼラチンカプセル中の製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟または硬カプセルに注入することにより得られる。

注射投与用には、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液または無菌および注射可能溶液が使用される。

有効成分は、標準的な医薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。有効成分としての本発明の化合物は、１日１回単回用量で与えられる、またはその日中に数回の用量で、例えば、１日２回等用量で投与される、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の間の用量で使用することができる。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。当業者により判定されるように、これらの範囲外の用量を使用する必要のある場合もある。

本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分を含んでなり得る。

本発明はまた、同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ物としての
（ｉ）上記に定義されるものなどの少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、特に癌の処置を意図した薬物として使用するための、上記に定義されるものなどの医薬組成物に関する。

本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関する。

第１の方法は、Ｗ＝ＮＲ_０、ただしＲ_０≠Ｈの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であり、
（ａ）Ｗ＝ＮＨの式（Ｉ）の化合物を
Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、かつ、ＬＧが脱離基を表す式Ｒ_０−ＬＧの化合物と反応させて、Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ）の化合物を得ること、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて、Ｒ_０＝ＣＨＯであるＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ）の化合物を得ること、または
Ｒ_０がＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表し、かつ、Ａ_１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基またはハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）を表す式Ｒ_０−Ａ_１の化合物と反応させて、Ｒ_０がＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表すＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（ｂ）場合により、工程（ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、Ｒ_０が上記に定義される通りであるＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。

工程（ａ）：
Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す場合：
用語「脱離基」は、本発明で使用する場合、求核試薬置換反応の際に求核試薬と容易に置き換わり得る化学基を意味し、この求核試薬は、工程（ａ）の場合、第二級アミン、すなわち、ＮＨ基を有する分子である。このような脱離基は特にハロゲン原子またはスルホン酸基であり得る。スルホン酸基は特に、Ｒ_７が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を表す基−ＯＳＯ_２−Ｒ_７である。スルホン酸基は特に、メシル酸基（ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−）、トリフレート（ＣＦ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）またはトシル酸基（ｐ−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）であり得る。

ＬＧ基は特に、臭素などのハロゲン原子であり得る。

工程（ａ）は、有利には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。

Ｒ_０が置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す場合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、有利にはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）基で置換される。この基を次に、特にＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で加水分解してＣＯ_２Ｈ基（次に、Ｒ_０はＣＯ_２Ｈで置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す）を得ることができる。当業者に周知の還元工程により、ＣＨＯ基（次に、Ｒ_０はＣＨＯで置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す）を得ることができる。

Ｒ_０がＣＨＯを表す場合：
この反応は有利には、特に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、溶媒としてＤＭＦを用いて行われる。

Ｒ_０がＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合：
この反応は、当業者に周知のカルバミメートを製造する条件で行うことができる。

工程（ｂ）：
塩化または溶媒和工程は、当業者に周知の方法によって、特に、従前に定義されたように、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な酸（有機または無機酸）、塩基（有機または無機酸）または溶媒との反応によって行うことができる。

溶媒は、特に、本発明による化合物の製造の最終工程で使用される溶媒、特に、工程（ａ）で使用される溶媒であり得る。

よって、工程（ａ）および（ｂ）は、中間体化合物を単離せずに、一工程で行うことができる。

第２の方法は、ＷがＮＲ_０を表す式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物

の製造方法であり、
（１）下記式（ＩＩ）：

［式中、Ｑ、Ｘ_１およびｎ１は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ_１はＬＧ_１、ＮＨＲ_８、

を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ_２は、ＬＧ_２、ＮＨＲ_８、

を表し、
ここで、ＬＧ_１およびＬＧ_２は互いに独立に脱離基を表し、かつ、Ｒ_８はＲ_０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ_１がＬＧ_１を表す場合にはＷ_２はＮＨＲ_８、

を表し、かつ、
Ｗ_１がＮＨＲ_８、

を表す場合にはＷ_２はＬＧ_２を表す］、
の化合物と反応させ、Ｗ_１またはＷ_２が、Ｒ_８がＮ−保護基を表すＮＨＲ_８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。

工程（１）：
ＬＧ_１およびＬＧ_２基は、特に、臭素または塩素などのハロゲン原子であり得る。

式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。

Ｒ_８は、特に、ＨまたはＮ−保護基、特に、Ｎ−保護基を表し得る。Ｗ_１またはＷ_２が、Ｒ_８がＨまたはＮ−保護基を表すＮＨＲ_８を表す場合、Ｗ＝ＮＨの式（Ｉ）化合物の製造が可能である。

用語「保護基」は、本発明で使用する場合、他の保護されていない反応性部位の化学反応を選択的に行えるようにするために、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断する化学基を意味する。

用語「Ｎ−保護基」は、本発明で使用する場合、合成手順中に望まない反応（例えば、第一級アミン官能基の二置換）からアミン保護基（特に、第一級アミン官能基）を保護することを意図した基を意味する。慣用されるＮ−保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示される。Ｎ−保護基により保護されるアミン官能基は、カルバメート、アミド、スルホンアミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体またはＮ−ヘテロ原子誘導体であり得る。特に、Ｎ−保護基には、ホルミル；ベンジル（Ｂｎ）；−ＣＯ−Ｒ_９、例えば、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（ＰｉｖまたはＰｖ）またはベンゾイル（Ｂｚ）；−ＣＯ_２−Ｒ_９、例えば、ｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）；−ＳＯ_２−Ｒ_９、例えば、フェニルスルホニルまたは２−ニトロベンゼンスルホニル（ＮｏｓまたはＮｓ）などが含まれ、ここで、Ｒ_９は、１もしくは数個のハロゲン原子、例えば、ＦもしくはＣｌで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、例えば、アリル；アリール、例えば、ＮＯ_２で置換されていてもよいフェニル；またはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えば、ベンジルを表す。

Ｎ−保護基を有する窒素原子を脱保護する工程は、特にGreene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))に開示されているような当業者に周知の方法によって行うことができる。

Ｎ−保護基は、特に、２−ニトロベンゼンスルホニル（ＮｏｓまたはＮｓ）である。それはチオフェノールの存在下で脱保護することができる。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により、特に、以下の実施例に示されるように製造される。

特に、式（ＩＩ）の化合物は、式Ｑ−Ｈａｌの化合物を式ＨＸ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ_３の化合物と反応させることによって製造することができ、ここで、
Ｑ、Ｘ_１およびｎ１は上記に定義される通りであり、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン原子を表し、かつ
Ｗ_３は、場合により保護形態の、Ｗ_１基を表す（Ｗ_３は特にＯＨを表し得る）。

この反応は、場合により、塩基の存在下で行うことができる。

当業者に周知のさらなる保護、脱保護および／または官能基化工程を行うことができ、特に、分子上にＷ_１官能基を導入するためにＷ_３基の脱保護工程を行うことができる。

式（ＩＩＩ）の化合物が下記式（ＩＩＩｃ）：

（式中、Ｗ_２、Ｘ_２、Ｒ_４、Ｒ_５およびｎ２は上記に定義される通り）
の化合物である場合、この化合物は、下記式（ＩＶ）：

（ここで、Ｘ_２およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｗ_４は、場合により保護形態の、Ｗ_２基を表す）
の化合物を、Ｒ_４およびＲ_５が上記に定義される通りである式Ｒ_４Ｒ_５ＮＨのアミンと反応させることにより製造することができる。

この反応は、Ｋ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。

式（ＩＶ）の化合物のカルボニル官能基は、特に、好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのＰＯＣｌ_３およびトリアゾール（より詳しくは、１，２，３−トリアゾール）との反応により、トリアゾールの形態で活性化することができる。

よって、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、
式（ＩＶ）の化合物を下記式（Ｖ）：

（ここで、Ｗ_４、Ｘ_２およびｎ２は上記に定義される通りである）
のトリアゾールの形態で活性化合物すること、および
式（Ｖ）のトリアゾールを式Ｒ_４Ｒ_５ＮＨのアミンと反応させること
により製造することができる。

当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＷ_２官能基を導入するためにＷ_４基の脱保護工程を行うことができる。

式（ＩＩＩ）の化合物が下記式（ＩＩＩｄ）：

（ここで、Ｗ_２、Ｘ_２、Ｒ_３およびｎ２は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ_３≠Ｈ）
の化合物である場合、この化合物は、上記に定義される式（ＩＶ）の化合物を式Ｒ_３−ＬＧ_３（ここで、Ｒ_３は上記に定義される通りであり、ＬＧ_３はハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離基を表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。

この反応は、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。

式（ＩＶ）の化合物は、下記式（ＶＩ）：

（式中、Ｈａｌは、Ｆなどのハロゲン原子を表す）
の化合物を式Ｗ_４−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈ（式中、Ｗ_４、Ｘ_２およびｎ２は上記に定義される通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。

この反応は、ＮａＨなどの塩基の存在下で行うことができる。

工程（２）：
塩化または溶媒和工程は、当業者に周知の方法によって、特に、従前に定義されたように、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な酸（有機または無機酸）、塩基（有機または無機酸）または溶媒との反応によって行うことができる。

溶媒は、特に、本発明による化合物の製造の最終工程で使用される溶媒、特に、工程（１）で使用される溶媒であり得る。

よって、工程（１）および（２）は、中間体化合物を単離せずに、一工程で行うことができる。

第３の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を製造する方法であり、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｑは上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ_６は、ハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）または−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｘ_３およびＸ_４は上記に定義される通りであり、かつ、Ｘ_７はハロゲン原子（例えば、Ｆ）または−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ_６がハロゲン原子を表す場合にはＸ_７は−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、かつ、
Ｘ_６が−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表す場合にはＸ_７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる。

工程（Ａ）：
式（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で行うことができる。また、触媒量のＫＩを反応媒体に加えることもできる。

式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法により、特に、以下の実施例に示されるように製造される。

特に、Ｘ_６が−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表す場合の式（ＶＩＩ）の化合物は、式Ｑ−Ｈａｌの化合物を式ＨＸ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_８の化合物と反応させることにより製造することができ、
Ｑ、Ｘ_１、Ｗ、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通りであり、
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン原子を表し、かつ
Ｘ_８は、場合により保護形態の、Ｘ_２Ｈ基を表す。

この反応は、場合により塩基の存在下で行うことができる。

当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＸ_２Ｈ官能基を導入するためにＸ_８基の脱保護工程を行うことができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩｃ）：

（ここで、Ｘ_７、Ｒ_４およびＲ_５は上記に定義される通り）
の化合物であり、この化合物は、下記式（ＩＸ）：

（ここで、Ｘ_９は場合により保護形態の、Ｘ_７基を表す）
の化合物をＲ_４およびＲ_５が上記に定義される通りである式Ｒ_４Ｒ_５ＮＨのアミンと反応させることにより製造することができる。

式（ＩＸ）の化合物のカルボニル官能基は、特に、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でＰＯＣｌ_３およびトリアゾール（より詳しくは、１，２，３−トリアゾール）と反応させることにより、トリアゾールの形態で活性化することができる。

よって、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、
式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）：

（ここで、Ｘ_９は上記に定義される通り）
のトリアゾールの形態で活性化すること、および
式（Ｘ）のトリアゾールを式Ｒ_４Ｒ_５ＮＨのアミンと反応させること
によって製造することができる。

当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができ、特に、分子上にＸ_７基を導入するためにＸ_９基の脱保護工程を行うことができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物が下記式（ＶＩＩＩｄ）：

（ここで、Ｘ_７およびＲ_３は上記に定義される通りであり、かつ、Ｒ_３≠ＨＷ）
の化合物である場合、この化合物は、上記に定義される式（ＩＸ）の化合物を式Ｒ_３−ＬＧ_３［ここで、Ｒ_３は上記に定義される通りであり、かつ、ＬＧ_３はハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離基を表す］の化合物と反応させることによって製造することができる。

Ｘ_９が−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１０（式中、Ｘ_１０は、場合により保護形態の、Ｘ_１Ｈを表す）を表す場合の式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式ＨＸ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１０（式中、Ｗ、Ｘ_２、Ｘ_１０、ｎ１およびｎ２は上記に定義される通り）の化合物と反応させることによって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物を得るために、当業者に周知の保護、脱保護および／または官能基化のさらなる工程を行うことができる。

上記の方法の１つにより得られる本発明による化合物は、抽出、溶媒の蒸発または沈澱もしくは結晶化（濾過の後）によるなどの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。

この化合物は、また、必要であれば、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるどの当業者に周知の方法によって製造することもできる。

以下の実施例は、その範囲を何ら制限することなく本発明を説明する。

以下の実施例では下記の略号が使用されている。

Ｉ．本発明による化合物の合成
実施例１：化合物Ｆ

ａ）ｉ）ＳＯＣｌ_２，１１０℃、１時間。ｉｉ）フェニルプロピルアミン、ＤＭＦ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＲＴ、２ｈ、８５％。

４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（１７）
塩化チオニル（１０ｍＬ）中、１６（４４０ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）の溶液および触媒量のＤＭＦを３０分間煮沸した。溶媒を除去し、粗生成物をＤＭＦ中、フェニルプロピルアミン（５７０μＬ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液に溶かし、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として１７を得た（６０７ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ；収率８５％）。

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.58 (s, 2H, Ha1), 7.35-7. 13 (m, 7H, Ha7, Ha15, Ha13およびHa14), 6.99 (dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H, Ha5), 5.53 (brs, 1H, HNH), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.76 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb3), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 2.79 (t, J=7.2Hz, 2H, Ha11), 2.28 (quint, J=6.1Hz, 2H, Ha10), 2.07 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hb2).

¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 162,0 (Ca6), 159.1 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 141.7 (Ca12), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 126.3 (Ca15), 122.0 (Ca4), 117.8 (Ca5), 109.3 (Ca3), 108.1 (Ca7), 64.7 (Cb1), 41.4 (Cb3), 41.3 (Ca9), 33.8 (Ca11), 32.1(Cb2), 30.8 (Ca10).
HRMS-ESI (m/z) C₂₀H₂₃N₃ClO [M+H]⁺の理論値: 356.1524; 実測値: 356.1527.

ａ）フタルイミドカリウム塩、ＤＭＦ、９０℃、３時間、９８％。ｂ）ｉ）ＣＨ_３ＮＨＮＨ_２、エタノール、室温、１８時間、８２％。ｉｉ）ＮｏｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、６時間、９６％。

７−（（３−フタルイミド）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（２２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１７（５０ｍｇ；１４１μｍｏｌ）の溶液にフタルイミドカリウム塩を加え、この混合物を９０℃で６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチル（０→１００％酢酸エチル）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として２２を得た（６３ｍｇ；１３８μｍｏｌ；収率９８％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.58 (s, 1H, Ha1), 7.86 (m, 2H, Hphtha), 7.74 (m, 4H, Hphtha), 7.35-7.25 (m, 6H, Ha4およびHa13およびHa14およびHa15), 7.10 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.92 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 5.47 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNH), 4.15 (t, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.96 (t, J=7.0Hz, 2H, Hb3), 3.72 (q, J=6.7Hz, 2H, Ha9), 2.82 (q, J=7.3Hz, 2H, Ha11), 2.26 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb2), 2.10 (quint, H=7.3Hz, 2H, Ha10).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 168.3 (Cphtha), 162.0 (Ca6), 159.0 (Ca2), 157.8 (Ca1), 151.3 (Ca8), 141.5 (Ca12), 134.0 (Cphtha), 132.1 (Cphtha), 128.7 (Ca13 ), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 123.3 (Cphtha), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.6 (Ca7), 65.7 (Cb1), 41.1 (Ca9), 35.3 (Cb3), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.0 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) C₂₈H₂₇N₄O₃ [M+H]⁺の理論値: 467.2078; 実測値: 467.2078.

７−（（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（２３）
エタノール（２ｍＬ）中、２２（６０ｍｇ；１２９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（２００μＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、Ｎ−メチルヒドラジンが完全に除去されるまでトルエンと共蒸発させた。この粗生成物に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（７１ｍｇ；３２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４μＬ；３８７μｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２３を淡黄色固体として得た（６１ｍｇ；１１７μｍｏｌ；収率９１％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H, Ha1), 8.15 (m, 1H, HNos), 7.83 (m, 1H, HNos), 7.69 (m, 2H, HNos), 7.37-7.30 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.22-7.15 (m, 3H, Ha14およびHa15), 7.10-7.05 (m, 2H, Ha7およびHa5), 5.84 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 5.51 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 4.13 (t, J=3.4Hz, 2H, Hb1), 3.73 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.42 (q, J=6.5Hz, Hb3), 2.82 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha11), 2.17-2.07 (m, 4H, Ha10およびHb2).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 161.5 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.3 (Ca8), 148.0 (CNos), 141.5 (Ca12), 133.6 (CNos), 133.5 (CNos ), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 128.7 (Ca13 ), 128.4 (Ca14), 126.2 (Ca15), 125.4 (CNos), 122.0 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.6 (Ca7), 66.1 (Cb1), 41.8 (Cb3), 41.2 (Ca9), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.9 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) C₂₉H₃₇N₈O₄ [M+H]⁺の理論値: 522.1806; 実測値: 522.1801.

ａ）エタノールアミン、１２５℃、４時間、定量的収量。ｂ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ触媒、フラッシュボイリング、定量的収量。ｃ）ｉ）２３、Ｋ_２ＣＯ_{３、ＫＩ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、７４％。ｉｉ）ＰｈＳＨ、Ｋ２}ＣＯ_３、ＤＭＦ、室温、２４時間、９１％。

４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）キノリン（２５）
エタノールアミン（１．５ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）中、４−クロロキノリン（３６０ｍｇ；２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２５を白色粉末として得た（４１４ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ；定量的収量）。

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.38 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 8.19 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc8), 7.77 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc11), 7.59 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.40 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.07 (brt, J=5.2Hz, 1H, HOH), 6.46 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.83 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNHc), 3.66 (q, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.35 (q, J=5.4Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 151.1 (Cc5), 150.5 (Cc3), 148.8 (Cc6), 129.5 (Cc8), 129.1 (Cc10), 124.2 (Cc9), 122.1 (Cc11), 119.3 (Cc7), 98.6 (Cc4), 59.3 (Cc1), 45.5 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₁H₁₃N₂O [M+H]⁺の理論値: 189.1022; 実測値: 189.1031.

