CN86100512A - 有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(n-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹啉类衍生物合成 - Google Patents

有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(n-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹啉类衍生物合成 Download PDF

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李广云
周伟澄
李炳生
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Abstract

本发明属有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉类衍生物合成方法。改变2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的结构，将6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲酰基，合成一系列2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物和1，4-双-[2，4-二氨基喹唑啉-6-(N-甲基或甲酰基-氨基烷基)]芳烃或哌嗪衍生物。

Description

本发明属有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类衍生物合成方法
氨基喋啶具有抗肿瘤作用，以喹唑啉代替氨基喋啶中的喋啶环也有抗肿瘤作用。1983年ELsLager等报道一系列2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉衍生物有抗肿瘤作用，Trimetrexate对B-16黑色素瘤结肠癌26，结肠癌38和L1210肿瘤有效，将试用于临床。在氨基喋啶的6位氨甲基边链的氨基上引入甲基生成甲氨喋啶，其抗肿瘤活性明显增加。
本发明旨在改变2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的结构，将6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲酰基，合成一系列2，4-二氨基-6-（N-甲基或甲酰基-取代苄氨基）喹唑啉衍生物〔Ⅰ〕和1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-（N-甲基或甲酰基-氨基烷基）〕芳烃或哌嗪衍生物〔Ⅱ〕，其结构式如下：
Figure 86100512_IMG1
其中R＝C1-C4烷基，CHO
〔Ⅰ〕X＝卤素C1-C4烷基 烷氧基
Figure 86100512_IMG2
上述化合物经体外抗肿瘤试验，发现大部分化合物对L1210白血病培养细胞的增殖具有抑制作用，其中以1（R＝CH3X＝4-CL）SIPI759活性最强。对L1210细胞株DNA生物合成有明显的影响。经初步体内抗肿瘤试验表明，SIPI759对P338白血病肿瘤及EhrLlich腹水癌都有明显地延长宿主生命的作用。
合成方法如下：
1、制备2，4-二氨基-6-（N-甲基-取代苄氨基）喹唑啉〔Ⅰ〕
以间氯苯甲腈的原料，经硝化得2-硝基-5-氯苯甲腈，与N-甲基-取代苄胺缩合成2-硝基-5-（N-甲基-取代苄氨基）苯甲腈，用氯化亚锡还原得氨基物，再与胍腈环合而得〔Ⅰ〕的盐酸盐，类似物的环合。文献仅报道有高温熔融和封管加压法，我们采用在稀盐酸中直接环合而得其盐酸盐。见下列反应式：
Figure 86100512_IMG3
Figure 86100512_IMG4
2、制备1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-（N-甲基或甲酰基-氨基）烷基〕芳烃或哌嗪〔Ⅱ〕
2，4，6-三氨基喹唑啉与1，4-双卤代烷基芳烃或哌嗪反应生成1，4-双-（2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基）芳烃或哌嗪，再分别与碘甲烷或甲酸反应而得。见下列反应式：
Figure 86100512_IMG5
实例一
2，4-二氨基-6-（N-甲基-对溴苄氨基）喹唑啉（SIPI642）的制备
2-硝基-5-氯苯甲腈7.3克（40毫克分子）。N-甲基-4-溴代苄胺8克（40毫克分子）。三乙胺4毫升和乙醇50毫升，加热回流10小时，冷后析出2-硝基-5-（N-甲基-对溴苄氨基）苯甲腈黄色结晶4.8克，收率34.7%，丙酮重结晶。熔点138～140℃，元素分析C15H12BrN3O2，计算值%C52.07，H3.47，N12.14，实验值%C52.57，H3.79，N12.37
氯化亚锡（SnCl2·2H2O）5.3克（28.3毫克分子），加浓盐酸9毫升和冰醋酸28毫升，搅拌，徐徐加入上述硝基物3克（8.6毫克分子）全部溶解，半小时后逐渐析出白色结晶。在25℃搅拌8小时，冷到10℃搅1小时，然后滤出结晶，加入2N NaOH溶液25毫升碱化得2-氨基-5-（N-甲基-对溴苄氨基）苯甲腈黄色固体，用乙醇-丙酮重结晶得1.8克，收率65.5%，熔点88～91℃，元素分析C15H14BrN3计算值%C56.99，H4.43，N13.29，实验值%C57.09，H4.21，N12.96。
将上述氨基物1.3克（4.5毫克分子），胍腈0.34克<4毫克分子>和10%盐酸2毫升混合置反应瓶中，加热回流2小时，初熔后即析出黄色沉淀，用50%乙醇重结晶得产品0.8克，收率49.6%，熔点310～312℃，元素分析C16H16BrN5·HCL计算值%C48.67，H4.35，N17.82，CL8.96，实验值%C48.47H4.27，N17.43，CL8.73。1HNMR（TFA）δppm8.50（S，2H，4位-NH2），8.09（S，2H，2位-NH2），7.17～7.90（m，7H，芳香环），4.95（S，2H，-CH2N），3.69（S，3H，-CH3）。
MS m/z 358（M°）.IR（KBr）820cm-1，1100cm-1，1350cm-1，1550cm-1，3100cm-1。
实例二
1，4-双-〔r-（2，4-二氨基喹唑啉-6-N-甲酰基氨基）丙基〕哌嗪四盐酸盐（SIPI577）的制备。
2，4，6-三氨基喹唑啉5.5克（31.25毫克分子），加1，4-双-（r-氯丙基）哌嗪二盐酸盐水合物4.2克（12.5毫克分子），碳酸氢钠2.1克（25毫克分子）和水75毫升，回流5小时后，分次加入碳酸氢钠2.1克，共5小时加完。趁热过滤，用热水洗。DMSO-H2O重结晶得1，4-双-〔r-（2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基）丙基〕哌嗪5.63克，收率81%，熔点333℃。元素分析C26H36N12·2 1/4 H2O，计算值%C56.09，H7.42，N30.19，实验值%C56.06，H7.16，N29.95。1HNMR（TFA）δppm8.68（d，2H，2X
Figure 86100512_IMG6
），8.25（d，d，2H，2X
Figure 86100512_IMG7
），7.90（d，2H，2X
Figure 86100512_IMG8
），2.75（br，4H，2XC-CH2-C），3.50～4.50（br，16H，其余CH2），MS m/z516（M°）。
1，4-双-〔r-（2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基）丙基〕哌嗪1克（1.8毫克分子），加甲酸20毫升，回流2小时，减压蒸去甲酸，残留物溶解于水，用氨水碱化，析出油状物，用水洗涤几次后，将此油状物溶于乙醇中，以浓盐酸调节PH到5，固体析出，过滤，用稀乙醇重结晶得1克，收率67%，熔点240～241℃。元素分析C28H36N12O2·4HCL·7H2O，计算值%C39.82，H6.44，N19.90，CL16.79;实验值%C40.01，H6.10，N19.63，CL16.69，1HNMR（D2O）δppm，880（S，2H，2XCHO）;8.34（d，2H，2X
Figure 86100512_IMG9
），4.20（t，4H，2X ）.3.78（S，S，8H，
Figure 86100512_IMG11
），3.46（t，4H，2XCH2-
Figure 86100512_IMG12
），2.20（br，4H，2XC-CH2-C）.IR（KBr）1655cm-1（νC＝0）。

