JPH0395144A - アミノフェノール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の中間体として有用な式要な中間体で
ある。 特開昭６１　−　５０９７７号明細書には、式（Ｉｌｌ
で示される医薬品が下記のスキームによって製造される
ことが開示されている。 反応工程式１ で示されるアミノフェノール誘導体およびその非毒性の
酸付加塩の製造方法に関する。 〔従来の技術〕 式（Ｉ）で示される化合物は、ロイコトリエンに起因す
るアレルギー性の各種疾患の治療剤として有用な式 で示サレる８−（４−（４−フェニルプトキシ）ベンゾ
イル〕アミノー２−（５−テトラゾリル）−４−オ＃ソ
−　４Ｈ　−　１−ヘ；ｙゾピランを製造するための重
また、式１で示される化合物は、これまで下記のスキー
ムに従って常法によシ製造されている。 反応工程式２ 〔従来技術の問題点〕 しかしながら、反応工程式２に示されるニトロ合戒を必
要とする工業的製造方法としては、多くの手間と時間さ
らに大規摸な装置を必要とするため出来るかぎシ避ける
べき工程と考えられている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、オルト体のみが選択的に得られ、かつ工
業的に有用な製造方法について検討を重ねた結果、下記
スキームに示されるルートによって目的が違或されるこ
とを見い出し本発明を完成した。 反応工程式３ 成されるため、式（Ｉ［ｌの化合物の製造のための原料
としては仕込量のー以下しか得られず非常に効率の悪い
方法であると言わざるを得ない。 しかも化合物ｌと１′との分離は非常に困雌で、カラム
クロマトグラフィーによクてしか行なえないが、一般的
に言って、カラムによる分離は大量（ＩＩＩ） Ｘ （式中、 （Ｆ／） （Ｖ） （Ｍ） （１１ Ｘはハロゲン原子を表わす。 ） 本発明方法によれば、式（■から（Ｍ）へのニトロ化は
オルト位にしか行なわれず、また生戒物（１）は結晶で
得られるのでカラムクロマトグラフィーによる分離精製
は不必要となる。 〔発明の構成〕 従って、本発明は、 （１）式 Ｘ１ で示される化合物をニトロ化反応に付し、（４）得られ
た式 Ｘ１ （式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）で示される化
合物をアセチル化反応に付し、（２）得られた式 Ｘ１ で示される化合物を接触還元反応（ただし、反応溶媒系
が有機層と水層との二層系となる場合は除くＡ）に付し
、さらに所盟により酸付加塩を形成する反応に付すこと
を特徴とする、 式 で示される化合物を７リース転位反応に付し、（３）得
られた式 で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩の製造方
法に関する。 上記式中、ｘ１で示されるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子があげら
れ、好ましくは臭素原子である。 本発明を詳細に説明すると、 式（Ｉ［ｌ）で示される化合物のアセチル化反応は、不
活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素系（塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン、
ヘキサクロロエタン等）〕中または無溶媒で、アミン類
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等）
の存在下または不存在下、無水酢酸またはアセチルクロ
ライドを０℃〜１００℃、好ましくは、室温で反応させ
ることによｂ行なわれる。または酸触媒（濃硫酸、ヤー
トルエンＰ スルホン酸、塩化亜鉛等）の存在下または不存在下、無
水酢酸を用いてＯ℃〜１４０℃で反応させることにより
行なわれる。 式（５））で示される化合物の７リース転位反応は、不
活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と同じ
）〕中、または無溶媒、好ましくはテトラクロロエタン
中で、ルイス酸（例えば、塩化ア？弯二ウム、四塩化チ
タン等）の存在下、室温から２００℃、好まし《は１０
０℃〜１５０℃で反応させることによシ行なわれる。 式（■で示される化合物のニトロ化反応は、不活性溶媒
〔例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と同じ）、炭化
水素系（ベンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサ
ン等）、酢酸系（酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸等
）、エトロメタン、水〕中で、濃硫酸の存在下または不
存在下、濃硝酸または硝酸ナトリウムを用いて室温から
１００℃で反応させることによう行なわれる． 式■■■）で示される化合物の還元は、不活性溶媒〔例
えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と同じ）、エーテル
系（テト２ヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプ
ロビルエーテル、ジフェエルエーテル、メチルエチルエ
ーテル等）、アルコール系（メタノール，エタノール、
プロパノール等）、炭化水素系（前記と同じ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミト゛（以下、ＤＭＦと略記する）