４−（（２−クロロエチル）アミノ）キノリンクロルヒドレート（２６）
２５（３６０ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍｌ）中に可溶化した。この混合物をフラッシュボイリングし、溶媒を除去した。トルエンを加え、共蒸発により残留する塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン中で摩砕し、固体を濾過し、２６を白色固体として得た（３６０ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；９１％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.59 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc5), 8.00 (dd, J=0.7, 8.3Hz, 1H, Hc8), 7.79 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.65 (ddd, J=1.3, 7.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.45 (ddd, J=1.3, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc9), 6.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 5.51 (brs, 1H, HNHc), 3.84 (t, J=5.8Hz, 2H, Hc1), 3.70 (q, J=5.8Hz, 2H, Hc1).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 151.0 (Cc5), 148.9 (Cc3), 148.5 (Cc6), 130.0 (Cc8), 129.2 (Cc10), 125.0 (Cc9), 119.3 (Cc11), 118.9 (Cc7), 99.0 (Cc4), 44.4 (Cc2), 42.6 (Cc1).
HRMS-ESI (m/z) C₁₁H₁₃N₂Cl [M+H]⁺の理論値: 207.0684; 実測値: 207.0678.

７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ｆ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２３（５０ｍｇ；９６μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４０ｍｇ；２８８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、チオフェノール（２４μＬ；２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１日撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．２％ＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｆを白色粉末として得た（３２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ、６７％）。

¹H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.39 (m, 2H, Ha1およびHc5), 8.19-8.07 (m, 3H, Hc8, HNHおよびHa4), 7.76 (dd, J=0.9, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.58 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.39 (ddd, J=1.3, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.43-7.20 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.17 (brt, J= 7.1Hz, Ha15), 7.12-7.04 (m, 3H, Ha7, HNHおよびHa5), 6.47 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc4), 4.17 (t, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.52 (q, J=6.9Hz, 2H, Ha9), 3.35 (m, 2H, Hc2), 2.84 (t, J= 6.6Hz, 2H, Hc1), 2.73 (t, J=6.5Hz, 2H, Hb3), 2.67 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.00-1.83 (m, 4H, Ha10およびHb2).
¹³C NMR (DMSO+MeOD) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.4 (Cc3), 148.7 (Cc6), 142.2 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.2 (Cc9), 122.0 (Cc8), 119.3 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.6 (Cc4), 66.9 (Cb1), 48 (Cc1), 46 (Cb3), 43(Cc2), 40.6(Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.8 (Cb2).
HRMS-ESI (m/z) の理論値C₃₁H₃₅N₆O [M+H]⁺ : 507.2667; 実測値: 507.2666.

実施例２：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＴおよびＵ

ａ）３−Ｂｏｃアミノプロピルアミンまたは４−Ｂｏｃアミノブチルアミン、ＤＭＦ、１２５℃、４時間、ｎ＝１の場合には７８％およびｎ＝２の場合には７３％。ｂ）ＴＦＡ、ｎ＝１の場合には９１％およびｎ＝２の場合には８４％。ｃ）ＮｏｓＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ触媒、ＤＭＦ、室温、６時間、ｎ＝１の場合には６６％およびｎ＝２の場合には７１％。ｄ）ｉ）１７、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ触媒、ＤＭＦ、室温、８０℃、６時間、ｎ＝１の場合には７１％およびｎ＝２の場合には７５％。ｉｉ）ＰｈＳＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＣＮ、室温、２４時間、ｎ＝１の場合には８５％およびｎ＝２の場合には７５％。ｅ）ＴＦＡ、水、室温、１時間。またはｅ）ｉ）４−ブロモブタン酸メチルエステル、ＴＥＡ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、ｎ＝１の場合には４４％およびｎ＝２の場合には４５％。ｆ）０．５ＮＮａＯＨ、ジオキサン、１８時間、ｎ＝１の場合には７８％およびｎ＝２の場合には７９％。

４−（（２−Ｂｏｃアミノプロピル）アミノ）キノリン（２７）
４−（（２−Ｂｏｃアミノブチル）アミノ）キノリン（２８）
１２ｍＬのｎ−ペンタノール中、Ｎ−ｂｏｃアミノプロパンアミン（２．０６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）またはＮ−ｂｏｃアミノブタンアミン（２．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１．５２５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６時間還流下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａＯＨ２Ｍ（２回）で洗浄し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層を回収して合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をトルエン中での再結晶化により精製した。２７を褐色固体（２．０２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ；７２％）として得、２８を淡褐色固体（２．３５ｇ；７．４４ｍｍｏｌ；６２％）として得た。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 8.19 (d, J=8.6Hz, 1H, Hc8), 7.77 (d, J=8.39Hz, 1H, Hc11), 7.60 (dd, J=1.2, 6.9Hz, 1H, Hc10), 7.56 (dd, J=1.2, 6.9Hz, 1H, Hc9), 7.17 (t, J=4.9Hz, 1H, HNHBoc), 6.98 (t, J=5.4Hz, 1H, HNH), 6.43 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 3.31 (q, J=6.3Hz , 2H, Hc3), 3.09 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc1), 1.81 (quint, J=7.1Hz , 2H, Hc2), 1.38 (s, 9H, HBoc).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 156.1 (CBoc), 151.1 (Cc6), 150.2 (Cc4), 148.7 (Cc12), 129.5 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.2 (CC9), 122.0 (Cc8), 119.2 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.4 (Cc3), 38.2 (Cc1), 28.7 (CcBoc), 28.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₇H₂₃N₃O₂ [M+H]+の理論値: 302.1863; 実測値: 302.1865.

¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 8.22 (d, J=8.3, 1H, Hc8), 7.77 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.59 (m, 1H, Hc10), 7.40 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.9Hz, 1H, Hc9), 7.15 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.86 (brt, J=5.6Hz, 1H, HNH), 6.43 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc6), 3.27 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc4), 2.98 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc1), 1.64 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hc3), 1.51 (quint, J=7.0Hz, 2H, Hc2), 1.37 (s, 9H, HBoc).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 156.1 (CBoc), 151.1 (Cc6), 150.2 (Cc4), 148.7 (Cc12), 129.5 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.2 (CC9), 122.0 (Cc8), 119.2 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.4 (Cc3), 38.2 (Cc1), 28.7 (CcBoc), 28.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₈H₂₆N₃O₂ [M+H]+の理論値: 316.2020; 実測値: 316.2018.

４−（（２−アミノエチル）アミノ）キノリン（２９）
４−（（２−アミノブチル）アミノ）キノリン（３０）
１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中、２７（１ｇ；３．３２ｍｍｏｌ）または２８（１．１ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ３０％でｐＨ＝１４に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去した。

２９を黄色油状物（６３８ｍｇ；３．１７ｍｍｏｌ；９６％）として得、３０を黄色油状物（７１０ｍｇ；３．３０ｍｍｏｌ；９５％）として得た。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.38 (d, J=4.9Hz, 1H, Hc6), 8.17 (d, J=8.7Hz, 1H, Hc8), 7.76 (d, J=8.3Hz, 1H, Hc11), 7.60 (m, 1H, Hc10), 7.40 (m, 1H, Hc9), 7.25 (brs, 1H, HNH), 6.71 (brs, 2H, HNH2), 6.44 (d, J=5.9Hz, 1H, Hc5), 3.32 (m, 2H, Hc3), 2.71 (m, 2H, Hc1), 1.76 (m , 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 151.7 (Cc6), 150.9 (Cc4), 149.2 (Cc12), 130.0 (Cc10), 129.6 (Cc11), 124.7 (CC9), 122.6 (Cc8), 119.8 (Cc7), 99.0 (Cc5), 41.6 (Cc3), 39.0 (Cc1), 29.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₂H₁₆N₃ [M+H]⁺の理論値: 202.1339; 実測値: 202.1343

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.37 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc13), 8.22 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.76 (d, J=8.4Hz, 1H, Hc11), 7.59 (m, 1H, Hc10), 7.40 (m, 1H, Hc9), 7.25 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.44 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc6), 3.34 (m, 2H, Hc4), 3.18 (m, 2H, Hc1), 1.72 (m , 2H, Hc3), 1.64 (m, 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 151.2 (Cc13), 150.4 (Cc5), 148.8 (Cc12), 129.4 (Cc10), 129.1 (Cc11), 124.1 (CC9), 122.1 (Cc8), 119.3 (Cc7), 98.6 (Cc6), 50.7 (Cc4), 42.7 (Cc1), 28.5 (Cc3), 26.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₃H₁₈N₃ [M+H]⁺の理論値: 216.1495; 実測値: 216.1493.

４−（（２−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）プロピル）アミノ）キノリン（３１）
４−（（２−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）ブチル）アミノ）キノリン（３２）
４ｍＬのＤＭＦ中、２９（１７０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）または３０（１８２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７８μＬ；２．７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、塩化２−ノシル（２０７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。

３１の粗生成物を含有する残渣をＤＣＭに懸濁させ、懸濁液が希釈されるまで一定量のメタノールを加えた。室温で３０分後、３１が結晶化し、それを濾液し、ＤＣＭで洗浄し、黄色粉末を得た（２２５ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ；６８％）。

３２の粗生成物を含有する残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０→１０％）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３２（１０８ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；３２％）を黄色油状物として得た。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.49 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc6), 8.08 (dd, J=1.7, 7.7Hz, 1H, HNos), 7.97 (dd, J=1.0, 8.7Hz, 1H, Hc8), 7.83-7.78 (m, 2H, Hc11およびHNos), 7.69-7.59 (m, 3H, Hc10およびHNos), 7.45 (ddd, J=1.4, 7.0Hz, 1H, Hc9), 6.37 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 5.64 (brs, 1H, HNH), 3.29 (brt, J=6.1Hz, 2H, Hc3), 3.09 (q, J=6.1Hz, 2H, Hc1), 1.99 (quint, J=6.2Hz , 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 150.6 (Cc6), 149.5 (Cc4), 148.1 (Cc12), 148.0 (CNos), 133.7 (CNos), 133.3 (CNos), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 129.5 (Cc10), 129.3 (Cc11), 125.4 (CNos), 124.9 (CC9), 119.5 (Cc8), 118.8 (Cc7), 98.5 (Cc5), 78.0 (CcBoc), 40.9 (Cc3), 39.4 (Cc1), 28.1 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₈H₁₉N₄O₄S [M+H]⁺の理論値: 387.1122; 実測値: 387.1130.

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.52 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 8.08 (m, 1H, HNos), 7.99 (dd, J=1.0, 8.7Hz, 1H, Hc8), 7.80-7.75 (m, 2H, Hc11およびHNos), 7.69-7.61 (m, 3H, Hc10およびHNos), 7.45 (ddd, J=1.4, 7.1Hz, 1H, Hc9), 6.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 5.26 (brs, 1H, HNH), 3.34 (m, 2H, Hc4), 3.21 (t, J=6.7Hz 2H, Hc1), 1.83 (m, 2H, Hc2), 1.73 (m, 2H,Hc3).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 150.6 (Cc13), 149.7 (Cc5), 148.0 (CNos), 147.9 (Cc12), 133.6 (CNos), 133.5 (CNos), 132.8 (CNos), 130.9 (CNos), 129.5 (Cc10), 129.3 (Cc11), 125.3 (CNos), 124.8 (CC9), 119.5 (Cc8), 118.6 (Cc7), 98.6 (Cc6), 43.4 (Cc4), 42.6 (Cc1), 27.3 (Cc3), 25.7 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₂₁N₄O₄S [M+H]⁺の理論値: 401.1284; 実測値: 401.1280.

７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ａ）
７−（３−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）プロピルオキシ）−４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン（化合物Ｂ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１７（３０ｍｇ；８５μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３５ｍｇ；２５３μｍｏｌ）、触媒量のＫＩおよび３１または３２（１２８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で６時間加熱した後、チオフェノール（３２μＬ；３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、０．２％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ａを白色粉末（２６ｍｇ；５１μｍｏｌ；６０％）としてまたは化合物Ｂを白色粉末（２５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；５６％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.58 (s, 1H, Ha1), 8.48 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc6), 7.96 (d, J=8.4, 1H, Hc8), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.64 (brs, 1H, HNH), 7.58 (ddd, J=1.3, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.43-7.20 (m, 8H, Hc9, Ha15, Ha5, Hc11, Ha13およびHa14), 7.14 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.34 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 5.72 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 4.19 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.71 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.45 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc3), 3.00-2.92 (m, 4H, Hc1およびHb3), 2.80 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.21-2.00 (m, 4H, Ha10およびHb2), 1.98 (quint, J=6.0Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 161.8 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.4 (Ca8), 151.1 (Cc4), 149.8 (Cc6), 146.9 (Cc12), 141.5 (Ca12), 135.0 (Cc11), 129.4 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.6 (Ca4), 122.1 (Cc9), 120.4 (Cc8), 118.8 (Cc7), 117.5 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.8 (Ca7), 97.9 (Cc5), 66.6 (Cb1), 49.2 (Cc1), 47.3 (Cb3), 43.6 (Cc3), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 30.6 (Ca10), 29.3 (Cb2) 27.4 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₃₂H₃₇N₆O [M+H]+の理論値: 521.3023; 実測値: 521.3022.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H, Ha1), 8.46 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc13), 7.94 (d, J=8.3, 1H, Hc8), 7.81 (d, J=8.3Hz, 1H, Ha4), 7.58 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.37 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.33-7.17 (m, 6H, Ha15, Hc11, Ha13およびHa14), 7.10 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.90 (dd, J=2.3, 9.1Hz, 1H, Ha5), 6.35 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc6), 6.00 (brs, 1H, HNH), 5.67 (brt, J=4.9Hz, 2H, HNH), 4.14 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.67 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.31 (t, J=6.3Hz, 2H, Hc4), 2.87 (t, J=6.4Hz, Ha11), 2.80-2.72 (m, 4H, Hc1およびHb3), 2.11-2.01 (m, 4H, Ha10およびHb2), 1.85 (quint, J=7.2Hz, 2H, Hc2またはHc3), 1.71 (quint, J=7.2Hz, 2H, Hc2またはHc3).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 162.0 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.4 (Ca8), 150.4 (Cc5), 150.1 (Cc13), 147.3 (Cc12), 141.5 (Ca12), 134.9 (Cc11), 129.3 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 122.1 (Cc9), 119.9 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 109.1 (Ca3), 107.7 (Ca7), 98.5 (Cc6), 66.5 (Cb1), 49.1 (Cc1), 46.8 (Cb3), 43.1 (Cc4), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.1 (Cb2), 27.4 (Cc2), 26.3 (Cc3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₃H₃₈N₆O [M+H]+の理論値: 535.3180; 実測値:535.3172.

４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物Ｕ）
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物Ｃ）
化合物Ａ（３０ｍｇ；５９μｍｏｌ）または化合物Ｂ（２６ｍｇ；４９μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｍｇ；１８１μｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチル（１０μＬ；８７μｍｏｌ）および触媒量のＫＩを加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

化合物Ｕ（化合物Ｄのメチルエステル）を白色非晶質固体（１６ｍｇ；２６μｍｏｌ；４４％）として得、化合物Ｃ（化合物Ｔのメチルエステル）を白色非晶質固体（１４ｍｇ；２６μｍｏｌ；４５％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J=6.0Hz, 1H, Hc6), 7.96 (d, J=8.4, 1H, Hc8), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.56 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.43-7.20 (m, 8H, Hc9, Ha15, HNH, Hc11, Ha13およびHa14), 7.10-7.02(m, 2H, Ha7およびHNH), 7.14 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.31 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 5.92 (m, 1H, HNH), 4.06 (t, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.67 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.62 (s, 3H, HMe), 3.37 (q, J=6.0Hz, 2H, Hc3), 2.76 (t, J=7.4Hz, 2H, Hb3), 2.71 (t, J= 7.2Hz, 2H, Hb4), 2.65 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H, Hb6), 2.35 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.06 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 2.01-1.80(m, 6H, Hb5, Hb2およびHc2).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173.9 (Cb7), 161.9 (Ca6), 159.1 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.3 (Ca8), 151.2 (Cc4), 148.7 (Cc6), 145.9 (Cc12), 141.6 (Ca12), 129.8 (Cc11), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 127.7 (Cc10), 126.0 (Ca15), 124.9 (Ca4), 122.4 (Cc9), 120.2 (Cc8), 118.4 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.1 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.0 (Cc5), 66.0 (Cb1), 53.5 (Cc1), 52.8 (Cb3), 51.6 (CMe), 50.5 (Cb4), 43.0 (Cc3), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 31.7 (Cb6), 30.7 (Ca10), 26.5 (Cb2) 25.4 (Cc2), 22.0 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C₃₇H₄₅N₆O3 [M+H]+の理論値: 621.3548; 実測値: 621.3560.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.47 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc13), 7.94 (d, J=7.4, 1H, Hc8), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H, Ha4), 7.56 (t, J=7.4Hz, 1H, Hc10), 7.34 (t, J=7.4Hz, 1H, Hc9), 7.30-7.22 (m, 3H, Ha13およびHc11) 7.21-7.12 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.11 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.90 (dd, J=2.5, 8.9Hz, 1H, Ha5), 6.31 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc6), 5.65 (m, 1H, HNH), 5.30 (m, 1H, HNH), 4.10 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.60 (m, 5H, Ha9およびHMe), 3.19 (q, J=7.0Hz, 2H, Hc4), 2.75 (t, J=7.4Hz, 2H, Hc1), 2.59 (t, J=6.6Hz, 2H, Hb6), 2.55 (m, 4H, Hb4およびHb3), 2.32 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.03 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.91 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb5), 1.80-1.68 (m, 4H, Hb2およびHc2), 1.56 (quint, J=7.3Hz, 2H, Hc3).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 174.1 (Cb7), 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 151.4 (Cc5), 150.5(Cc13), 149.7 (Ca8), 147.9 (Cc12), 141.6 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.0 (Ca15), 124.5 (Ca4), 122.1 (Cc9), 119.6 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.6 (Ca7), 98.5 (Cc6), 65.9 (Cb1), 53.5 (Cc1), 53.1 (Cb3), 51.5 (CMe), 49.9 (Cb4), 43.2 (Cc4), 41.1 (Ca9), 33.6 (Ca11), 31.7 (Cb6), 30.7 (Ca10), 26.8 (Cc3), 26.6 (Cb2), 25.2 (Cc2), 22.4 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C₃₈H₄₇N₆O3 [M+H]+の理論値: 635.3704; 実測値: 635.3709.

