CN107098822A - 一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法 - Google Patents

一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法，本发明以2‑氨基苯酚为起始原料，通过以2‑氨基苯酚与乙酸酐，在水中反应合成2‑乙酰胺基苯酚，然后将2‑乙酰氨基苯酚与NBS在室温下制得2‑乙酰氨基‑4‑溴苯酚，再通过Hoesch 反应制备2‑羟基‑3‑氨基‑5‑溴苯乙酮，最后将2‑羟基‑3‑氨基‑5‑溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。

Description

一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种治疗哮喘药物普仑司特关键中间体的制备方法，即一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法。
背景技术
普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。
3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：一种方案是以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：CN101450943. 第二种方案是以对氯苯酚为起始原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：BioTechnology: An Indian Journal, 8(7),987-991; 2013。这两种方案类似，不同点在于所用原料一个是溴代，一个是氯代。合成方案路线长，还原需要高压加氢，收率低。
具体路线如下：
方案一：
方案二：
发明内容：
本发明为了解决上述背景技术中的现有技术存在的问题，提供成本低廉，操作简便的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，以2-氨基苯酚为起始原料，通过以2-氨基苯酚与乙酸酐，在水中反应合成2-乙酰胺基苯酚，然后将2-乙酰氨基苯酚与NBS在室温下制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，再通过Hoesch 反应制备2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮，最后将2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3-氨基-2-羟基苯乙酮，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
本发明的合成路线如下：
本发明普仑司特关键中间体的制备方法，其特征如下：
第一步：2-乙酰胺基苯酚的制备（I）
在2-氨基苯酚中，氨基的反应活性要高于酚羟基，因此通过把2-氨基苯酚溶解分散于水中，在冰浴下滴加乙酸酐，不加任何催化剂，然后室温反应制备 2-乙酰胺基苯酚，2-氨基苯酚与乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，反应时间控制在1-3h，反应温度从0℃至室温，具体反应如下：
I
第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备（II）
在冰浴下，2-乙酰氨基苯酚与NBS溶于极性溶剂中，然后室温反应制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，溶剂选择，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃。反应过程中，产品能够从二氯甲烷中析出来，所以溶剂优选二氯甲烷。2-乙酰氨基苯酚与NBS摩尔比为1：（1-1.2），具体反应如下：
II
第三步：2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备（III）
将2-乙酰氨基-4-溴苯酚溶于乙腈中，加入催化量的 ZnCl2，然后在40℃-60℃通入干燥的氯化氢气体，合成2-羟基-3-乙酰氨基-5-溴苯乙酮，然后在体系中加入稀酸水解乙酰氨基制得2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮，溶剂可以选择二氯己烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃等。在本反应中，乙腈既是反应试剂参与反应，同时也作为溶剂使用。氨基脱保护在稀酸中进行，本专利采用稀盐酸脱乙酰基，具体反应如下：
III
第四步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备(IV)
2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3-氨基-2-羟基苯乙酮(IV) ，具体反应如下：
IV
反应的溶剂可以选择甲醇，乙醇，乙酸乙酯等。优选甲醇。反应的温度在60-90度之间进行，压力2-2.5MPa。
作为优选，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚由以下组分按重量份数比制备而成：2-氨基苯酚 110-120,水240-260，乙酸酐100-120。
作为优选，所述第二步中2-乙酰氨基-4-溴苯酚由以下组分按重量份数比制备而成： 2-乙酰氨基苯酚70-80,二氯甲烷180-220，NBS 85-95,水450-500。
作为优选，所述第三步中2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮由以下组分按重量份数比制备而成：取2-乙酰氨基-4-溴苯酚110-120,乙腈180-220，8-12 ZnCl2, 180-220 2Mol/L的稀盐酸， 6mol/L的氢氧化钠溶液。
作为优选，所述第四步中3-氨基-2-羟基苯乙酮由以下组分按重量份数比制备而成：2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮110-120，无水乙醇180-220。
作为优选，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚的制备步骤为：取2-氨基苯酚110-120,溶于240-260的水中，冰浴下，滴加乙酸酐100-120，滴加完毕，升温至室温反应2h. 反应结束后，过滤，得浅黄色固体。