Claims (2)

1、一种有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹唑啉类衍生物(Ⅰ)的合成方法，包括以间氯苯甲腈为原料经硝化、缩合、还原、环合而得，本发明的特征是将2-氨基-5-(N-甲基-取代苄氨基)苯甲腈在稀盐酸中加热回流，直接制得2，4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉盐酸盐。
2、一种有抗肿瘤作用的1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-（N-甲基或甲酰基-氨基）烷基〕芳烃或哌嗪类化合物（Ⅱ）的合成方法，本发明的特征在于将2，4，6-三氨基喹唑啉与1，4-双卤代烷基芳烃或哌嗪反应生成1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基〕芳烃或哌嗪化合物，再与碘甲烷或甲酸反应而得。
CN 86100512 1986-02-21 1986-02-21 有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(n-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹啉类衍生物合成 Pending CN86100512A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101676300B (zh) * 2008-09-16 2012-05-02 中国科学院生物物理研究所 一种抑制人结肠肿瘤生长的新型抗体及其在制备用于早期诊断结直肠癌、子宫内膜癌以及胰腺癌的诊断剂中的应用
CN102746241A (zh) * 2012-07-02 2012-10-24 西安交通大学 2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102918051A (zh) * 2010-03-16 2013-02-06 诺马德卡谟·加林多塞维利亚 N6-(甲基二茂铁)喹唑啉-2,4,6-三胺 (h2)和其衍生物，以及用作抗菌剂、抗寄生虫剂、抗原虫和抗利什曼虫剂的药物前体
JP2016531848A (ja) * 2013-09-19 2016-10-13 ピエール、ファーブル、メディカマン キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用

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