Ｎ−（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）ホルムアミド（化合物Ｅ）
化合物Ｅは、化合物Ｕの合成から単離された副生成物であり、白色非晶質固体（８ｍｇ；１５μｍｏｌ；２５％）として得られた。

¹H NMR (DMSO) δ 8.42-8.35 (m, 2H, Ha1およびHc6), 8.24-8.10 (m, 3H, Hc8, Ha4およびHNH), 8.08 (d, J=8.9Hz, 1H, Hb4), 7.78 (d, J=8.5Hz, Hc11), 7.63-7.58 (m, 1H, Hc10), 7.44-7.39 (m, 1H, Hc9), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.21-7.11 (m, 2H, Ha15およびHNH), 7.10-7.02( m, 2H, Ha5およびHa7), 6.45 (t, J=5.0Hz, 1H, Hc5), 4.09 (m, 2H,Hb1), 3.57-3.31 (m, 6H, Hc3, Hc1およびHb3), 3.30-3.22(m, 1H, Ha9a), 2.71 (t, J=7.4Hz, 2H, Ha11), 2.05-1.87 (m, 6H, Hc2, Ha10およびHb2).
¹³C NMR (DMSO) δ 163.5-163.4 (Cb4), 161.9-161.8 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc6), 150.3-150.2 (Cc4), 148.8-148.7 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.5-129.4 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.8-124-7 (Ca4), 124.2-124.2 (Cc9), 122.2-122.0 (Cc8), 119.3 (Cc7), 117.2-117.1 (Ca5), 109.7-109.6 (Ca3), 107.9-107.8 (Ca7), 98.7-98.6 (Cc5), 66.1-65.4 (Cb1), 46.1 (Cc1), 45.9 (Cb3), 40.5 (Cc3), 39.1 (Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 27.9-27.3 (Cb2), 27.1-26.3 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₃₃H₃₇N₆O2 [M+H]+の理論値: 549.2973; 実測値: 549.2972.

４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル）アミノ）ブタン酸（化合物Ｄ）
４−（（３−（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル）アミノ）ブタン酸（化合物Ｔ）
ジオキサン（０．５ｍＬ）中、化合物Ｕ（１６ｍｇ；２６μｍｏｌ）または化合物Ｃ（１４ｍｇ；２２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの０．５Ｎ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した後、０．５ＮＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を用いて中和した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中で摩砕した。この混合物を濾過し、濾液を、直線アセトニトリル勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。

化合物Ｄを淡黄色の粘稠油状物（１２ｍｇ；２０μｍｏｌ；７８％）として得、化合物Ｔを淡黄色の粘稠な油状物（１１ｍｇ；１７μｍｏｌ；７９％）として得た。

¹H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.33 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc6), 8.1 (d, J=7.7Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 8.09 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.76 (dd, J=0.8, 8.3Hz, 1H, Hc11), 7.58 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.39 (ddd, J=1.0, 6.0, 8.4Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.22-7.12 (m, 2H, Ha15, HNH), 7.10-7.02(m, 2H, Ha7およびHa5), 6.37 (d, J=5.7Hz, 1H, Hc5), 4.12 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.27 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc3), 2.67 (t, J=7.5Hz, 2H, Hc1), 2.60 (t, J= 6.7Hz, 2H, Hb4), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb3), 2.46 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb6), 2.22 (t, J=7.1Hz, 2H, Ha11), 1.99-1.86 (m, 4H, Hb2およびHa10), 1.81 (quint, J=7.4Hz, 2H, Hb5), 1.65 (quint, J=7.4Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (DMSO+MeOD) δ 175.1 (Cb7), 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.0 (Cc6), 150.4 (Cc4), 148.6 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.2 (Cc8), 122.1 (Cc9), 119.3 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.5 (Cc5), 66.4 (Cb1), 53.4 (Cc1), 51.8 (Cb3), 50.2 (Cb4), 41.2 (Ca9), 40.6 (Cc3), 33.1 (Ca11), 32.6 (Cb6), 30.8 (Ca10), 26.7 (Cb2), 25.8 (Cc2), 22.6 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C₃₆H₄₃N₆O₃[M+H]+の理論値: 607.3391; 実測値:607.3391.

¹H NMR (DMSO+MeOD) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.33 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc13), 8.19 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 8.09 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.75 (dd, J=0.9, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.57 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.38 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.29-7.20 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.19-7.11 (m, 2H, Ha15, HNH), 7.09 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.03(d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.35 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 4.11 (t, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.52 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.19 (m, 2H, Hc4), 2.67 (t, J=7.5Hz, 2H, Hc1), 2.56 (t, J=6.7Hz, 2H, Hb6), 2.48-2.39 (m, 4H, Hb4およびHb3), 2.22 (t, J=7.1Hz, 2H, Ha11), 1.91 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.86 (quint, J=6.3Hz, 2H, Hb5), 1.71-1.58 (m, 4H, Hb2およびHc2), 1.51 (quint, J=7.6Hz, 2H, Hc3).
¹³C NMR (DMSO+MeOD) δ 175.2 (Cb7), 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Cc5), 151.0 (Cc13), 150.4 (Ca8), 148.6 (Cc12), 142.2 (Ca12), 129.3 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.1 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.1 (Cc8), 122.2 (Cc9), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.5 (Cc6), 65.4 (Cb1), 53.6 (Cc1), 53.4 (Cb3), 50.1 (CMe), 46.0 (Cb4), 42.8 (Cc4), 40.5 (Ca9), 33.2 (Ca11), 32.7 (Cb6), 30.8 (Ca10), 26.7 (Cc3), 26.1 (Cb2), 24.7 (Cc2), 22.6 (Cb5).
HRMS-ESI (m/z) C₃₇H₄₅N₆O₃[M+H]+の理論値: 621.3548; 実測値: 621.3545.

実施例３：化合物Ｇ

ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−メタノール、ＮａＨ、ＤＭＦ、１１０℃、３時間、６７％。ｂ）ＰＯＣｌ_３、トリアゾール、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、室温、１８時間。ｃ）３−フェニルプロピルアミン、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、２工程で８０％。ｄ）ＴＦＡ、室温、１時間、９６％。ｅ）２６、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、６２％。

７−Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（４３）
アルゴン下、０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメタノール（１．１２ｇ；５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４２（１６２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間、６０℃で１５分間、最後に１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をシクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４３を白色粉末として得た（２４１ｍｇ；０．６７μｍｏｌ；６７％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ11.50 (s, 1H, HNH), 8.19 (d, 1H, J= 8.9, Ha4), 8.7 (s, 1H, Ha1), 7.12-7.07 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.18 (sb, 2H, Hb4), 3.94 (d, J= 6.8, 2H, Hb1), 2.76 (m, 2H, Hb4), 2.03 (m, 1H, Hb2), 1.84 (m, 2H, Hb3), 1.47 (s, 9H, HBoc), 1.38-1.11 ( m, 2H, Hb3).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 164.6 (Ca6), 162.3 (Ca2), 155.2 (CBoc), 151.5(Ca8), 144.3 (Ca1), 128.3 (Ca4), 118.0 (Ca5), 116.3 (Ca3), 109.4 (Ca7), 79.9 (CBoc), 73.0 (Cb1), 47.0(Cb4), 36.3 (Cb2), 29.1(Cb3), 28.8 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₂₆N₃O₄[M+H]⁺の理論値: 360.1918; 実測値:360.1911.

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（４４）
０℃で、３ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（２８０ｍｇ；４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１２０μｌ；１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６０μＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。４３（２１５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。この反応を、溶出剤として酢酸エチルを用いるＴＬＣにより追跡した。この混合物を完了に到達するまで１時間還流させた。出発材料が完全に消費された後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中で可溶化した。フェニルプロピルアミン（１３０μＬ；１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６７μＬ；１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４４を白色粉末として得た（２３２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ；８１％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ8.57 (s, 1H, Ha1), 7.33-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.12 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.6, 9.5Hz, 1H, Ha5), 5.44 (brt, J=5.2, 1H, HNH), 4.17 (brs, 2H, Hb4eq), 3.92 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 2.79 (t, 2H, J=7.3Hz, Ha11), 2.75 (brt, J=11.2Hz, 2H, Hb4ax), 2.09 (quint, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 2.01 (m, 1H, Hb2), 1.83 (d, J=12.3Hz, 2H, Hb3eq), 1.47 (s, 9H, HBoc), 1.31 (dq, J=4.5-12.3Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; CDCl₃) δ 162.9 (Ca6), 159.2 (Ca2), 156.1 (Ca1), 155.0 (CBoc),151.7(Ca8), 141.7 (Ca12), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 126.3(Ca15), 122.0(Ca4) 118.0 (Ca5), 109.1 (Ca3), 108.0 (Ca7), 79.6 (CBoc), 72.6 (Cb1), 43.7(Cb4), 41.3(Ca9), 36.1 (Cb2), 33.8 (Ca11), 30.9 (Ca10), 29.0(Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₂₆N₃O₄[M+H]⁺の理論値: 477.2860; 実測値:477.2861。

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４５）
ＴＦＡ中、４４（２２０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。溶媒を除去し、４５を淡青色泡沫として得た（１６５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；９６％）。

¹H NMR (DMSO) δ 9.94 (brs, 1H, HNH), 8.79 (s, 1H, Ha1), 8.4 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 7.43-7.13 (m, 7H, Ha5, Ha7, Ha13, Ha14およびHa15), 4.06 (d, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.34 (brd, J=12.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.94 (brt, J=11.5Hz, 2H, Hb4ax), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H, Ha11), 2.15 (m, 1H, Hb2), 2.00 (quint, 2H, J=7.3Hz, Ha10), 1.95 (brd, 2H, Hb3eq), 1.53 (dq, J=4.0-15.0Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (DMSO) δ 164.5 (Ca6), 160.8(Ca2), 152.5 (Ca1), 142.3(Ca8), 141.7 (Ca12), 129.3 (Ca13), 129.2 (Ca14), 127.2 (Ca4),126.7 (Ca15), 119.1 (Ca5), 107.9 (Ca3), 102.6 (Ca7), 72.9 (Cb1), 43.6(Cb4), 42.2(Ca9), 33.8 (Cb2), 33.4 (Ca11), 30.8 (Ca10), 26.0(Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₂₆N₃O₄ [M+H]⁺の理論値:377.2336; 実測値: 377.2303.

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｇ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４５（３０ｍｇ；８０μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ；１６０μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（３３ｍｇ；１６０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡによるアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｇを白色粉末として得た（３５ｍｇ；６４μｍｏｌ；８０％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ8.58 (s, 1H, Ha1), 8.56 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc5), 7.98 (dd, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc8), 7.76 (dd, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.63 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.46 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.34-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.13 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.6, 5.1Hz, 1H, 9.1Hz, Ha5), 6.40 (d, J=5.1Hz, 1H, Hc4), 5.96 (brt, J=4.5Hz, 1H, HNHc), 5.48 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNHa), 3.96 (d, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.34 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=12.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.75 (m, 4H, Ha11およびHc1), 2.14 (dt, J=2.1Hz, 2H, Hb4ax), 2.09 (quint, J=7.2Hz, 2H, Ha10), 1.94 (m, 1H, Hb2), 1.91 (d, J=12.3Hz, 2H, Hb3eq), 1.47 (dq, J=3.4, 12.5Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 161.6 (Ca6), 158.4 (Ca2), 155.3 (Ca1), 151.0 (Ca8), 150.5 (Cc5), 149.1 (Cc3), 147.8 (Cc6), 140.9 (Ca12), 129.3 (Cc8), 128.3 (Cc10), 128.0 (Ca13), 127.8 (Ca14), 125.5 (Ca15), 124.0 (Cc9), 121.2 (Ca4), 118.8 (Cc11), 118.3 (Cc7), 117.2 (Ca5), 108.3 (Ca3), 107.2 (Ca7), 98.4 (Cc4), 72.0 (Cb1), 55.3(Cc1), 52.3 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.6 (Cc2), 35.0 (Cb2), 33.0 (Ca11), 30.1 (Ca10), 28.6 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₂₆N₃O₄[M+H]⁺の理論値:547.3180; 実測値: 547.3171.

実施例４：化合物Ｏ
化合物Ｏは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

４−（３−フェネチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｏ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−（２−フェネチルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｏを白色粉末として得た（２８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；６４％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ8.64 (s, 1H, Ha1), 8.59 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc5), 8.04 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.80 (d, J=0.7, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.68 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.51 (ddd, J=1.1, 6.7, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.44 (d, J=9.28Hz, 1H, Ha4), 7.38-7.33 (m, 2H, Ha12), 7.31-7.26 (m, 3H, Ha14およびHa13), 7.18 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.05 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.43 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 6.15 (brs, 1H, HNHc), 5.60 (brt, J=5.7, 1H, HNHa), 4.00 (d, J=6.2Hz, 2H, Hb1), 3.70 (dd, J=6.7, 12.2Hz, 2H, Ha9), 3.38 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.08-3.00 (m, 4H, Hb4eqおよびHc1), 2.83 (t, J=6.2Hz, Ha10), 2.18 (dt, J=1.3, 11.6Hz, 2H, Hb4ax), 2.09-1.89 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.47 (dq, J=3.0-12.5Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 150.3 (Cc5), 150.2 (Cc3), 147.5 (Cc6), 138.9 (Ca12), 129.4 (Cc8), 129.1 (Cc10), 128.9 (Ca12), 128.8 (Ca13), 126.6 (Ca14), 124.9 (Cc9), 121.8 (Ca4), 119.5 (Cc11), 118.7(Cc7), 118.1 (Ca5), 109.2 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.8 (Cc4), 72.6 (Cb1), 55.8(Cc1), 52.9 (Cb4), 42.1 (Ca9), 39.1 (Cc2), 35.6 (Cb2), 35.3 (Ca10), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₃H₃₇N₆O [M+H]⁺ の理論値: 533.3023; 実測値:533.3023.

実施例５：化合物Ｐ
化合物Ｐは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

４−（３−ベンジルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｐ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−（２−ベンジルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３０ｍｇ；０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（４２ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｐを白色粉末として得た（３０ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ；６８％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ8.66 (s, 1H, Ha1), 8.58 (d, J=5.1Hz, 1H, Hc5), 8.00 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc8), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (d, J=8.9Hz, 1H, Ha4), 7.66 (ddd, J=1.4, 6.8, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.48 (ddd, J=1.4, 6.8, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.45-7.32 (m, 5H, Ha11およびHa12およびHa13), 7.20 (d, J=2.4Hz, 1H, Ha7), 7.08 (dd, J=2.4, 1H, 9.1Hz, Ha5), 6.42 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 5.96 (brt, J=4.1, 1H, HNHc), 5.87(m, 1H, HNHa), 4.87 (d, J=5.2Hz, Ha9), 4.00 (d, J=6.1Hz, 2H, Hb1), 3.36 (q, J=5.2Hz, 2H, Hc2), 3.03 (brd, J=11.7Hz, 2H, Hb4eq), 2.81 (t, J=6.0Hz, 2H, Ha11), 2.16 (dt, J=1.2, 11.8Hz, 2H, Hb4ax), 2.01-1.89 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.50 (dq, J=3.6-12.1Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 162.3 (Ca6), 158.9 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 149.8 (Cc3), 148.3 (Cc6), 138.2 (Ca10), 129.8 (Cc8), 129.0 (Cc10), 128.8 (Ca12), 128.0 (Ca11), 127.8 (Ca13), 124.6 (Cc9), 122.0 (Ca4), 119.5 (Cc11), 118.9 (Cc7), 118.1 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.9 (Ca7), 99.0 (Cc4 ), 72.7 (Cb1), 55.9(Cc1), 52.9 (Cb4), 45.3 (Ca9), 39.2 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₂H₃₅N₆O [M+H]⁺の理論値: 519.2867; 実測値: 519.2870.

実施例６：化合物Ｈ
化合物Ｈは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

４−プロピルアミノ−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｈ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−プロピルアミノ−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１０ｍｇ；３３μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９ｍｇ；６６μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１４ｍｇ；６７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．２％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｈを白色粉末として得た（１２．０ｍｇ；２６μｍｏｌ；７８％）。

¹H NMR (DMSO) δ 8.39 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.17-8.11 (m, 2H, Ha4およびHc8), 8.07 (brt, J=5.3, 1H, HNHa), 7.77 (dd, J=1.1, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.60 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.41 (ddd, J=1.3, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.09 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.04 (m, 1H, Ha7), 6.47 (d, J=5.8Hz, 1H, Hc4), 3.96 (d, J=5.85Hz, 2H, Hb1), 3.45 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha9), 3.40 (q, J=6.2Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.1Hz, 2H, Hb4eq), 2.62 (t, J=7.1Hz, 2H,Hc1), 2.04 (t, J=10.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.91 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.63 (sext, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.36 (dq, J=3.0-12.6Hz, 2H, Hb3ax), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H, Ha11).
¹³C NMR (DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.2 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 42.6 (Ca9), 40.6 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 22.4 (Ca10), 11.9 (Ca11).
HRMS-ESI (m/z) C₂₈H₃₅N₆O [M+H]⁺の理論値: 471.2867; 実測値: 471.2876.