作为优选，所述第二步中2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备步骤为：取2-乙酰氨基苯酚70-80, 溶于180-220二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，分批加入85-95 NBS, 然后升温至室温反应3h，反应过程中逐渐析出固体，反应结束后，过滤，滤饼用450-500水洗，干燥得黄色固体粉末。
作为优选，所述第三步中2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备步骤为：取2-乙酰氨基-4-溴苯酚110-120, 溶于180-220乙腈中，加入8-12 ZnCl2, 升温至50度，向反应体系中通入干燥的氯化氢气体，反应20h, 反应结束后，回收大部分溶剂，向体系中加入180-2202Mol/L的稀盐酸，加热回流反应4h，反应结束后，反应体系冷却至室温，向反应体系加入6mol/L的氢氧化钠溶液至pH至9-10，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体。
作为优选，所述第四步中3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备制备步骤为：向氢化反应釜中，加入2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮110-120，180-220无水乙醇中， 6kgPd/C，通入氢气，置换出反应釜中的空气，加压到2Mpa, 加热回流反应8h。 反应结束后，冷却至室温，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得到白色固体。
本发明的有益效果是：
本发明以2-氨基苯酚为起始原料，通过以2-氨基苯酚与乙酸酐，在水中反应合成2-乙酰胺基苯酚，然后将2-乙酰氨基苯酚与NBS在室温下制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，再通过Hoesch 反应制备2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮，最后将2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3-氨基-2-羟基苯乙酮，本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
具体实施方式
实施例1.
第一步： 2-乙酰胺基苯酚的制备
取2-氨基苯酚 (109kg), 溶于250kg的水中，冰浴下，滴加乙酸酐（110kg），滴加完毕，升温至室温反应2h. 反应结束后，过滤，得浅黄色固体142kg，收率94％。
第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备
取2-乙酰氨基苯酚75kg, 溶于200kg二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，分批加入90kg NBS,然后升温至室温反应3h，反应过程中逐渐析出固体，反应结束后，过滤，滤饼用500kg水洗，干燥得黄色固体粉末104kg, 收率91％。
第三步： 2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备
取2-乙酰氨基-4-溴苯酚114kg, 溶于200kg乙腈中，加入10kg ZnCl2, 升温至50度，向反应体系中通入干燥的氯化氢气体，反应20h, 反应结束后，回收大部分溶剂，向体系中加入200kg 2Mol/L的稀盐酸，加热回流反应4h，反应结束后，反应体系冷却至室温，向反应体系加入6mol/L的氢氧化钠溶液至pH至9-10，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体95kg, 收率83％。
第四步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备
向氢化反应釜中，加入2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮114kg， 200kg无水乙醇中， 6kgPd/C，通入氢气，置换出反应釜中的空气，加压到2Mpa, 加热回流反应8h。 反应结束后，冷却至室温，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得到白色固体68kg, 收率91％。
实施例2.
第一步： 2-乙酰胺基苯酚的制备
取2-氨基苯酚 (110kg), 溶于255kg的水中，冰浴下，滴加乙酸酐（112kg），滴加完毕，升温至室温反应2h. 反应结束后，过滤，得浅黄色固体145kg，收率94％。
第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备
取2-乙酰氨基苯酚78kg, 溶于210kg二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，分批加入92kg NBS,然后升温至室温反应3h，反应过程中逐渐析出固体，反应结束后，过滤，滤饼用500kg水洗，干燥得黄色固体粉末106kg, 收率91％。
第三步： 2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备
取2-乙酰氨基-4-溴苯酚115kg, 溶于210kg乙腈中，加入11kg ZnCl2, 升温至50度，向反应体系中通入干燥的氯化氢气体，反应20h, 反应结束后，回收大部分溶剂，向体系中加入210kg 2Mol/L的稀盐酸，加热回流反应4h，反应结束后，反应体系冷却至室温，向反应体系加入6mol/L的氢氧化钠溶液至pH至9-10，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体97kg, 收率83％。
第四步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备
向氢化反应釜中，加入2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮115kg， 210kg无水乙醇中， 6kgPd/C，通入氢气，置换出反应釜中的空气，加压到2Mpa, 加热回流反应8h。 反应结束后，冷却至室温，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得到白色固体70kg, 收率91％。

