CN101665471B

CN101665471B - 一种非布索坦中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101665471B
Application number: CN2009100353731A
Authority: CN
Inventors: 朱雄; 蒋晓萌; 张印广; 殷之武; 刘嵘; 周明建; 施存元
Original assignee: ZHEJIANG JIAFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: ZHEJIANG JIAFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; China Pharmaceutical University
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2029-09-17
Also published as: CN101665471A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗痛风的药物非布索坦的中间体2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备方法。其特征是：在四氯化锡催化下，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与多聚甲醛反应，即得。本发明的制备方法避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，在乙腈中，与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应收率可达95％以上，易于工业化。

Description

一种非布索坦中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗痛风药物非布索坦的重要中间体2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

非布索坦由日本帝人公司研发，2008年5月5日Ipsen公司获欧盟批准在法国上市，为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。国内外主要相关合成方法：

1美国专利US5614520非布索坦的合成工艺如下：

此工艺需要用到剧毒氰化钾和氰化亚铜，且反应条件较为苛刻不易工业化。所以此条路线工业使用较少多为实验室少量制法。

2日本专利JP1994329647非布索坦的合成路线如下：

此工艺为工业优选路线，此工艺的问题在于起始原料对羟基苯硫代甲酰胺较贵重且不易制备，制备2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯用到了三氟乙酸对设备腐蚀较大不易工业化。

3非布索坦合成专利日本专利JP1998045733在制备2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯时采用多聚磷酸做溶剂，由于多聚磷酸过于粘稠不宜工业化。

4对羟基硫代苯甲酰胺是非布索坦制备的一个重要中间体，美国专利US20050027128采用对羟基苯睛与硫化氢气体加成的方法合成对羟基硫代苯甲酰胺的合成。由于硫化氢有强烈的臭味且对环境污染较大不宜工业化。

发明内容

本发明的目的是提供了一条适合工业化大规模生产的治疗痛风化合物非布索坦中间体的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯生产工艺。工艺路线如下：

2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备方法，包括将对羟基硫代苯甲酰胺环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，再通过甲酰化即得。本发明中甲酰化反应的步骤为：在四氯化锡催化下，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与多聚甲醛反应。

甲酰化反应优选在有机溶剂乙腈中进行。

甲酰化反应中2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯与多聚甲醛的重量比优选为1比0.5到1比1之间。

2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的甲酰化目前多在三氟乙酸中与乌洛托品反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大而且乌洛托品易燃，且对生产人员容易引起皮炎和湿疹，另外也有文献报道在多聚磷酸中进行甲酰化反应，但多聚磷酸过于粘稠反应时很难搅拌限制了其在大生产中的应用。本发明的制备方法避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，在乙腈中，与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应收率可达95％以上，易于工业化。

本发明中对羟基硫代苯甲酰胺由以下方法制备：有机溶剂中在六水合氯化镁催化下，对羟基苯氰与硫氢化钠加成制得。

其中有机溶剂优选为N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基甲酰胺与水的混合物。

对羟基苯氰与硫氢化钠的摩尔比优选为1比1到1比1.5之间。

对羟基苯甲酰胺的现有工艺多采用对羟基苯氰与硫化氢气体加成反应，而硫化氢气体具刺激性的臭味，且对设备有一定的腐蚀性，本工艺使用了一种未见文献报道的新的制备方法，避免了硫化氢气体的生成和使用收率可达90％以上。

本发明应用价格低廉的对氰基酚为起始原料，各步反应条件温和，后处理简单，克服了原有工艺对设备腐蚀厉害，污染较大等缺点，总收率提高到72％以上，易于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

对羟基硫代苯甲酰胺的合成

向1L三颈瓶中加入对氰基苯酚30g、500mlDMF，搅拌，加入40g70％的硫氢化钠，50g六水合氯化镁常温反应24小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)确定反应已接近完全，倒入搅拌下的2L水中，冰水冷至8℃，乙酸乙酯萃旋干溶剂干燥得咖啡色固体36.6g，收率95％，mp.201～202℃。

实施例2

2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成

4-羟基硫代苯甲酰胺的113g和乙醇加到2L四颈瓶中，搅拌加热至60℃，停止加热，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，滴完后继续回流4小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)确定反应已完全，冷却后抽滤，150mL乙醇洗，60℃干燥得淡士黄色固体155.7g，收率80％。mp.210～211℃。

实施例3

2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成

2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯155.7g和适量乙腈加到2L四颈瓶中，搅拌，加入无水氯化镁93g，分批加入多聚甲醛124g，滴加三乙胺310mL，加完后加热至回流反应6小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)确定反应已接近完全，稍冷后倒入适量水中猝灭反应，稀盐酸调PH至5-6，加入大量水，冷却析出产物，过滤，得黄色固体，干燥后得163.6g，收率95％。

实施例4

2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

向1000mL三颈瓶中加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯68.9g、碳酸钾、碘化钾和DMF，搅拌，加入异丁基溴，加热至70℃反应8小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)确定反应已完全，冷却后倒入搅拌下的1590mL水中，析出的固体抽滤，滤饼水洗，60℃干燥得黄色固体42.6g，收率52％。

实施例5

2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯

2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯42.6g、盐酸羟胺、二水甲酸钠和甲酸加到1000mL三颈瓶中，搅拌加热至回流(约103℃)反应5小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)确定反应已完全，冷却，抽滤，水洗至中性，60℃干燥得类白色固体29.7g，收率70％。mp.174～175℃。

实施例6

2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成

2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯29.7g、四氢呋喃加到1000mL三颈瓶中，搅拌至全溶后加入氢氧化钠溶液，60℃反应1小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，加1d醋酸/ml展开剂)确定反应已完全，减压蒸出有机溶剂，加入65mL乙酸乙酯，搅拌，以1M盐酸调pH至2～3，减压蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品。经乙醇重结晶得19g，收率70％。mp.209.2～209.4℃。

Claims

1.一种2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的制备方法，包括将对羟基硫代苯甲酰胺环合得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，再通过甲酰化即得，其特征是：其中甲酰化反应的步骤为：在四氯化锡催化下，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯与多聚甲醛反应。

2.权利要求1的制备方法，其中甲酰化反应在有机溶剂乙腈中进行。

3.权利要求1的制备方法，其中甲酰化反应中2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯与多聚甲醛的重量比为1比0.5到1比1之间。

4.权利要求1的制备方法，其中对羟基硫代苯甲酰胺由以下方法制备：有机溶剂中在六水合氯化镁催化下，对羟基苯氰与硫氢化钠加成制得。

5.权利要求4的制备方法，其中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与水的混合物。

6.权利要求4的制备方法，其中对羟基苯氰与硫氢化钠的摩尔比为1比1到1比1.5之间。