実施例７：化合物Ｉ
化合物Ｉは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

４−アミノ−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｉ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−アミノ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１０ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ；０．０７８ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｉを白色粉末として得た（１１．４ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ；６８％）。

¹H NMR (DMSO) δ 8.39 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.29 (s, 1H, Ha1), 8.15 (m, 3H, Hc8およびHNH₂), 8.10 (d, J=9.0, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=1.0Hz, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.60 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.42 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.06-7.01 (m, 2H, Ha7およびHNH), 6.47 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 3.97 (d, J=5.8Hz, 2H, Hb1), 3.41 (q, J=6.4Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.62 (t, J=6.2Hz, 2H,Hc1), 2.05 (t, J=11.9Hz, 2H, Hb4ax), 1.78 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.36 (dq, J=2.5, 11.9Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (DMSO) δ 162.4 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.2 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 42.6 (Ca9), 40.6 (Cc2), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 22.4 (Ca10), 11.9 (Ca11).
HRMS-ESI (m/z) C₂₅H₂₉N₆O [M+H]⁺ の理論値: 429.2397; 実測値: 429.2404.

実施例８：化合物Ｎ
化合物Ｎは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｎ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチルアミノ）−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１２ｍｇ、２８μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８ｍｇ、５６μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１４ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｎを白色粉末として得た（５ｍｇ、８４μｍｏｌ、３１％）。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ8.67 (s, 1H, Ha1), 8.57 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.08 (d, J=8.2Hz, 1H, Hc8), 7.81 (dd, J=8.2Hz, 1H, Hc11), 7.70 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.46 (ddd, J=1.1, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.66-7.58 (m, 5H, Ha4およびHa17およびHa12), 7.56-7.43 (m, 4H, Ha11およびHa16), 7.38 (m, 1H, Ha17), 7.20 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.08 (dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H, Ha5), 6.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 6.40 (brs, 1H, HNH), 5.93 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 4.92 (d, J=5.3Hz, 2H, Ha9), 4.01 (d, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H, Ha9), 3.41 (brq, J=4.3Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.5Hz, 2H, Hb4eq), 2.84 (t, J=5.9Hz, 2H, Hc1), 2.20 (dt, J=2.0, 12.0Hz, 2H, Hb4ax), 2.05-1.91 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.52 (dq, J=2.4, 12.5Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 162.4 (Ca6), 159.0 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 150.8 (Cc3), 149.2 (Cc5), 146.1 (Cc6), 140.8 (Ca14), 140.6 (Ca13), 137.3 (Ca10), 129.9 (Cc10), 128.8 (Ca16), 128.5 (Ca11), 128.1 (Cc8), 127.6 (Ca12), 127.4 (Ca17), 125.2 (Cc9), 122.0 (Ca4), 119.7 (Cc11), 118.4 (Cc7), 118.2 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.6 (Cb1), 55.7 (Cc1), 52.9 (Cb4), 45.0 (Ca9), 39.1 (Cc2), 35.6 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI(m/z) C₃₈H₃₉N₆O[M+H]⁺の理論値:595.3180; 実測値: 595.3172.

実施例９：化合物Ｑ
化合物Ｑは、化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

６−メチル−Ｎ^４−（２−（（７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物Ｑ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、６−メチル−Ｎ４−（２−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１１３ｍｇ；４６μｍｏｌ）を得た。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｑを白色粉末として得た（４６ｍｇ；７９μｍｏｌ；３４％）。

¹H NMR (500MHz, DMSO) δ8.40 (m, 2H, Hc5およびHa1), 8.20 (brt, J=8.15Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.11 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=1.1, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.62 (ddd, J=1.1, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J= J=1.1, 7.0, 8.3Hz, 1H, Hc9), 7.11 (dd, J=2.5Hz, 7.1Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.2Hz, 1H, Hc4), 5.84 (brs, 2H, HNH₂), 5.63 (brs, 1H, HNH), 3.98 (d, J=6.0Hz, 2H, Hb1), 3.65 (brq, J=5.5Hz, 2H, Ha9), 3.55-3.36 (m, 4H, Ha10およびHc2), 3.01 (d, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.64 (t, J=7.0Hz, Hc1), 2.06 (t, J=11.0Hz, 2H, Hb4ax), 2.00 (s, 3H, Ha15), 1.86-1.76 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.38 (dq, J=2.8-12.5Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 164.1 (Ca13), 163.3 (Ca14), 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca3), 151.1 (Cc5), 150.3 (Cc7), 148.7 (Cc6), 129.4 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.8 (Ca4), 124.3 (Hc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.3(Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.8 (Ca12), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.5 (Cb4), 41.2 (a9), 40.6 (Cc2), 39.4 (Ca10), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3), 23.6 (Ca15).
HRMS-ESI (m/z) C₃₂H₃₉N₁₀Oの理論値[M+H]⁺:579.3303; 実測値: 579.3319.

実施例１０：化合物Ｋ

ａ）ｉ）２−（Ｂｏｃアミノ）−エチルブロミド、ＴＥＡ、ＤＭＦ、６５℃、２時間。ｉｉ）ＴＦＡ、室温、１時間。ｂ）ＭＯＭＣｌ、ＢＳＡ、ＤＣＭ、室温、１８時間。ｃ）ＴｏｓＣｌ、Ｍｅ−ピペリジン、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、１２時間、室温。ｄ）４７、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、４５から３工程で２３％。

１−（メトキシメチル）ウラシル（４８）
２５０ｍＬのジクロロメタン中、ウラシル（０．８８ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．８ｍＬ；１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（７８４μＬ；１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、溶出剤シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４８（９８８ｍｇ；７．４ｍｍｏｌ；９３％）を白色粉末として得た。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 11.32 (s, 1H, HNH), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H, Hc5), 5.61 (d, J=8.0Hz, 1H, Hc4), 5.02 (s, 2H, Hc7), 3.27 (s, 3H, Hc8).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 164.0 (Cc3), 151.5 (Cc6), 145.4 (Cc5), 101.9 (Cc4), 78.0 (Cc7), 56.4 (C8).
HRMS-ESI (m/z) C₆H₈N₂NaO₃ [M+Na]⁺の理論値: 179.0427; 実測値: 179.0416.

１−（メトキシメチル）−Ｎ^４−（２−（４−（（（４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）シトシン（化合物Ｋ）
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、４５（１０ｍｇ；２７μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０ｕＬ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（Ｎ−ボカミン）エチルブロミド（１０ｍｇ；３５μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をすぐにＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で可溶化した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡを真空により除去した。残渣をメタノール中７Ｎアンモニア中で可溶化し、溶媒を除去して粗４７を得、これをそれ以上精製せずに使用した。

０℃で、０．３ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（２８ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１２μｌ；０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ５６μＬを滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。４８（１０ｍｇ；６０μｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶媒を除去し、この残渣に先に製造した４７の０．５ｍＬの溶液を加えた。この反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｋ（３．５ｍｇ；６０μｍｏｌ、２３％）を白色粉末として得た。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H, Ha1), 7.34-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.28-7.20 (m, 4H, Ha15, Ha14およびHc5), 7.11 (d, J=2.3Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.3, 8.9Hz, 1H, Ha5), 5.79 (brt, J=4.4Hz, 1H, HNHc), 5.67 (d, J=7.3Hz, 1H, Hc4), 5.44 (brt, J=5.5, 1H, HNHa), 5.17 (s, 2H, Hc7), 4.85 (brt, J=5.1Hz, 1H, HNHc), 3.92 (d, J=5.8Hz, 2H,Hb1), 3.70 (q, J=7.0Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=4.9Hz, 2H, Hc2), 3.39 (s, 3H, Hc8), 2.94 (brd, J=10.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.79 (t, J=7.2Hz, Ha11), 2.55 (t, J=5.7Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.00 (m, 4H,Ha10およびHb4ax), 1.95-1.79 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.46-1.35 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 163.6 (Cc3), 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 157.0 (Cc6), 156.0 (Ca1), 151.6 (Ca8), 142.7 (Cc5), 141.5 (Ca12), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.8 (Ca7), 95.8 (Cc4), 78.8(Cc7), 72.7 (Cb1), 56.7 (Cc8), 56.2(Cc1), 53.0 (Cb4), 41.1 (Ca9), 37.2 (Cc2), 35.6 (Cb2), 33.7 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₁H₄₀N₇O₃ [M+H]⁺の理論値: 558.3187; 実測値: 558.3182.

実施例１１：化合物Ｊ

ａ）エタノールアミン、１２５℃、４時間、定量的収量。ｂ）ＳＯＣｌ_２、ＤＭＦ、フラッシュボイリング、定量的収量。ｃ）４５、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、６９％。

４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン（４９）
エタノールアミン（２．６ｍＬ；４４ｍｍｏｌ）中、４−クロロピリジン（５００ｍｇ；４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチルの直線勾配（０→１００％ＡｃＯＥｔ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４９を白色粉末として得た（６０７ｍｇ；４．４０ｍｍｏｌ；定量的収量）。

¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J=6.1Hz, 1H, Hc5), 6.49 (m, 3H, Hc4およびHNH), 4.77 (brs, 1H, HOH), 3.53 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.13 (q, J=5.9Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ: 154.1 (Cc3), 149.7(Cc5), 107.5 (Cc4), 59.7 (Cc1), 40.6 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₇H₁₀N₂NaO [M+Na]⁺の理論値: 161.0685; 実測値: 161.0650.

４−（（２−クロロエチル）アミノ）キノリンクロルヒドレート（５０）
４９（３００ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍｌ）中で可溶化した。この混合物をフラッシュボイリングし、溶媒を除去した。トルエンを加えて、共蒸発により残留する塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン中で摩砕し、個体を濾過し、５０のクロルヒドレートを白色固体として得た（３６０ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ；９７％）。

¹H NMR (DMSO) δ 8.22 (brs, 1H, HNH), 8.11 (d, J=6.8Hz, 2H, Hc5), 6.81 (d, J=6.8Hz, 2H, Hc4), 3.76 (t, J=6.0Hz, 2H, Hc1), 3.58 (q, J=5.6Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (DMSO) δ: 156.6 (Cc3), 143.9(Cc5), 107.8 (Cc4), 44.1(Cc1), 43.5 (Cc2).
HRMS-ESI(m/z) C₇H₁₀N₂Cl [M+H]⁺の理論値: 157.0527; 実測値: 157.0541.

４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物Ｊ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、４５（１０ｍｇ；２７μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｍｇ；１０９μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、５０（１３ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｊ（９．２ｍｇ、１９μｍｏｌ、６９％）を白色粉末として得た。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H, Ha1), 8.18 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H, Hc5), 7.32-7.28 (m, 3H, Ha4およびHa13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.00 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 6.44 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H, Hc4), 5.96 (brt, J=5.2, 1H, HNHa), 4.85(brt, J=5.1Hz, 1H, HNHc), 3.94 (d, J=6.0Hz, 2H,Hb1), 3.70 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha9), 3.19 (q, J=5.5Hz, 2H, Hc2), 2.95 (brd, J=11.4Hz, 2H, Hb4eq), 2.79 (t, J=7.3Hz, Ha11), 2.62 (t, J=6.2Hz, 2H, Hc1), 2.09 (quint, J=6.8Hz, 2H,Ha10), 2.05 (dt, J=2.1, 9.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.90 (m, 1H, Hb2), 1.87 (d, J=12.2Hz, 2H, Hb3eq), 1.44 (dq, J=2.9-12.2Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 162.2 (Ca6), 159.0 (Ca2), 155.9 (Ca1), 153.3 (Cc5), 151.5 (Ca8), 150.5 (Cc4), 149.9 (Cc3), 141.5 (Ca12), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca14), 126.1 (Ca15), 121.8 (Ca4), 117.9 (Ca5), 109.0 (Ca3), 107.8 (Ca7), 107.6 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.3(Cc1), 53.0 (Cb4), 41.1 (Ca9), 38.9 (Cc2), 35.6 (Cb2), 33.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₀H₃₇N₇O [M+H]⁺の理論値: 497.3023; 実測値: 497.3025.

実施例１２：化合物Ｍ

ａ）ＴＦＡ、室温、２時間、定量的収量。ｂ）２６、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ、ＤＭＦ、２４時間、６９％。

７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（５１）
ＴＦＡ中、４３（２２０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。溶媒を除去し、５１を淡青色泡沫として得た（１５５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；９４％）。

３−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリノン（化合物Ｍ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５１（１００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１６０ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１８７ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩、および９０℃で７時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｍを白色粉末（９２ｍｇ；１５４μｍｏｌ；４０％）として、および化合物Ｌを白色固体（１７ｍｇ；３９μｍｏｌ；１１％）として得た。

¹H NMR (500MHz; CDCl₃) δ 8.56 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H, Ha4), 8.08 (s, 1H, Ha1), 8.03 (d, J=8.5Hz, 2H, Hc8), 7.78 (d, J=8.5Hzs, 1H, Hc11), 7.65 (ddd, J=1.2, 6.7Hz, 1H, Hc10), 7.47 (ddd, J=1.2, 6.7Hz, 1H, Hc9), 7.13-7.06 (m, J=2.4, 8.3Hz, 1H, Ha5およびHa7), 6.40 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 7.05 (brs, 1H, HNH), 3.97 (d, J=2.2Hz, 2H, Hb1), 3.37 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.02 (brd, J=11.1Hz, 2H, Hb4eq), 2.80 (t, J=5.6Hz, 2H, Hc1), 2.15 (brt, J=11.5Hz, 2H, Hb4ax), 2.00-1.87 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.54-1.41 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 164.3 (Ca6), 162.4 (Ca2), 151.2 (Ca8), 150.4 (Ca3), 150.0 (Cc5), 147.1 (Cc6), 144.3 (Ca1), 129.6 (Cc11), 128.8 (Cc10), 127.9 (Ca4), 125.0 (Cc9), 120.0 (Cc8), 118.6 (Cc7), 117.6 (Ca5), 115.9 (Ca3), 109.0 (Ca7), 98.8 (Cc4), 72.8 (Cb1), 58.4 (Cc1), 55.8 (Cb4), 52.9 (Cc2), 39.2 (Cb2), 29.1 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₂₅H₂₇N₅O₂ [M+H]⁺の理論値: 430.5216; 実測値: 430.5223.

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ8.40 (d, J=5.3Hz, 2H, Hc5およびHa14), 8.15 (d, J=8.2Hz, 1H, Ha4), 8.14 (s, 1H, Ha1), 8.16 (d, J=8.8Hz, 2H, Hc8およびHa17), 7.79 (m, 2H, Hc11およびHa20), 7.61 (m, 2H, Hc10およびHa19), 7.42 (m, 2H, Hc9およびHa18), 7.37 (brt, J=6.2Hz, HNH), 7.14 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=7.07Hz, 1H, Ha7), 7.05 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 6.66 (d, J=5.3Hz, 1H, Ha13), 6.47 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc4), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.99 (d, J=2.0Hz, 2H, Hb1), 3.69 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha10), 3.41 (q, J=6.3Hz, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.3Hz, 2H, Hb4eq), 2.68-2.60 (m, 3H, Hc1), 2.07 (t, J=11.0Hz, 2H, Hb4ax), 1.85-1.72 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.37 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.8 (Ca6), 160.6 (Ca2), 151.2 (Cc5およびCa14), 150.7 (Ca8), 150.2 (Cc3), 149.9 (Ca12), 149.0 (Ca1), 148.8 (Cc6), 148.7 (Ca15), 129.6 (Cc11),129.5 (Ca20), 129.2 (Cc10), 129.1 (Ca19), 128.1 (Ca4), 124.5 (Ca18), 124.3 (Cc9), 121.8 (Cc8),121.8 (Ca17), 119.3 (Ca16), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 98.8 (Ca13), 98.7 (Cc4), 72.9 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.4 (Cb4), 44.8 (Ca9), 41.1 (Cc2), 40.6 (Ca10), 35.7 (Cb2), 28.9 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₄H₃₈N₅O₂ [M+H]⁺の理論値: 600.3080; 実測値:600.3076.

実施例１３：化合物Ｓ

ａ）２５、ＮａＨ、ＤＭＦ、１１０℃、４時間、５４％。ｂ）ｉ）ＰＯＣｌ_３、トリアゾール、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、室温、１８時間。ｉｉ）３−フェニルプロピルアミン、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、２時間、４５％。

７−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エトキシ）キナゾリノン（５６）
０℃で、アルゴン下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２５（１４３ｍｇ；７６０μｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（９１ｍｇ；３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、４２（２５０ｍｇ．１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を濾過し、沈澱を乾燥させて５６を白色粉末として得た（１３６ｍｇ；４０９μｍｏｌ；５４％）。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.43 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.24 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc8), 8.06 (s, 1H, Ha1), 8.03 (d, J=8.7Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.1Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.7, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.37 (brt, J=6.0Hz, 1H, HNHc), 7.15 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.13 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H, Ha5), 6.61 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.42 (t, J=5.5Hz, 2H, Hc1), 3.75 (q, J=5.5Hz, 2H, Hc2).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.5 (Ca6), 160.7 (Ca2), 151.4 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.8 (Cc6), 146.5 (Ca1), 129.5 (Cc11), 129.2 (Cc10), 128.0 (Ca4), 124.3 (Cc9), 122.1 (Cc8), 119.2(Cc7), 116.9 (Ca5), 116.5 (Ca3), 109.5 (Ca7), 98.9 (Cc4), 66.6 (Cc1), 42.2 (Cc2).
HRMS-ESI (m/z) C₁₉H₁₇N₄O₂ [M+H]⁺の理論値: 333.1346; 実測値: 333.1350.