Claims (9)

1.一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下：
第一步：2-乙酰胺基苯酚的制备（I）
在2-氨基苯酚中，氨基的反应活性要高于酚羟基，因此通过把2-氨基苯酚溶解分散于水中，在冰浴下滴加乙酸酐，不加任何催化剂，然后室温反应制备 2-乙酰胺基苯酚，2-氨基苯酚与乙酸酐的摩尔比为1:（1-1.5），反应时间控制在1-3h，反应温度从0℃至室温，具体反应如下：
I
第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备（II）
在冰浴下，2-乙酰氨基苯酚与NBS溶于极性溶剂中，然后室温反应制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，溶剂选择，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，反应过程中，产品能够从二氯甲烷中析出来，所以溶剂优选二氯甲烷，2-乙酰氨基苯酚与NBS摩尔比为1：（1-1.2），具体反应如下：
II
第三步：2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备（III）
将2-乙酰氨基-4-溴苯酚溶于乙腈中，加入催化量的 ZnCl2，然后在40℃-60℃通入干燥的氯化氢气体，合成2-羟基-3-乙酰氨基-5-溴苯乙酮，然后在体系中加入稀酸水解乙酰氨基制得2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮，溶剂可以选择二氯己烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃等，在本反应中，乙腈既是反应试剂参与反应，同时也作为溶剂使用，氨基脱保护在稀酸中进行，本专利采用稀盐酸脱乙酰基，具体反应如下：
III
第四步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备(IV)
2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氢脱溴制得3-氨基-2-羟基苯乙酮(IV) 具体反应如下：
IV
反应的溶剂可以选择甲醇，乙醇，乙酸乙酯等，优选甲醇，反应的温度在60-90度之间进行，压力2-2.5MPa。
2.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚由以下组分按重量份数比制备而成：2-氨基苯酚 110-120,水240-260，乙酸酐100-120。
3.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第二步中2-乙酰氨基-4-溴苯酚由以下组分按重量份数比制备而成： 2-乙酰氨基苯酚70-80,二氯甲烷180-220，NBS 85-95,水450-500。
4.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第三步中2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮由以下组分按重量份数比制备而成：取2-乙酰氨基-4-溴苯酚110-120,乙腈180-220，8-12 ZnCl2, 180-220 2Mol/L的稀盐酸， 6mol/L的氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第四步中3-氨基-2-羟基苯乙酮由以下组分按重量份数比制备而成：2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮110-120，无水乙醇180-220。
6.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚的制备步骤为：取2-氨基苯酚 109kg, 溶于250kg的水中，冰浴下，滴加乙酸酐110kg，滴加完毕，升温至室温反应2h. 反应结束后，过滤，得浅黄色固体。
7.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第二步中2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制备步骤为：取2-乙酰氨基苯酚75kg, 溶于200kg二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，分批加入90kg NBS, 然后升温至室温反应3h，反应过程中逐渐析出固体，反应结束后，过滤，滤饼用500kg水洗，干燥得黄色固体粉末。
8.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第三步中2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制备步骤为：取2-乙酰氨基-4-溴苯酚114kg, 溶于200kg乙腈中，加入10kg ZnCl2, 升温至50度，向反应体系中通入干燥的氯化氢气体，反应20h, 反应结束后，回收大部分溶剂，向体系中加入200kg 2Mol/L的稀盐酸，加热回流反应4h，反应结束后，反应体系冷却至室温，向反应体系加入6mol/L的氢氧化钠溶液至pH至9-10，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体。
9.根据权利要求1所述的一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述第四步中3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备制备步骤为：向氢化反应釜中，加入2-羟基-3-氨基-5-溴苯乙酮114kg， 200kg无水乙醇中， 6kgPd/C，通入氢气，置换出反应釜中的空气，加压到2Mpa, 加热回流反应8h，反应结束后，冷却至室温，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得到白色固体。
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