、　酢酸、酢酸エチル、またはそれらの２以上の混合溶
媒、ただし反応系が有機層と水層との二層系となる場合
は除く。〕中、水素化触媒（例えば、パラジウム炭素、
パラジウム黒、パラジクム、二酸化白金、ニクケル、ラ
ネーニクケル等）の存在下、所望によう無機酸（例えば
、塩酸、硫酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−｝
ルエンスルホン酸、ギ酸等）の存在下、常圧または加圧
下の水素ガス中、０℃〜２００℃、好ましくは室温で行
なわれる。 式（１）の化合物は、所望によう公知の方法で酸付加塩
に変換される。酸付加塩は非毒性かつ水溶性であること
が好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩，エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクａ冫酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。酸付加塩は、式
（夏）の化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中で所
望の酸と理論量ずつ反応させることによう得られる。 さらに、本発明方法によって得られる式（Ｉ）の化合物
は、以下のスキームに示された方法によっても製造する
ことができる。 工程（ａ）は化合物（■のニトロ化反応のために前記し
た方法と同様にして行なわれる。工程〔ｂ〕は化合物（
Ｗ）の還元のために前記した方法と同様にして行なわれ
る。さらに，本工程はアルコール系溶媒（前記と同じ）
中、亜鉛／アルカリ水溶液（例えば、水酸化ナトリウム
水溶液）の系、あるいはアルコール系溶媒（前記と同じ
）の存在下または不存在下、鉄、亜鉛またはスズ／酸（
例えば濃塩酸、濃硫酸、酢酸等）の系、あるいは不活性
溶媒〔例えば、アルコール系（前記と同じ）、エーテル
系（前記と同じ）〕の存在下または不存在下、硫化ナト
リウム／塩化アンモニウム／アンモニア水の系、あるい
は不活性溶媒〔例えば、工一テル系（前記と同じ）、ア
ルコール系（前記と同じ）〕の存在下または不存在下、
ハイト９ロサルファイトナトリウム（　Ｎａ２Ｓ２０４
）　／アンモニア水の系を用いても行なわれる。また工
程（ｂ）において水素化触媒としてラネーニクケルを用
いる場合には、アミン類（例えば，トリエチルアミン）
の存在下に行なうとよシ早く反応が進行する。とシわけ
アルコール系（前記と同じ）溶媒中、酸（例えば塩酸、
酢酸等）の存在下、鉄、亜鉛、スズを用いて室温から溶
媒の還流温度で反応させるのが好ましい。本工程におい
ては、いずれの還元剤を用いても０−ニトロ体とｐ一二
トロ体の還元速度に差があるため、還元剤の量と反応時
間を調節することによう１０−７ミノ体を主生戒物とし
て得ることができる。 工程（ｃ）は再結晶化の工程であう、化合物１ｏがアミ
ンの酸付加塩として得られる場合にはアルコール系溶媒
（前記と同じ）または水に溶解し、ここへ適当な酸を加
えることによシ行なわれる。また化合物１０がフリーの
アミンとして得られる場合には不活性溶媒〔ハロゲン化
炭化水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）
、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン、キシレン等），酢
酸エチル等〕に溶解し、ここへ適当な酸を加えることに
よｂ酸付加塩とし、さらに上記の方法で再結晶化させる
ことにより精製が行逢われる。 工程〔ｄｌ〕は、化合物（ｍ）のアセチル化反応のため
に前記した方法と同様にして行なわれる。 工程〔ｄ２〕は化合物（ＩＶ）の７リース転位反応のた
めに前記した方法と同様に行ない、さらに酸（例えば、
塩酸、硫酸等）の存在下で還流することにより行なわれ
る。得られた生成物は所望によう工程（ｃ）の再結晶化
を行なうことによシ精製される。 ｇ→９→１０→（１）の反応工程をとれば、還元速度の
差を利用してＯ−アミノ体を主生成物として得ることが
でき、さらに再結晶化による精製が可能となるので工業
的に有利である。また、１１−１→ｌ１−２→（１１の
反応工程をとれば、安価な原料から２ステップで目的化
合物が得られるので、この方法も工業的に有利である。 本発明方法によって得られた式（１）の化合物は、以下
のスキームに示された方法によって、医薬品として有用
な弐（ＩＩ）で示される化合物に導びかれる。 一一 工程（ｅ）のアミト９化反応は、例えば（１）混合酸無
水物を用いる方法、 （２）酸ハライト゛を用いる方法、 （３）ジシクロへキシルカルボジイミｒ（ＤＤＣ）等の
縮合剤を用いる方法 にょう行なわれる。 （１）の混合酸無水物を用いる方法は、例えば式？示さ
れるカルボン酸を不活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化
水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）〕中
、または無溶媒で、アミン類（例えば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド（例
えば、ピバロイ′ルクロライト９、トシルクロライト９
、メシルクロライト゜等）または酸誘導体（例えば、ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプチル等）と−２０℃
〜■■■℃で反応させ、得られた混合酸無水物をアミン
類（前記と同じ）の存在下、式（１）で示されるアミン