４−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エトキシ）キナゾリン（化合物Ｓ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５６（５０ｍｇ；１３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６ｍｇ；２６μｍｏｌ）の溶液に、３−フェニルプロピルアミン（３５ｍｇ；２６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｓを白色粉末として得た（２５ｍｇ；５６μｍｏｌ；４５％）。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.44 (d, J=5.3Hz, 1H, Hc5), 8.39 (s, 1H, Ha1), 8.25 (dd, J=0.9, 8.3Hz, 1H, Hc8), 8.15 (m, 1H,Ha4), 8.10 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 7.79 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.0Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.0Hz, 1H, Hc9), 7.36 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNHc), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha14およびHa13), 7.17 (m, 1H, Ha15), 7.15-7.10 (m, 2H, Ha7およびHa5), 6.62 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.41 (t, J=5.6Hz, 2H, Hc1), 3.75 (q, J=5.4Hz, 2H, Hc2), 3.52 (q, J=5.9Hz, 2H, Ha9), 2.67 (t, J=7.8Hz, 2H, Ha11), 1.95 (quint, J=7.8Hz, 2H, Ha10).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 161.9 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.3 (Cc3), 148.8 (Cc6), 140.9 (Ca12), 129.5 (Cc8), 129.2 (Cc10), 128.8 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.2 (Ca15), 124.3 (Cc9), 122.1 (Ca4), 118.8 (Cc11), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.7 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.9 (Cc4), 66.4 (Cc1), 42.3 (Cc2), 40.5 (Ca9), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10).
HRMS-ESI (m/z) C₂₈H₂₈N₅O [M+H]⁺の理論値: 450.2288; 実測値: 450.2287.

実施例１４：化合物Ｒ

ａ）４−（２−クロロエチル）ベンゼン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、９５％。ｂ）ＴＦＡ、室温、１時間、８３％。ｃ）２６、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＩ、ＤＭＦ、６５℃、１２時間、２８％。

３−（３−フェニルプロピルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（５８）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４３（１５０ｍｇ；４２μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１５ｍｇ；８４μｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−フェニルプロパン（１２９ｍｇ；８４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、５８を白色粉末として得た（１９０ｍｇ；４０μｍｏｌ；９５％）。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.31 (s, 1H, Ha1), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.31-7.25 (m, 2H Ha13), 7.25-7.20 (m, 2H, Ha14), 7.17 (m, 1H, Ha15), 7.14-7.08 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.08-3.92 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 2.78 (m, 2H, Hb4ax), 2.74 (t, J=8.5Hz, 2H, Ha11), 2.07-1.95 (m, 3H, Hb2およびHa10), 2.10-2.00 (brd, J=11Hz, 2H, Hb3eq), 1.40 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.7 (Ca6), 160.2 (Ca2), 154.3 (CBoc), 150.6 (Ca8), 149.0 (Ca1), 1421.4 (CBoc), 128.8 (Ca13), 128.6 (Ca14), 128.1 (Ca4), 126.3 (Ca15), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.6 (Cb1), 46.1 (Ca9), 45.1 (Cb4), 35.6 (Cb2), 32.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 28.6 (Cb3), 28.5 5 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) C₂₈H₃₅N₃NaO₄ [M+Na]⁺の理論値: 500.2520; 実測値: 500.2516.

３−（３−フェニルプロピル）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリノン（５９）
ＴＦＡ中、５８（１９０ｍｇ、４０μｍｏｌ）の混合物は、室温で１時間半撹拌した。ＴＦＡを除去した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、５９を白色粉末として得た（１２４ｍｇ、３３μｍｏｌ、８３％）。

¹H NMR (500MHz; CCl₃) δ 8.21 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.93 (s, 1H, Ha1), 7.31-7.28 (m, 2H Ha13), 7.26-7.18 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.08-7.00 (m, 2H, Ha7およびHa5), 4.03-3.90 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 3.56 (brd, J=9.6Hz, 2H, Hb4eq), 2.96 (m, 2H, Hb4ax), 2.74 (t, J=7.5Hz, 2H, Ha11), 2.22-2.10 (m, 3H, Hb2およびHa10), 2.10-2.00 (m, 2H, Hb3eq), 1.95-1.72 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, CCl₃) δ 163.2 (Ca6), 160.6 (Ca2), 150.2 (Ca8), 147.3 (Ca1), 128.6 (Ca13), 128.4 (Ca4), 128.3 (Ca14), 126.2 (Ca15), 117.2 (Ca5), 115.9 (Ca3), 108.7 (Ca7), 71.6 (Cb1), 46.5 (Ca9), 43.6 (Cb4), 34.1 (Cb2), 32.7 (Ca11), 30.5 (Ca10), 25.6 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₂₃H₂₈N₃O₂ [M+H]⁺の理論値: 378.2176; 実測値: 378.2173.

３−（３−フェニルプロピル）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリノン（化合物Ｒ）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、５９（１２４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（８０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｒを白色粉末として得た（５０ｍｇ；９１μｍｏｌ、２８％）。

¹H NMR (500MHz; DMSO) δ 8.40 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc5), 8.35 (s, 1H, Ha1), 8.16 (d, 8.4Hz, 1H, Hc8), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.7, 8.5Hz, 1H, Hc11), 7.61 (ddd, J=1.2, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.43 (ddd, J=1.2, 6.9, 8.2Hz, 1H, Hc9), 7.31-7.25 (m, 2H, Ha13), 7.25-7.20 (m, 3H, Ha15およびHa14), 7.14-7.08 (m, 2H, Ha7およびHa5), 7.04 (brt, J=4.9Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 4.03-3.95 (m, 5H, HNHおよびHb1およびHa9), 3.40 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=11.0Hz, 2H, Hb4eq), 2.68-2.60 (m, 4H, Ha11およびHc1), 2.10-1.96 (m, 4H, Hb4axおよびHa10), 1.85-1.72 (m, 3H, Hb2およびHb3eq), 1.37 (dq, J=2.6, 11.5Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz, DMSO) δ 163.7 (Ca6), 160.2 (Ca2), 151.2 (Cc5), 150.7 (Ca8), 150.2 (Cc3), 149.0 (Ca1), 148.8 (Cc6), 141.5 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.7 (Ca13), 128.6 (Ca14), 128.1 (Ca4), 126.3 (Ca15), 124.3 (Cc9), 121.8 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.2 (Ca5), 115.4 (Ca3), 109.2 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.9 (Cb1), 56.6(Cc1), 53.4 (Cb4), 46.0 (Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 32.6 (Ca11), 30.7 (Ca10), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) C₃₄H₃₈N₅O₂ [M+H]⁺の理論値: 548.3020; 実測値: 548.3026.

実施例１５：化合物ＡＡ〜ＡＵ
化合物６０〜７１は、化合物４３から以下の一般手順に従って合成した。

化合物６０〜７１の一般手順

０℃で、０．７ｍＬのアセトニトリル中、トリアゾール（０．９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３０μＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。４３（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。反応を、溶出剤として酢酸エチルを用いるＴＬＣにより追跡した。この混合物を完了に到達するまで１時間還流させた。出発材料が完全に消費された後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で可溶化した。所望のアミン（０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９μＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シクロヘキサン中、酢酸エチル（０→１００％ＡｃＯＥｔ）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６０〜７１を得た。

４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６０）（７０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.18 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 7.35-7.19 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.03-3.93 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.71 (m, 2H, Ha9), 2.97 (brt, J=7.0Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=4.9, 13.1Hz, 2H, Hb3ax)
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.5 (Ca15), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.5 (Ca14), 124.61 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42.02 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.5 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]⁺; 実測値: 497.2342.

４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６１）（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８８％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.17 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.09 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.36-7.26 (m, 4H, Ha12,Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.7, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.3Hz, 1H, Ha7), 4.04-3.93 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 2.95 (brt, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 2.83-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=3.8, 12.3Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.14 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), , 128.7 (Ca14), 127.7 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.3 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]⁺; 実測値: 497.2325.

４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６２）（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.74 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.20 Hz, 1H, Ha4), 7.47-7.31 (m, 4H, Ha12,Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.47, 8.94 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.65, 1H, Ha7), 4.03-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.41Hz, 2H, Hb1), 3.80-3.71 (m, 2H, Ha9), 3.09 (brt, J=7.40 Hz, 2H, Ha10), 2.75-2.60 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.20 (dq, J=3.94, 12.45 Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 138.2 (Ca11), 131.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 127.7 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.4 (Ca9), 35.6 (Cb2), 32.8 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 497.2319 [M+H]⁺; 実測値: 497.2318.

４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６３）（５３ｍｇ、９８μｍｏｌ、７０％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.8 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.77-7.73 (m, 2H, Ha13), 7.47-7.43 (m, 2H, Ha12), 7.29 (brs, 2H, Ha15), 7.12 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.02-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.5Hz, 2H, Hb1), 3.76 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.04 (brt, J=7.4 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 142.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 126.2 (Ca13), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 542.2437 [M+H]⁺; 実測値: 542.2445.

４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６４）（６８ｍｇ、１３２μｍｏｌ、９３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14 (m, 2H, Ha13), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.56-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.06-3.96 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.3Hz, 2H, Hb1), 3.74-3.67 (m, 2H, Ha9), 2.94-2.88 (m, 2H, Ha10), 2.88-2.72 (m, 2H, Hb4ax), 2.85 (q, J=6.69 Hz, 1H, Ha15) 2.02-1.94 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.75 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.27-1.13 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 146.5 (Ca11), 137.4 (Ca14), 130.6 (Ca12), 124.7 (Ca4), 123.8 (Ca13), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.5 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.8 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 508.2559 [M+H]⁺; 実測値: 508.2565.

４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６５）（４４ｍｇ、８７μｍｏｌ、６２％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.22-7.14 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 4.0-3.96 (m, 2H, Hb4eq), 3.98 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.80 (q, J=5.9Hz, 2H, Ha9), 3.11 (brt, J=7.2Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.91 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.13 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.7 (Ca8), 146.5 (Ca14), 137.3 (Ca11), 129.6 (Ca12), 129 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.8 (Ca10), 33.5 (Ca15), 28.8 (Cb3), 28.6 (CBoc), 24.4 (Ca16).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 505.3178 [M+H]⁺; 実測値: 505.3182.

４−（２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６６）（４９ｍｇ、１０１μｍｏｌ、７１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.16 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 6.88-6.83 (m, 2H, Ha13 ), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.06-3.94 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.3 Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15), 3.71-3.64 (m, 2H, Ha9), 2.88(brt, J=7.1 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.04-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.12 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 130.2 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 55.4 (Ca15), 43.4(Cb4), 42.7 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.2 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 493.2814 [M+H]⁺; 実測値: 493.2825.

４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６７）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.14 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.10 (dd, J=2.6, 9.6 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.93-6.88 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.47 (m, 2H, Ha13 )4.85 (s, 2H, Ha15), 4.06-3.92 (m, 2H, Hb4eq), 3.99 (d, J=6.5Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.57 (m, 2H, Ha9), 2.75(brt, J=7.5 Hz, 2H, Ha10), 2.84-2.68 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.14 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 147.2 (Ca14), 129.6 (Ca12), 129.3 (Ca11), 114.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.9 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.4 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 478.2818 [M+H]⁺; 実測値: 478.2831.

４−（２−（キノリニルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６８）（５２ｍｇ、９８μｍｏｌ、７０％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.16 (dd, J=0.7, 8.2 Hz, 1H, Ha18), 8.10 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.79 (dd, J=0.9, 8.5Hz, 1H, Ha15), 7.61(ddd, J=0.9, 6.9, 9.3Hz, 1H, Ha16), 7.45-7.38 (m, 2H, Ha17およびHNH), 7.14 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.69(d, J=5.5Hz, 1H, Ha12), 4.01-3.94 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.81 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 2.03-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.73 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.7 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 151.2 (Ca13), 150.3 (Ca11), 148.9 (Ca14), 129.5 (Ca15), 129.1 (Ca16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17), 121.9 (Ca18), 119.3 (Ca19), 117.4 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 80.0 (CBoc), 72.4 (Cb1), 42.1 (Ca10), 39.3 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 529.2922 [M+H]⁺; 実測値: 529.2928.

４−（２−（ナフチルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（６９）（５９ｍｇ、１１２μｍｏｌ、７９％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.51 (s, 1H, Ha1), 8.42 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha19), 8.09 (d, J=7.8Hz, 1H, Ha4), 7.76 (dd, J=1.8, 6.9Hz, 1H, Ha15), 7.46-7.35 (m, 2H, Ha17およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=8.1Hz, 1H, Ha14), 7.08 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.71(d, J=7.5Hz, 1H, Ha12), 6.45 (brt, J=5.1Hz, HNH), 4.05-3.91 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.85 (q, J=6.3Hz, 2H, Ha9), 3.51 (brt, J=6.1Hz, 2H, Ha10), 2.87-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 1.98-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.25-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.8 (Ca2), 155.9 (Ca1), 154.3 (Ca8), 151.5 (Ca11), 144.3 (Ca11), 134.5 (Ca21), 128.4 (Ca15), 127.6 (Ca13), 126.1 (Ca17), 124.8 (Ca19), 124.7 (Ca4), 124.5 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.8 (Ca4), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 103.3 (Ca12), 79.0 (CBoc), 72.1 (Cb1), 46.2 (Cb4), 43.2 (Ca10), 39.4 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.6 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 528.2969 [M+H]⁺; 実測値: 528.3002.

４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（７０）（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、７５％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H, Ha4), 7.15 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.05 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64(dd, J=0.9, 8.6Hz, 2H, Ha12), 6.53 (dt, J=0.9, 7.3Hz, 2H, Ha14), 5.78 (brt, J=5.9Hz, HNH), 4.06-3.91 (m, 4H, Hb1およびHb4eq), 3.67 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.30 (brt, J=6.51Hz, 2H, Ha10), 2.85-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.03-1.93 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.75 (m, 2H, Hb3eq), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.8 (Ca8), 149,1 (Ca11), 129.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 116.0 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 79.0 (CBoc), 72.3 (Cb1), 42.3 (Ca10), 40.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 28.7 (Cb3), 28.56 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 478.2813 [M+H]⁺; 実測値: 478.2819.

４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（７１）（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、８１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.36 (s, 1H, Ha1), 8.28 (brs, 1H, HNH), 8.21 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.37-7.22 (m, 5H, Ha14, Ha15およびHa16), 7.10 (dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.7Hz, 1H, Ha7), 4.16- 4.10 (m, 1H, Ha9), 4.06-3.86 (m, 3H, Hb1およびHb4eq), 3.49 (s, 2H, Ha12), 2.86 (brd, J=11.8Hz, 2H, Ha11eq), 2.81-2.67 (m, 2H, Hb4ax), 2.06 (dd, J=1.7, 11.8Hz, 2H, Ha11ax), 2.02-1.92 (m, 1H, Hb2), 1.90 (brd, J=12.4Hz, 2H, Ha10eq), 1.78 (brd, J=13.4Hz, 2H, Hb3eq), 1.64 (dd, J=3.6, 12.4Hz, 2H, Ha10ax), 1.41 (s, 9H, HBoc), 1.19 (dd, J=4.6, 13.4Hz, 2H, Hb3ax)
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.3 (CBoc), 151.9 (Ca8), 139,2 (Ca13), 129.1 (Ca14), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.97 (Ca4), 117.4 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.9 (CBoc), 72.3 (Cb1), 62.6 (Ca12), 52.8 (Ca11), 48.2(Ca9), 35.7 (Cb2), 31.7 (Ca10), 28.7 (Cb3), 28.5 (CBoc).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 532.3282 [M+H]⁺; 実測値: 532.3296.

化合物７２〜８３は、それぞれ化合物６０〜７１から以下の一般手順に従って合成した。

ＴＦＡ中、所望の化合物６０〜７１の混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。溶媒を除去し、それぞれ化合物７２〜８３を得た。

６０（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７２）（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.35-7.20 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.6, 9,0 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.54Hz, 1H, Ha7), 3.96 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.71 (m, 2H, Ha9), 3.11-3.06 (m, 2H, Hb4eq) 2.97 (brt, J=7.1Hz, 2H, Ha10), 2.68-2.60 (m, 2H, Hb4ax), 2.00-1.89 (m, 1H, Hb2), 1.83-1.74 (m, 2H, Hb3eq), 1.30 (dq, J=2.9, 12.2Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.6 (Ca15), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.6 (Ca14) 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108 (Ca7), 72.7 (Cb1), 45.1 (Cb4), 42 (Ca9), 34.9 (Cb2), 34.5 (Ca10), 28.5 (cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]⁺; 実測値: 397.1799.

６１（０．１１ｍｍｏｌ）から４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７３）（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.19 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 7.37-7.22 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.10 (dd, J=2.7, 9.9 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=6.4Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.07-3.01 (m, 2H, Hb4eq) 2.95 (brt, J=7.2 Hz, 2H, Ha10), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.87 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.1 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.6 (Ca12) 126.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 34.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 29.1 (cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]⁺; 実測値: 397.1791.

６２（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７４）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.23 (m, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.12 Hz, 1H, Ha4), 7.37-7.22 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.13-7.08 (m, 1H, Ha5), 7.08-7.03 (m, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=5.95 Hz, 2H, Hb1), 3.75-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.07-3.01 (m, 2H, Hb4eq) 2.95 (brt, J=7.20 Hz, 2H, Ha10), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.87 (m, 1H, Hb2), 1.82-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 139.1 (Ca11), 131.1 (Ca16), 131 (Ca15), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 126.6 (Ca12) 126.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 34.6 (Cb2), 34.3 (Ca10), 29.1 (cb3)
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]⁺; 実測値: 397.1794.

６３（９８μｍｏｌ）から４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７５）（３３ｍｇ、７５μｍｏｌ、７７％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.45 Hz, 1H, HNH), 8.10 (d, J=9.11 Hz, 1H, Ha4), 7.77-7.72 (m, 2H, Ha13), 7.47-7.42 (m, 2H, Ha12), 7.37-7.21 (brs, 2H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.38, 9.03 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.55 Hz, 1H, Ha7), 3.94 (d, J=6.47 Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.72 (m, 2H, Ha9), 3.04 (brt, J=7.15 Hz, 2H, Ha10), 2.99-2.92 (m, 2H, Hb4eq), 2.63-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.93-1.79 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.66 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.12 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 142.6 (Ca14), 129.6 (Ca12), 126.2 (Ca13), 124.6 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 397.1795 [M+H]⁺; 実測値: 397.1794.

６４（１３２μｍｏｌ）から４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７６）（５１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.19 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14 (m, 2H, Ha13), 8.08 (d, J=9.18 Hz, 1H, Ha4), 7.57-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.56, 9.09 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.56 Hz, 1H, Ha7), 3.94 (d, J=6.44 Hz, 2H, Hb1), 3.83-3.76 (m, 2H, Ha9), 3.11 (brt, J=7.20 Hz, 2H, Ha10), 3.03-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.61-2.53 (m, 2H, Hb4ax), 1.94-1.83 (m, 1H, Hb2), 1.77-1.69 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.16 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 146.5 (Ca11), 137.4 (Ca14), 130.6 (Ca12), 124.7 (Ca4), 123.8 (Ca13), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.5 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.7 (Ca10), 28.8 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 408.2035 [M+H]⁺; 実測値: 408.2024.

６５（８７μｍｏｌ）から４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７７）（３４ｍｇ、８０μｍｏｌ、９２％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.20 (brt, J=5.67 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.17 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.13 (m, 4H, Ha12,Ha13), 7.11 (dd, J=2.59, 9.03 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.73, 1H, Ha7), 3.95 (d, J=6.39Hz, 2H, Hb1), 3.73-3.66 (m, 2H, Ha9), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.91 (brt, J=7.21 Hz, 2H, Ha10), 2.58-2.53 (m, 2H, Hb4ax), 1.95-1.84 (m, 1H, Hb2), 1.78-1.70 (m, 2H, Hb3eq), 1.29-1.10 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 146.5 (Ca14), 137.3 (Ca11), 129.6 (Ca12), 129 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.2 (Cb4), 42.2 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.8 (Ca10), 33.5 (Ca15), 28.8 (Cb3), 24.4 (Ca16).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 405.2654 [M+H]⁺; 実測値: 405.2659.

６６（１０１μｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７８）（３９．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、定量的）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.16 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.20 Hz, 1H, Ha4), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 7.11 (dd, J=2.58, 9.12 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.58, 1H, Ha7), 6.88-6.83 (m, 2H, Ha13), 3.94 (d, J=6.38Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15) 3.71-3.65 (m, 2H, Ha9), 3.01-2.92 (m, 2H, Hb4eq), 2.88 (brt, J=7.30 Hz, 2H, Ha10), 2.57-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.92-1.82 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.68 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.14 (m, 2H, Hb3ax).

¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 144.3 (Ca11), 130.2 (Ca12), 124.6 (Ca4), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 55.4 (Ca15), 42.7 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.2 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 393.2290 [M+H]⁺; 実測値: 393.2297.

６７（０．１４ｍｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（７９）（３４ｍｇ、９０ｍｍｏｌ、６４％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.13 (brt, J=5.75 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.58 Hz, 1H, Ha4), 7.11 (dd, J=2.49, 9.10 Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.63, 1H, Ha7), 6.94-6.86 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.46 (m, 2H, Ha13), 4.85 (s, 2H, Ha15), 3.94 (d, J=6.31 Hz, 2H, Hb1), 3.66-3.59 (m, 2H, Ha9), 3.02-2.94 (m, 2H, Hb4eq), 2.76 (brt, J=7.34 Hz, 2H, Ha10), 2.58-2.52 (m, 2H, Hb4ax), 1.94-1.83 (m, 1H, Hb2), 1.76-1.68 (m, 2H, Hb3eq), 1.26-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 147.2 (Ca14), 129.6 (Ca12), 129.3 (Ca11), 114.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.3 (Cb1), 43.1 (Cb4), 42.9 (Ca9), 35.6 (Cb2), 34.4 (Ca10), 28.7 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 378.2293 [M+H]⁺; 実測値: 378.2285.

６８（１０ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８０）（３．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.49 (s, 1H, Ha1), 8.43 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.17 (d, J=6.2 Hz, 1H, Ha18), 8.12 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ha15), 7.60(t, J=7.2Hz, 1H, Hc10), 7.42 (t, J=7.4Hz, 1H, Ha17), 7.13 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.82 (brt,J=5.1Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=5.4Hz, 1H, Ha12), 3.99 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.82 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 3.00 (brd, 2H, Hb4eq), 2.06 (t, J=10.5Hz, 2H, Hb4ax), 1.865-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.443-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Ca13), 150.3 (Ca11), 148.7 (Ca14), 129.5 (Ca15), 129.2 (Ca16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17),127.3 (Ca13), 122.0 (Ca18), 121.8 (Ca4), 119.3 (Ca19), 117.5 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.5 (Ca12), 72.7 (Cb1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Ca10), 39.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 429.2393 [M+H]⁺; 実測値: 429.2394.

６９（１２１μｍｏｌ）から４−（２−（ナフチルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８１）（４７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、９１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.38 (brt, J=5.05 Hz, 1H, HNH), 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1H, Ha19), 8.11 (d, J=7.6Hz, 1H, Ha4), 7.76 (dd, J=1.6, 7.1Hz, 1H, Ha15), 7.47-7.38 (m, 2H, Ha17およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=8.4Hz, 1H, Ha14), 7.08 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 6.71(d, J=7.6Hz, 1H, H12), 6.46 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 3.96 (d, J=6.8Hz, 2H, Hb1), 3.85 (q, J=6.8Hz, 2H, Ha9), 3.51 (brt, J=6.8Hz, 2H, Ha10), 3.07-3.00 (m, 2H, Hb4eq), 2.62-2.54 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.96 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.71 (m, 2H, Hb3eq), 1.31-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 151.8 (Ca11), 144.3 (Ca11), 134.5 (Ca21), 128.4 (Ca15), 127.3 (Ca13), 126.1 (Ca17), 124.7 (Ca19), 124.5 (Ca4), 124.4 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.9 (Ca4), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 103.2 (Ca12), 72.9 (Cb1), 45.6 (Cb4), 43.2 (Ca10), 39.7 (Ca9), 35.8 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 428.2445 [M+H]⁺; 実測値: 428.2610.

７０（１０５μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８２）（３８ｍｇ、１０１μｍｏｌ、９６％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.43 (s, 1H, Ha1), 8.21 (brt, J=5.8 Hz, 1H, HNH), 8.11 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.12 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.05 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64 (dd, J=0.9, 8.6Hz, 2H, Ha12), 6.53 (dt, J=0.9, 7.2Hz, 2H, Ha14), 5.78 (brt, J=6.1Hz, HNH), 3.96 (d, J=6.4Hz 2H, Hb1), 3.68 (q, J=6.5Hz, 2H, Ha9), 3.31 (brt, J=6.5Hz, 2H, Ha10), 3.08-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.62-2.547 (m, 2H, Hb4ax), 1.97-1.86 (m, 1H, Hb2), 1.81-1.72 (m, 2H, Hb3eq), 1.32-1.20 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 149,1 (Ca11), 129.4 (Ca13), 124.7 (Ca4), 117.3 (Ca5), 116.1 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 72.9 (Cb1), 45.6 (Cb4), 42.3 (Ca10), 40.1 (Ca9), 35.8 (Cb2), 29.2 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 378.2289 [M+H]⁺; 実測値: 378.2280.

７１（１０５μｍｏｌ）から４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−Ｏ−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８３）（４２ｍｇ、９７μｍｏｌ、８６％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.28 (brs, 1H, HNH), 8.22 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.37-7.24 (m, 4H, Ha14およびHa15), 7.28-7.23 (m, 1H, Ha16), 7.09 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 4.20-4.10 (m, 1H, Ha9), 3.95 (d, J=6.4Hz, 3H, Hb1), 3.49 (s, 2H, Ha12), 3.01 (brd, J=12.2Hz, 2H, Hb4eq), 2.87 (brd, J=11.7Hz, 2H, Ha11eq), 2.58 (m, 2H, Hb4ax), 2.06 (dt, J=1.5, 11.7Hz, 2H, Ha11ax), 1.94-1.85 (m, 3H, Hb2およびHa10eq), 1.78 (brd, J=10.5Hz, 2H, Hb3eq), 1.65 (ddd, J=3.7, 11.7Hz, 2H, Ha10ax), 1.23 (m, 2H, Hb3ax)
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 139,2 (Ca13), 129.1 (Ca14), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.9 (Ca4), 117.0 (Ca5), 109.4 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.9 (Cb1), 62.6 (Ca12), 52.8 (Ca11), 48.2(Ca9), 45.7 (Cb4), 35.9 (Cb2), 31.7 (Ca10), 29.4 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 432.2758 [M+H]⁺; 実測値: 432.2753.

化合物ＡＡ〜ＡＬは、それぞれ化合物７２〜８３から以下の一般手順に従って合成した。

ＤＭＦ中、０．１Ｍの化合物７２〜８３、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｅｑ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（２当量）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＡ〜ＡＬを得た。

７２（２５μｍｏｌ）から４−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＡ）（５．０ｍｇ、８．８μｍｏｌ、３５％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.39 (d, J= 5.37Hz, 1H, Hc5) 8.18 (brt, J=5.35 Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=0.89, 8.40 Hz, 1H, Hc11), 7.60(m, 1H, Hc10), 7.42 (m, 1H, Hc9), 7.36-7.18 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.6, 9,21 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.53, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.42 Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.35 Hz, 1H, Hc4), , 3.98 (d, J=5.87Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.69 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.36(m, 2H, Hc2), 3.00 (m, 2H, Hb4eq), 2.97 (brt, J=7.13 Hz, 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.69 Hz, 2H, Hc1), 2.06 (m, 2H, Hb4ax), 1.85-1.72(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.45-1.30 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 142.7 (Ca11), 133.3 (Ca16), 130.6 (Ca15), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 129.0 (Ca13), 127.9 (Ca12), 126.5 (Ca14), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.6 (Cb4), 42.1 (Ca9), 40.4(Hc2), , 34.5 (Cb2), 34.5 (Ca10), 29 (Cb3)
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]⁺; 実測値: 567.2644.

７３（２５μｍｏｌ）から４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＢ）（４．０ｍｇ；７．１μｍｏｌ、２９％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H, Hc5) 8.16 (brt, J=5.06 Hz, 1H, HNH), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.03 Hz, 1H, Ha4), 7.77 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.60 (m, 1H, Hc10), 7.42 (m, 1H, Hc9), 7.36-7.24 (m, 4H, Ha12, Ha13 et Ha14), 7.11 (dd, J=2.47, 9,12 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.61, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.3 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.77-3.67 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.36(m, 2H, Hc2), 3.04-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.94 (brt, J=7.1 Hz, 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H, Hc1), 2.06 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.74(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.30 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 139.1 (Ca11), 131.14 (Ca16), 131(Ca15), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.7 (Ca13), 128.7 (Ca14), 127.9 (Ca12), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.2 (Ca9), 40.5(Hc2), 35.7 (Cb2), 34.53 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]⁺; 実測値: 567.2641.

７４（２５μｍｏｌ）から４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＣ）（３．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.16 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.1, 8.5 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.46-7.22 (m, 5H, Hc9, Ha12およびHa13), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.03 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.5 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.80-3.73 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 3.09 (brt, J=6.9 Hz, 2H, Ha10), 2.64 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.85-1.76(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.38 (dq, J=2.5, 12.2 Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 137.5 (Ca11), 131.6 (Ca14), 129.6(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 127.7 (Ca13), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 46.1 (Ca9), 40.6(Hc2), 35.7 (Cb2), 32.8 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 567.2639 [M+H]⁺; 実測値: 567.2635.

７５（３４μｍｏｌ）から４−（２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＤ）（１１ｍｇ、１８μｍｏｌ、５２％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.43 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.16 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, 1H, Hc8), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.76-7.72 (m, 2H, Ha13), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.46-7.40 (m, 5H, Hc9, Ha12, Ha15), 7.12 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.46 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.79-3.73 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 2H, Hc2), 3.06-2.97 (m, 4H, Hb4eq, Ha10), 2.64 (t, J=7.2Hz, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.77(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.38 (dq, J=2.6, 12.1 Hz, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 144.1 (Ca11), 142.9 (Ca14), 129.5(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 126.1 (Ca13), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.3 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 46.1 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.7 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 612.2756 [M+H]⁺; 実測値: 612.2747.

７６（３７μｍｏｌ）から４−（２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＥ）（７ｍｇ、１２μｍｏｌ、３３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.21 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.18-8.14(m, 3H, Ha13 et Hc8), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.57-7.52 (m, 2H, Ha12), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.12 (dd, J=2.73, 9.25 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.64, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.54 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.37 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.83-3.77 (m, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=8.44 Hz, 2H, Hc2), 3.12 (brt, J=6.9 Hz, 2H, Ha10), 3.04-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.66-2.61 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.76(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 146.5 (Ca11), 137.7 (Ca14), 130.5 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 123.8 (Ca13), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.4 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 41.9 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.8 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 578.2879 [M+H]⁺; 実測値: 578.2891.

７７（３７μｍｏｌ）から４−（２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＦ）（１．２ｍｇ、２．０μｍｏｌ、６％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.2Hz, 1H, Hc5), 8.22 (brt, J=5.9 Hz, 1H, HNH), 8.16 (m, 1H, Hc8), 8.10 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.45-7.40 (m, 1H, Hc9), 7.20-7.09 (m, 4H, Ha12, Ha13), 7.12 (dd, J=2.56, 9.12 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.2Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.3 Hz, 1H, HNH), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.78Hz, 2H, Hb1), 3.73-3.68 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.04-2.98 (m, 2H, Hb4eq), 2.88-2.82 (m, 2H, Ha10), 2.66-2.61 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (m, 2H, Hb4ax), 1.83-1.77(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.26-1.16 (m, 8H, Hb3ax et Ha16).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 146.5 (Ca14), 137.4 (Ca11), 129.5 (Ca12), 129.3 (Ca13), 129.1 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.5 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.7 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 575.3498 [M+H]⁺; 実測値: 575.3496.

７８（３８μｍｏｌ）から４−（２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＧ）（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ、７１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.37Hz, 1H, Hc5), 8.18 (brt, J=5.40 Hz, 1H, HNH), 8.16 (m, 1H, Hc8), 8.12 (d, J=9.18 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=0.9, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.20-7.15 (m, 2H, Ha12), 7.12 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.62, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.44 Hz, 1H, HNH), 6.88-6.82 (m, 2H, Ha13), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.72 (s, 3H, Ha15), 3.73-3.64 (m, 2H, Ha9), 3.44-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.04-2.96 (m, 2H, Hb4eq), 2.89 (brt, J=7.1 Hz 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H, Hc1), 2.10-2.01 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.74(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 158.1 (Ca14), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 131.8 (Ca11), 130.1 (Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 124.6 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 114.2 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 55.4 (Ca15), 53.5 (Cb4), 42.7 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.2 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 563.3134 [M+H]⁺; 実測値: 563.3145.

７９（４０μｍｏｌ）から４−（２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＨ）（７ｍｇ、１３μｍｏｌ、３３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42-8.36 (m, 2H, Ha1 et Hc5), 8.19-8.13 (m, 2H, HNH et Hc8), 8.12 (d, J=9.08 Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=0.95, 8.45 Hz, 1H, Hc11), 7.61(m, 1H, Hc10), 7.43 (m, 1H, Hc9), 7.11 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.46, 1H, Ha7), 7.04 (brt, J=5.28 Hz, 1H, HNH), 6.93-6.87 (m, 2H, Ha12), 6.52-6.48 (m, 2H, Ha13), 6.48 (d, J=5.4 Hz, 1H, Hc4), 4.86 (s, 2H, Ha15), 3.98 (d, J=5.9 Hz, 2H, Hb1), 3.67-3.58 (m, 2H, Ha9), 3.45-3.38 (m, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.76 (brt, J=7.28 Hz 2H, Ha10), 2.63 (t, J=6.76 Hz, 2H, Hc1), 2.11-2.01 (m, 2H, Hb4ax), 1.84-1.75(m, 3H, Hb2 et Hb3eq), 1.45-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.4 (Ca2), 156.2 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc7), 148.7 (Cc6), 147.2 (Ca14), 129.5 (Ca12), 129.5 (Ca11), 129.5 (Cc11), 128.4 (Cc10), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 117.2 (Ca5), 114.4 (Ca13), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.9 (Ca9), 40.6(Cc2), 35.7 (Cb2), 34.4 (Ca10), 29 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 548.3137 [M+H]⁺; 実測値: 548.3142.

８０（２３．３μｍｏｌ）から４−（２−（キノリン−４−イル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＩ）（３．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.49 (s, 1H, Ha1), 8.43 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 8.42 (d, J= 5.3Hz, 1H, Ha13), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.17 (d, J=6.2 Hz, 1H, Ha18), 8.16 (d, J=5.6Hz, 1H, Hc8), 8.12 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H, Hc11およびHa15), 7.61(t, J=7.2Hz, 2H, Hc10およびHa16), 7.47 (t, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.43 (t, J=7.6Hz, 2H, Ha17およびHc9), 7.14 (dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H, Ha5), 7.09 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 7.06 (brt,J=5.1Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=5.4Hz, 1H, Ha12), 6.48(d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 3.99 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.82 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.58 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha10), 3.41 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, 2H, Hb4eq), 2.63 (t, J=7.0Hz, 2H, Hc1), 2.06 (t, J=10.5Hz, 2H, Hb4ax), 1.865-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.443-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5およびCa13), 150.4 (Cc3), 150.3 (Ca11), 148.7 (Ca14), 148.6 (Cc6), 129.5 (Cc11およびCa15), 129.2 (Cc10およびCa16), 124.7 (Ca4), 124.4 (Ca17),127.3 (Ca13), 122.0 (Cc9およびCa18), 121.8 (Ca4), 119.3 (Ca19), 119.2 (Cc7), 117.5 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.7 (Cc4), 98.6 (Ca12), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Ca10), 40.6 (Hc2), 39.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 599.3242 [M+H]⁺; 実測値: 599.3241.

８１（３５μｍｏｌ）から４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＪ）（１３ｍｇ、２２μｍｏｌ、６３％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.50 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.38 (brt, J=5.6 Hz, 1H, HNH), 8.16 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H, Ha19), 8.11 (d, J=8.0Hz, 1H, Ha4), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H, Hc11), 7.75 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H, Ha15), 7.61(ddd, J=0.8, 6.5, 7.7Hz, 1H, Hc10),7.45-7.38 (m, 3H, Ha17, Hc9およびHa18), 7.31 (t, J=7.9Hz, 1H, Ha13), 7.15 (dd, J=2.7, 9.3 Hz, 1H, Ha5), 7.11 (d, J=7.8Hz, 1H, Ha14), 7.09 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.04 (brt,J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H, Ha12), 6.48-45 (m, 2H, Hc4HNH), 3.99 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.86 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.51 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha10), 3.41 (q, J=6.3 Hz, 2H, Hc2), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.66-2.60 (m, 2H, Hc1), 2.10-2.02 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hb4ax), 1.85-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.43-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.3 (Ca6), 159.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.2 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 144.4 (Ca11), 134.5 (Ca21), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.4 (Ca15), 127.3 (Ca13), 126.0 (Ca17), 124.7 (Ca19), 124.4 (Ca4), 124.3 (Ca18), 123.3 (Ca20), 121.9 (Ca4), 121.8 (Cc9), 119.2 (Cc7), 117.4 (Ca5), 115.8 (Ca14), 109.5 (Ca3), 108.0 (Ca7), 103.2 (Ca12), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 43.2 (Ca10), 40.6(Hc2), 39.7 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 598.32893 [M+H]⁺; 実測値: 598.3295.

８２（４０μｍｏｌ）から４−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＫ）（１１ｍｇ、２０μｍｏｌ、５０％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.42 (s, 1H, Ha1), 8.40 (d, J= 5.2Hz, 1H, Hc5), 8.26 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 8.16 (d, J=7.9Hz, 1H, Hc8), 8.13 (d, J=9.0Hz, 1H, Ha4), 7.78 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H, Hc11), 7.61(ddd, J=1.0, 6.8, 8.1Hz, 1H, Hc10),7.42 (ddd, j=1.0, 6.9, 7.9Hz, 1H, Hc9), 7.13 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H, Ha5), 7.11-7.02 (m, 3H, Ha7およびHa13), 6.64 (d, J=7.8Hz, 2H, Ha12), 6.52 (t, J=7.3Hz, 2H, Ha14), 6.48 (d, J=7.3Hz, 1H, Hc4), 5.81 (brt, J=5.8Hz, 1H, HNH), 3.99 (d, J=5.8Hz, 2H, Hb1), 3.69 (q, J=6.4Hz, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.8 Hz, 2H, Hc2), 3.30 (q, J=6.40Hz, 2H, Ha10), 3.05-2.97 (m, 2H, Hb4eq), 2.63 (t, J=6.8Hz, 2H, Hc1), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H, Hb4ax), 1.86-1.74 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.45-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.6 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 149.1(Ca11), 148.7 (Cc6), 129.5 (Cc11), 129.4 (Ca13), 129.1 (Cc10), 124.4 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.3 (Ca5), 116.0 (Ca14), 112.4 (Ca12), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.4 (Ca10), 40.5(Hc2), 40.2 (Ca9), 35.7 (Cb2), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 548.3133 [M+H]⁺; 実測値: 548.3140.

８３（３４．７μｍｏｌ）から４−（（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル））アミノ）−７−（（１−（２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＬ）（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ、４８％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.40 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.22 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 8.16 (dd, J=0.9, 7.8Hz, 1H, Hc8), 7.78 (dd, J=1.0, 8.4Hz, 1H, Hc11), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ha7), 7.60 (ddd, J=1.3, 7.3, 8.4Hz, 1H, Hc10), 7.42 (ddd, j=1.3, 7.3, 8.4Hz, 1H, Hc9), 7.36-7.29 (m, 4H, Ha14およびHa15), 7.27-7.23 (m, 1H, Ha16), 7.13-7.05 (m, 3H, Ha5, Hc4およびHa7), 7.10 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 7.02 (brt, J=5.3Hz, 1H, HNH), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H, Ha9), 3.97 (d, J=5.9Hz, 3H, Hb1), 3.49 (s, 2H, Ha12), 3.41 (q, J=6.0,13.0Hz, 2H, Hc2), 3.01 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha11eq), 2.87 (brd, J=11.7Hz, 2H, Hb4eq), 2.64 (m, 2H, Hc1,), 2.06 (m, 4H, Ha11axおよびHb4ax), 1.94-1.86 (m, 3H, Ha10eq), 1.86-1.74 (m, 2H, Hb2およびHb3eq), 1.65 (ddd, J=3.3, 11.9Hz, 2H, Ha10ax), 1.45-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 158.8 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.9 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 139,2 (Ca13), 129.5 (Cc11), 129.1 (Ca14), 129.1 (Cc10), 128.6 (Ca15), 127.3 (Ca15), 124.9 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.0 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.8 (Ca7), 98.7 (Cc4), 72.7 (Cb1), 62.6 (Ca12), 56.6 (Cc1), 53.6 (Ca11), 52.8 (Cb4), 48.2(Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 31.7 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 602.3602 [M+H]⁺; 実測値: 602.3603.

化合物８４は、化合物４２から化合物４４に関するものと同じ手段に従って合成した。

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（Ｏ−（（Ｎ−Ｂｏｃ）ピロリジン−４−イルメトキシ））キナゾリン（８４）

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.39 (s, 1H, Ha1), 8.17 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 8.13 (brt, J=5.1 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.20-7.16 (m, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H, Ha5), 7.08 (d, J=2.5Hz, 1H, Ha7), 4.16- 4.05 (m, 2H, Hb1), 3.57-3.48 (m, 3H, Ha9およびHb5), 3.44-3.24 (m, 2H, Hb4), 3.17-3.09 (m, 1H, Hb5), 2.75-2.60 (m, 3H, Ha11およびHb2), 2.11-2.01 (m, 1H, Hb3), 1.96 (quint, J=7.3Hz, 2H, Ha10), 1.80-1.69 (m, 1H, Hb3), 1.41 (s, 9H, HBoc).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 154.0 (CBoc), 151.5 (Ca8), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.8 (Ca4), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 107.9 (Ca7), 78.6および78.4 (Cb1), 62.9 (CBoc), 49.0および48.7 (Cb5), 45.6および45.4 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.3および37.4 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 28.6 (CBoc), 28.4および27.4 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 463.2704 [M+H]⁺; 実測値: 463.2659.

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−Ｏ−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン（８５）
ＴＦＡ中、８４（１００ｍｇ；２１６μｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。溶媒を除去し、８５を淡青色泡沫として得た（６０ｍｇ；１６６μｍｏｌ、７６％）。

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.5Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.7 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (m, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.9,9.5Hz, 1H, Ha5) 7.07 (d, J=2.1Hz, 1H, Ha7), 4.03- 3.97 (m, 2H, Hb1), 3,56-3.49 (m, 2H, Ha9), 2.93-2.79 (m, 2H, Hb5およびHb4), 2.76-2.60 (m, 4H, Hb5, Hb4およびHa11), 2.49-2.41 (m, 1H, Hb2), 1.94 (quint, J=7.0Hz, 2H, Ha10), 1.90-1.80 (m, 1H, Hb3), 1.50-1.39 (m, 1H, Hb3).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.2 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 71.2 (Cb1), 50.4 (Cb5), 46.7 (Cb4), 40.5 (Ca9), 38.7 (Cb2), 33.2 (Ca11), 31.7 (Ca10), 29.4(Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 363.2180 [M+H]⁺; 実測値: 363.2195.

４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＭ）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、８５（１５ｍｇ；４１μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１ｍｇ；８０μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１６ｍｇ；８０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＭを白色粉末として得た（７ｍｇ；１３μｍｏｌ；３１％）。

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.37 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.16 (d, J=7.8Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.11 (brt, J=5.9 Hz, 1H, HNH), 7.77 (dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H, Hc11), 7.59 (ddd, J=1.0, 6.8, 8.2Hz, 1H, Hc10), 7.41 (ddd, j=1.0, 6.8, 8.1Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (m, 1H, Ha15), 7.13-7.05 (m, 3H, Ha5, Hc4およびHa7), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.06- 3.97 (m, 2H, Hb1), 3.46-3.39 (m, 2H, Hc2), 2.93 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 2.82-2.72 (m, 3H, Hc1+Hb5), 2.72-2.57 (m, 6H, Hb4, Ha10, Hb2およびHa11), 2.53-2.43 (m, 1H, Hb5), 1.99-1.86 (m, 1H, Hb3), 1.31-1.24 (m, 1H, Hb3).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.0 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Ca8), 151.1 (Cc5), 150.2 (Cc3), 148.7 (Cc6), 142.2(Ca12), 129.5 (Cc11), 129.1 (Cc10),128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.3 (Cc9), 121.9 (Cc8), 119.2 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.6 (Ca3), 108.0 (Ca7), 98.67 (Cc4), 71.6 (Cb1), 57.7 (Cc1), 53.8 (Cb4), 41.9 (Cc2), 40.4 (Ca9), 35.9 (Cb2), 33.7 (Ca11), 31.7 (Ca10), 30.8 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 533.3024 [M+H]⁺; 実測値: 533.3025.

化合物ＡＮは、４５から化合物Ｇに関する上記一般手順に従って合成した。

ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４５（８０ｍｇ；２１２μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９ｍｇ；４２４μｍｏｌ）および触媒量のＫＩの溶液に、２６（１１５ｍｇ；４２４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し１５、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに使用し、ＴＦＡ中で可溶化した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニアの直線勾配（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＮを白色粉末として得た（２３ｍｇ；４５μｍｏｌ；２１％）。

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.1Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5 Hz, 1H, HNH), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.17 (t, J=7.0Hz, 1H, Ha15), 7.11 (dd, J=2.9, 9.2Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.4Hz, 1H, Ha7), 6.45-6.36 (m, 4H, Hc4およびHc5), 3.97 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.2Hz, 2H, Ha9), 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2H, Hc2), 2.97-2.85 (m, 2H, Hb4eq), 2.68 (t, J=8.0Hz, 2H, Ha11), 2.47 (t, J=7.1Hz, 2H, Hc1), 2.01-1.90 (m, 2H, Ha10およびHb4ax), 1.83-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.42-1.29 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.0 (Ca1), 151.7 (Ca8), 142.2(Ca12), 140.7 (Cc3), 139.6 (Cc6), 128.8 (Cca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 115.9 (Cc4), 114.2 (Cc5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 72.7 (Cb1), 57.8 (Cc1), 53.5 (Cb4), 42.1 (Cc2), 40.5 (Ca9), 35.8 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 511.3180 [M+H]⁺; 実測値: 511.3180.

化合物ＡＯ〜ＡＳは、４５から化合物Ｇと同じ手順に従って合成した。

ＤＭＦ中、０．１Ｍの４５、Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）および触媒量のＫＩの溶液に、所望のクロロ誘導体（２当量）を加えた。この混合物を６５℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、ジクロロメタン中、メタノール中１Ｎアンモニア（０→１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）の直線勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、または０．０１％のＴＥＡを含むアセトニトリル直線勾配（０→８０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＯ〜ＡＳを得た。

４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（７−クロロキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＯ）（１５ｍｇ、２６μｍｏｌ、９７％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.41 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.23 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.79 (d, J=2.3Hz, 1H, Hc11), 7.46 (dd, j=2.2, 7.3, 8.9Hz, 1H, Hc9), 7.32-7.15 (m, 5H, Ha13, Ha14およびHa15), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.51 (d, J=5.4Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.1Hz, 2H, Ha9), 3.41 (q, J=6.5Hz, 2H, Hc2), 3.01 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.5Hz; 2H, Ha11,) 2.62 (t, J=7.1Hz, 2H, Hc1,), 2.06 (t, J= 11.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (q, J= 7.5Hz, Ha10), 1.83-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.43-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 152.4 (Cc5), 151.8 (Ca8), 150.4 (Cc3), 149.5 (Cc6), 142.2 (Ca12), 133.8 (Cc10), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 128.0 (Cc11), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 124.5 (Cc9), 124.4 (Cc8), 117.9 (Cc7), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 99.2 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.6 (Cc1), 53.5 (Cb4), 40.7 (Ca9), 40.5 (Cc2), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 581.2790 [M+H]⁺; 実測値: 581.2791.

４５（１０６μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＰ）（４３ｍｇ、７５μｍｏｌ、７１％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.32 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.10 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 8.06 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc8), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14) 7.21-7.15 (m, 2H, Ha15およびHc11), 7.11 (dd, J=2.4, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.08-7.03 (m, 2H, Ha7およびHc9), 6.96 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.36 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc4), 3.97 (d, J=5.7Hz, 2H, Hb1), 3.87 (s, 3H, Hc12), 3.53 (q, J=6.4Hz, 2H, Ha9), 3.41-3.36 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.9Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz; 2H, Ha11) 2.61 (t, J=6.9Hz, 2H, Hc1), 2.04 (t, J= 11.1Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (quint, J= 7.4Hz, Ha10), 1.85-1.73 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.44-1.31 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 160.0 (Cc3), 159.5(Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 151.5(Cc5), 150.6 (Cc10), 150.3 (Cc6), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 123.3 (Cc8), 117.2 (Ca5), 116.0 (Cc9), 113.7 (Cc7), 109.5 (Ca3), 108.3 (Cc11), 107.9 (Ca7), 97.6 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.7 (Cc1), 55.6 (Cc12), 53.5 (Cb4), 40.6 (Cc2), 40.5 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 577.3286 [M+H]⁺; 実測値: 577.3296.

４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（６，７−ｄｉメトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＱ）（９ｍｇ、１５μｍｏｌ、５６％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.37 (s, 1H, Ha1), 8.22 (d, J= 5.3Hz, 1H, Hc5), 8.15 (d, J=9.3Hz, 1H, Ha4), 8.11 (brt, J=5.4Hz, 1H, HNH), 7.45 (s, 1H, Hc8), 7.32-7.21 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.21-7.15 (m, 2H, Ha15およびHc11), 7.11 (dd, J=2.6, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.05 (d, J=2.6Hz, 2H, Ha7), 6.84 (brt, J=5.2Hz, 1H, HNH), 6.37 (d, J=5.5Hz, 1H, Hc4), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.89 (s, 3H, Hc13), 3.87 (s, 3H, Hc12), 3.56-3.49 (m, 2H, Ha9), 3.41-3.36 (m, 2H, Hc2), 3.00 (brd, J=10.8Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz; 2H, Ha11) 2.63 (t, J=6.9Hz, 2H, Hc1), 2.06 (t, J= 10.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.95 (quint, J= 7.4Hz, Ha10), 1.86-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.47-1.32 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5(Ca2), 156.1 (Ca1), 151.7 (Cc3), 151.5(Ca8), 149.3 (Cc9), 148.9 (Cc5), 148.0 (Cc10), 145.4 (Cc6), 142.2(Ca12), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 117.2 (Ca5), 113.1 (Cc7), 109.5 (Ca3), 108.7 (Cc11), 107.9 (Ca7), 101.1 (Cc8), 97.9 (Cc4), 72.7 (Cb1), 56.9 (Cc1), 56.3 (Cc13), 55.8 (Cc12), 53.6 (Cb4), 40.7 (Cc2), 40.3 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 607.3391 [M+H]⁺; 実測値: 607.3391.

４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（メチル（キノリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＲ）（１３ｍｇ、２３μｍｏｌ、８５％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.61 (d, J= 5.1Hz, 1H, Hc5), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.21 (d, J=8.5Hz, 1H, Hc8), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.4 Hz, 1H, HNH), 7.91 (dd, J=0.7,8.3Hz, 1H, Hc11), 7.66 (t, J=7.3Hz, 1H, Hc9), 7.51(t, J=7.3Hz, 1H, Hc10), 7.32-7.22 (m, 4H, Ha13およびHa14), 7.18 (t, J=7.3Hz, 1H, Ha15), 7.10 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.04 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.93 (d, J=5.4Hz, H1, Hc4), 3.93 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=5.8Hz, 2H, Ha9), 3.40 (t, J=6.3Hz, 2H, Hc2), 2.97 (s, 3H, Hc12), 2.85 (brd, J=10.7Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz, 2H, Ha11,) 2.64 (t, J=6.2Hz, 2H, Hc1,), 2.02-1.88 (m, 4H, Hb4axおよびHa10), 1.79-1.63 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.29-1.15 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 157.1 (Cc3), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 150.8 (Cc5), 149.8 (Cc6), 142.2(Ca12), 129.9 (Cc11), 129.1 (Cc10), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.9 (Cc9), 124.7 (Ca4), 124.6 (Cc8), 123.1 (Cc7), 117.1 (Ca5), 109.5 (Ca3), 108.8 (Cc4), 107.9 (Ca7), 72.6 (Cb1), 55.9 (Cc1), 54.2 (cc2), 53.6 (Cb4), 40.5 (Ca9), 40.2 (Cc12), 35.6 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 561.3337 [M+H]⁺; 実測値: 561.3339.

４５（２７μｍｏｌ）からの４−（（３−フェニルプロピル）アミノ）−７−（（１−（２−（キノリン−６−イルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（ＡＳ）（１４ｍｇ、２６μｍｏｌ、９６％）：

¹H NMR (500 MHz; DMSO) δ 8.48 (dd, J= 1.63, 4.18Hz, 1H, Hc11), 8.38 (s, 1H, Ha1), 8.15 (d, J=9.2Hz, 1H, Ha4), 8.09 (brt, J=5.5Hz, 1H, HNH), 7.99 (dd, J=0.9, 7.4Hz, 1H, Hc9), 7.70 (d, J=9.1Hz, 1H, Hc4), 7.32-7.22 (m, 6H, Ha13, Ha14, Hc5およびHc10), 7.18 (dt, J=1.4, 7.3Hz, 1H, Ha15), 7.12 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H, Ha5), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H, Ha7), 6.72 (d, J=5.4Hz, H1, Hc8), 5.99 (t, J=5.3Hz, 1H, HNH), 3.98 (d, J=5.9Hz, 2H, Hb1), 3.53 (q, J=6.0Hz, 2H, Ha9), 3.24 (q, J=5.9Hz, 2H, Hc2), 2.99 (brd, J=11.2Hz, 2H, Ha4eq), 2.68 (t, J=7.7Hz, 2H, Ha11), 2.59 (t, J=6.7Hz, 2H, Hc1,), 2.03 (brt, j=10.8Hz, 2H, Hb4ax), 1.94 (quint, J=7.4Hz, 2H, Ha10), 1.85-1.75 (m, 3H, Hb3eqおよびHb2), 1.45-1.35 (m, 2H, Hb3ax).
¹³C NMR (125MHz; DMSO) δ 162.1 (Ca6), 159.5 (Ca2), 156.1 (Ca1), 151.8 (Ca8), 174.3 (Cc3), 145.4 (Cc11), 142.7 (Cc6), 142.2(Ca12), 133.6 (Cc9), 130.5 (Cc7), 129.8 (Cc4), 128.8 (Ca14), 128.7 (Ca13), 126.2 (Ca15), 124.7 (Ca4), 122.1 (Cc5), 121.7 (Cc10), 117.2 (Ca5), 109.5 (Ca3), 107.9 (Ca7), 101.6 (Cc8), 72.7 (Cb1), 57.3 (Cc1), 53.6 (Cb4), 41.1 (cc2), 40.5 (Ca9), 35.7 (Cb2), 33.1 (Ca11), 30.8 (Ca10), 29.0 (Cb3).
HRMS-ESI (m/z) 理論値: 547.3180 [M+H]⁺; 実測値: 547.3182.

ＩＩ．本発明による化合物の生物学的試験
ＤＮＭＴ３Ａアッセイ
ＤＮＭＴ３Ａ酵素阻害は、Ceccaldi et al.(ChemBioChem 2011, 12, 1337-45)に記載の制限に基づく蛍光アッセイプロトコールから適合させた。簡単に述べれば、５’標識ビオチンオリゴヌクレオチドを、アビジンをプレコートした３８４ウェルマイクロプレート（ｂｌａｃｋＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の、３’末端が６−カルボキシフルオレセインで標識されたその相補鎖とハイブリダイズさせる。二重鎖はメチル化感受性制限酵素の制限部位とオーバーラップするユニークなＣｐＧ部位を含む。Gros et al. (Nucleic Acids Research 2013 August 25)に記載のように製造したヒトＣ末端ＤＮＭＴ３Ａ（ａ．ａ．６２３〜９０８）を各ウェルに加え（２００ｎｇ／ウェル）、所望の濃度の化学化合物および新たに調製したＡｄｏＭｅｔ（２０μＭ終濃度）と混合し、総容量５０μＬで反応を開始させた。３７℃で１時間のインキュベーションの後、各ウェルをＰＢＳ、Ｔｗｅｅｎ−２００．０５％、ＮａＣｌ（５００ｍＭ）およびＰＢＳＴで３回洗浄した。特異的蛍光シグナルを、上記のようなメチル化感受性制限酵素ＨｐｙＣＨ４ＩＶ（ＮＥＢ）で検出し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ検出器で測定した。阻害パーセンテージを報告した。阻害パーセンテージを形成するために用いた式は、［（Ｘ−Ｙ）／Ｘ］×１００であり、式中、Ｘは阻害剤の不在下で測定されたシグナルであり、Ｙは阻害剤の存在下で得られたシグナルである。阻害の有効性の５０％が見られる濃度（ＥＣ５０）を、一定の濃度範囲の試験化合物の３反復での分析により決定した。シグモイド用量応答（可変傾斜）を用いた非線形回帰のフィッティングをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ４．０３（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ）を用いて実行した。

ＤＮＭＴ１アッセイ
Ｈｉｓ−ＤＮＭＴ１（１８２ｋＤａ、ヒト）を、Halby et al.(ChemBioChem 2012, 13, 157-65)に記載のようにクローニングし、発現させ、精製した。この反応は、低容量ＮＢＳ（商標）３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にて、メチル化バッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．２、１ｍＭＥＤＴＡ、５０ｍＭＫＣｌ、２５μｇ／ｍＬＢＳＡ）中、試験化合物（最大１％ＤＭＳＯ）、１μＭのＳＡＭ／［メチル−^３Ｈ］ＳＡＭ（３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ミックス３：１比（同位体希釈率１^＊：３）、０．３μＭのビオチン化ヘミメチル化ＤＮＡ二重鎖（5’-GATmCGCmCGATGmCGmCGAATmCGmCGATmCGATGmCGAT-3’およびBIOT-5’-ATCGCATCGATCGCGATTCGCGCATCGGCGATC-3’）、および９０ｎＭのＤＮＭＴ１を含有する総反応容量１０μＬで行った。反応物を３７℃で２時間インキュベートした。次に、８μＬを、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４中２０μＭのＳＡＨ１９０μＬを含有するストレプトアビジン９６ウェルシンチラントコーティングＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。このＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）を室温で１時間振盪し、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４中、２００μＬの０．０５％Ｔｗｅｅｎ（商標）−２０で３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて２００μＬの５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４中で読み取った。

本発明の化合物で得られたこれらの試験の結果を以下に示す。

抗増殖活性
ＫＧ−１およびＫａｒｐａｓ２９９細胞で：
ＫＧ−１およびＫａｒｐａｓ２９９ヒト白血病細胞をＡＴＣＣ（ＵＳＡ）から入手し、それぞれ２０％および１５％ウシ胎仔血清（Ｌｏｎｚａ、フランス）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（ＨＥＰＥＳおよびグルタミン、ＢＥ１２−１１５Ｆ、Ｌｏｎｚａ、フランスを含む）中、３７℃、５％ＣＯ_２下で培養した。試験分子の抗増殖特性を測定するために、２×１０^４細胞を０日目に９６ウェルプレートに播種する。１００％ＤＭＳＯ中１０^−２Ｍの保存溶液として−２０℃で保存した供試化合物を１日目にＲＰＭＩ１６４０媒体で新しく希釈した後、３．２ｎＭ〜１０μＭの用量範囲を細胞に加える。この処理を２日目および３日目に繰り返し、４日目に細胞生存率を、ＰｅｒｋｉｎからのＡＴＰＬｉｔｅキット（ＡＴＰｌｉｔｅ１ＳｔｅｐＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ、ｒｅｆ３０１６７３９）を、供給者の説明書に従って用いて評価する。生データをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウエア（ｖ４．０３）で解析し、細胞生存率に５０％の低下をもたらす化合物濃度に相当するＥＣ_５０値を生成した。示されている値は、少なくとも２回の独立した試験の平均結果である。これらのＥＣ_５０値の９５％信頼区間も示す。

ＷＭ２６６．４、Ｕ８７ＭＧおよびＰＡＮＣ１細胞で：
化合物の抗増殖性の活性を、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＡＴＰ定量法「ＡＴＰｌｉｔｅワンステップアッセイ」ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒｒｅｆ６０１６７３９）を製造者の条件に従って用いて測定した。

簡単に述べれば、ＷＭ２６６．４細胞（ヒト黒色腫細胞）（５×１０４細胞／ｍｌＲＰＭＩ１６４０培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）、ＰＡＮＣ１細胞（ヒト膵臓癌細胞）（２×１０４細胞／ｍｌＤＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）、およびＵ８７ＭＧ細胞（ヒトニューロン膠芽腫細胞、星状細胞腫細胞）（３×１０４細胞／ｍｌＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび１．２５μｇ／ｍＬファンギゾン）を９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートし、細胞の各培地またはビヒクル中に希釈した８段階の漸増濃度の試験化合物にて３反復で処理した。

次に、細胞を、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、７２時間、３７℃でインキュベートした。

試験の終了時に、細胞生存率を、生細胞により放出されるＡＴＰのレベルを測定することにより評価した。

ＥＣ_５０値は、ＰｒｉｓｍＳｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ）により提供される曲線フィッティング解析法（シグモイド用量応答、可変ヒル傾き係数を用いた非線形回帰モデル）を用いて決定した。結果は、平均ＥＣ_５０値（考慮する化合物の最大効果の５０％を阻害する試験化合物の濃度）として表した。

本発明の化合物で得られたこれらの試験結果を以下に示す。

Claims

下記式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：

［式中、
ｎ１およびｎ２は、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
Ｑは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗは、ＮＲ_０またはピペリジンジイルを表し、
Ｘ_１は、ＮＨを表し、
Ｘ_２は、Ｏを表し、
Ｒ_０は、Ｈ；ＣＨＯ；ＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）；またはＣＨＯ、ＣＯ_２ＨもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_３は、Ｈ、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
Ｒ_４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリール、または−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
ここで、Ｘ _５は、結合、Ｏ、またはＮＲ_６を表し、かつ各アリールまたは複素環部分は置換されていてもよく、かつ
Ｒ_５はＨである］。
ＷがＮＲ_０または

を表し、窒素原子が（ＣＨ_２）_ｎ１に連結されている、請求項１に記載の化合物。
Ｑが、ハロゲンから選択される１または数個の基で置換されていてもよい複素環；オキソ（＝Ｏ）；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールを表し、
ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
Ｑが下記式の環を表す、請求項３に記載の化合物：

［式中、
Ｘ_１１は、ＮまたはＣＲ_４１を表し、
Ｘ_１２は、ＮまたはＣＲ_４２を表し、
Ｘ_１３は、ＮまたはＣ−ＮＲ_４３ａＲ_４３ｂを表し、
Ｘ_１４は、ＮまたはＣＲ_４４を表し、
Ｘ_１５は、ＮまたはＣＲ_４５を表し、
Ｒ_４３ａおよびＲ_４３ｂはそれぞれ互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４４およびＲ_４５は、それぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すか、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５の場合、Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって下記式の鎖を形成する：

（式中、
Ｘ_１６は、ＮまたはＣＲ_４６を表し、
Ｘ_１７は、ＮまたはＣＲ_４７を表し、
Ｘ_１８は、ＮまたはＣＲ_４８を表し、
Ｘ_１９は、ＮまたはＣＲ_４９を表し、かつ
Ｒ_４６、Ｒ_４７、Ｒ_４８およびＲ_４９はそれぞれ互いに独立に、水素；ハロゲン；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、およびＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；またはハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、およびＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０から選択される１もしくは数個の基で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ただし、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１８およびＸ_１９のうち３つ以下がＮを表す）］。
Ｒ_３が、Ｈ、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０およびＲ_５０〜Ｒ_６１は互いに独立にＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−アリールまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｘ_５−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；ＣＯ_２Ｒ_１５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１６；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１７Ｒ_１８；ＮＲ_１９Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ_５０；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５１；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、ＣＯ_２Ｒ_２５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、ＮＲ_２９Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５４、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５５、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、ＣＯ_２Ｒ_３５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３７Ｒ_３８、ＮＲ_３９Ｃ（Ｏ）Ｒ_４０、Ｓ（Ｏ）Ｒ_５８、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５９、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ_１１〜Ｒ_４０およびＲ_５０〜Ｒ_６１は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３が、Ｈまたは−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、
請求項５に記載の化合物。
Ｒ_４が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、複素環、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−アリール、または−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−ＮＨ−複素環を表し、
各アリールまたは複素環部分は、ハロゲン；オキソ（＝Ｏ）；ＮＯ_２；ＯＲ_１１；ＮＲ_１２Ｒ_１３；Ｃ（Ｏ）Ｒ_１４；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５２Ｒ_５３；ハロゲン、ＯＲ_２１、ＮＲ_２２Ｒ_２３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_５６Ｒ_５７から選択される１または数個の基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；ならびにハロゲン、ＯＲ_３１、ＮＲ_３２Ｒ_３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３４、およびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_６０Ｒ_６１から選択される１または数個の基で置換されていてもよいアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または数個の基で置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物。
下記化合物から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物：
薬物として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
癌の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
ＤＮＡメチル化阻害剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ物としての
（ｉ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる医薬組成物。
Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ_０の、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）Ｗ＝ＮＨの請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を、
Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、かつＬＧが脱離基を表す式Ｒ_０−ＬＧの化合物と反応させて、Ｒ_０が、ＣＨＯ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて、Ｒ_０＝ＣＨＯであるＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、または
Ｒ_０がＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表し、かつＡ_１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基またはハロゲン原子を表す式Ｒ_０−Ａ_１の化合物と反応させて、Ｒ_０がＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表すＷ＝ＮＲ_０の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（ｂ）場合により、工程（ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、Ｒ_０が上記に定義される通りであるＷ＝ＮＲ_０の請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）または（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ること
を含んでなる、方法。
ＷがＮＲ_０または

を表す、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（１）下記式（ＩＩ）：

［式中、Ｑ、Ｘ_１およびｎ１は請求項１に定義される通りであり、かつＷ_１はＬＧ_１、ＮＨＲ_８、または

を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ−ｃ）：

［式中、Ｘ_２、Ｒ_５、Ｒ_４およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、かつＷ_２は、ＬＧ_２、ＮＨＲ_８、または

を表し、
ここで、ＬＧ_１およびＬＧ_２は互いに独立に脱離基を表し、かつＲ_８は請求項１に定義されるＲ_０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ_１がＬＧ_１を表す場合にはＷ_２はＮＨＲ_８または

を表し、かつ、
Ｗ_１がＮＨＲ_８または

を表す場合にはＷ_２はＬＧ_２を表す］、
の化合物と反応させ、Ｗ_１またはＷ_２が、Ｒ_８がＮ−保護基を表すＮＨＲ_８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
ＷがＮＲ_０または

を表す、請求項１に記載の式（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（１）下記式（ＩＩ）：

［式中、Ｑ、Ｘ_１およびｎ１は請求項１に定義される通りであり、かつＷ_１はＬＧ_１、ＮＨＲ_８、または

を表す］
の化合物を下記式（ＩＩＩ−ｄ）：

［式中、Ｘ_２、Ｒ_３、およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、かつＷ_２は、ＬＧ_２、ＮＨＲ_８、または

を表し、
ここで、ＬＧ_１およびＬＧ_２は互いに独立に脱離基を表し、かつＲ_８は請求項１に定義されるＲ_０またはＮ−保護基を表し、
ただし、
Ｗ_１がＬＧ_１を表す場合にはＷ_２はＮＨＲ_８または

を表し、かつ、
Ｗ_１がＮＨＲ_８または

を表す場合にはＷ_２はＬＧ_２を表す］、の化合物と反応させ、Ｗ_１またはＷ_２が、Ｒ_８がＮ−保護基を表すＮＨＲ_８を表す場合には、そのＮ−保護基を有する窒素原子を脱保護して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（２）場合により、工程（１）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
請求項１に記載の式（Ｉ−１ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｑは請求項１に定義される通りであり、かつＸ_６はハロゲン原子または−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩｃ）：

［式中、Ｒ_５およびＲ_４は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ_７はハロゲン原子または−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ_６がハロゲン原子を表す場合にはＸ_７は−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、かつ、
Ｘ_６が−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表す場合にはＸ_７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｃ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。
請求項１に記載の式（Ｉ−１ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（Ａ）下記式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｑは請求項１に定義される通りであり、かつＸ_６はハロゲン原子または−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りである］
の化合物を下記式（ＶＩＩＩｄ）：

［式中、Ｒ_３は請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｘ_７はハロゲン原子または−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、ここで、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、ｎ１およびｎ２は請求項１に定義される通りであり、
ただし、
Ｘ_６がハロゲン原子を表す場合には、Ｘ_７は−Ｘ_２−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｘ_１Ｈを表し、かつ、
Ｘ_６が−Ｘ_１−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｘ_２Ｈを表す場合には、Ｘ_７がハロゲン原子を表す］
の化合物と反応させて、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物を得ること、および
（Ｂ）場合により、工程（Ａ）で得られた化合物を塩化または溶媒和して、請求項１に定義される式（Ｉ−１ｄ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を得ることを含んでなる、方法。