と不活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と
同じ）、エーテル系（前記と同じ）等〕中、−２０’Ｃ
〜５０’Ｃで反応させることによ９行なわれる。 （２）の酸ハライト９を用いる方法は、例えば式１８の
カルボン酸を不活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素
系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）、ＤＭＦ
等〕中または無溶媒で酸ハライド（例えば、チオニルク
ロライド、オキサリルクロライド等）と−２０’Ｃから
溶媒の還流温度で反応させ、得られた酸ハライドをアミ
ン類（前記と同じ）の存在下、式（１）のアミンと不活
性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と同じ）
、エーテル系（前記と同じ）、ＤＭＦ等〕中、一加℃〜
５０’Ｃで反応させることにより行なわれる。 （３）の縮合剤を用いる方法は、例えば、式１８のカル
ボン酸と式（Ｉ）のアミンを、不活性溶媒〔例えば、ハ
ロゲン化炭化水素系（前記と同じ）、エーテル系（前記
と同じ）　，　Ｉ）ＭＦ等〕中、または無溶媒で、アミ
ン類（前記と同じ）の存在下または不存在下，ＤＣＣ等
の縮合剤を用いて−２１〜（至）℃で反応させることに
よシ行ｉわれる． （１）　，　（２１および（３）のいずれの反応も不活
性ガス（アルゴン、窒素等）中無水条件で行なうことが
望ましい。 工程（ｆ）は、不活性溶媒〔例えば、エーテル系（前記
と同じ）、アルコール系（前記と同じ）、ＤＭＦ，ジメ
チルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ．！：略記スル）、
ヘキサメチルホスファアミト９（以下、ＨＭＰＡ　ト略
記する）等〕中、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナ
トリウム、カリウム）のアルコキシド（例えは、メトキ
シビ、エトキシド、ｔｅｒｔ−プトキシト゛等）の存在
下、シエウ酸のジ低級アルキルエステルを室温から溶媒
の還流温度で反応させることによう行なわれる。 工程（ｇ）は、不活性溶媒〔例えば、アルコール系（前
記と同じ）、酢酸、ＨＭＰＡ，　ＤＭＦ、水等〕中、強
酸（濃塩酸、濃硫酸、塩化水素ガス等）を室温から溶媒
の還流温度で反応させることによう行なわれる。 工程（ｈ）は、不活性溶媒〔例えば、エーテル系（前記
と同じ）、アルコール系（前記と同じ）、ＤＭＳＯ　，
アセトニトリル、ＨＭＰＡ，ＤＭＦ，水等〕中，塩化ア
ンモニウムの存在下または不存在下、アンモニア水また
はアンモニアガスを用いてＯ℃から溶媒の還流温度で反
応させることによシ行なわれる。本反応では一部開環し
た化合物が副或されるので、再度工程〔ｇ〕と同様に反
応させることによシ目的化合物１５に変換することがで
きる。 工程〔１〕は不活性溶媒〔例えば、ハロゲン化炭化水素
系（前記と同じ）、アセトニトリル、ＨＭＰＡ　，　Ｄ
ＭＦ　Ｑ！　）中、塩（例えば塩化ナトリウム等）の存
在下または不存在下、オキシ塩化リンまたは塩化チオニ
ルを−１０℃から室温で反応させることによう行なわれ
る。 工程（ｊ）は不活性溶媒〔例えば、ケトン系（アセトン
、メチルエチルケトン、フェニルメチルケトン等）、Ｄ
ＭＳＯ，　ＨＭＰＡ％ＤＭＦ　等）　中、塩化アンモニ
ウムの存在下または不存在下、アジド（例えば、アジ化
リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等）を室
温から溶媒の還流温度で反応させることによシ行なわれ
る。 工程〔ｋ）は、シ為ウ酸のジ低級アルキルエステルの代
わシにオキサミド酸の低級アルキルエステルを用いて、
工程（ｆ）と同様にして行なわれる。 工程〔０は、工程（ｇ）と同様にして行なわれる。 前記反応工程式において、もう一方の原料として用いた
式１８の化合物は、以下のスキームに示される方法によ
って製造される。 反応工程弐６ 式中、Ｒ３は低級アルキル基を表わし、ｘ２，　ｘ３，
Ｘ４　，　Ｘ５およびｘ６はそれぞれ独立して塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。 工程〔ｍ〕は、オーガニソクシンセシス（Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　＊第２巻，５７１貞に詳し
く記載されておυ、例えば，ハロゲン化炭化水素系（前
記と同じ）中、または無溶媒で塩化水素ガスを吹き込み
ながら室温から溶媒の還流温度で反応させることによυ
行なわれる。 工程（ｎ）は、ハロゲン化炭化水素系溶媒（前記と同じ
）中、または無溶媒でルイス酸（前記と同じ）の存在下
、ベンゼンを用いてθ℃から溶媒の還流温度で反応させ
ることによう行なわれる。 工程

〔０〕は、ハロゲン化炭化水素系溶媒（前記と同じ
）中、または無溶媒で、臭化水素酸水溶液と濃硫酸、ま
たは臭化チオニルまたは三臭化リンを用いて室温から溶
媒の還流温度で反応させることにより行なわれる。 工程〔ｐ〕ハ、ジ＋’／クス（　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．　）　，９６巻，　７１０１頁（１９７
４年）に詳しく記載されておシ、例えば、エーテル系溶
媒（前記と同じ）中、ベンゼンマグネシウムプロマイト
３と１，４−ジハロプタンを銅触媒（例えば、シアン化
鋼、ジリチウムテトラクロロクプレート、塩化第一銅）
の存在下または不存在下、Ｏ℃から溶媒の還流温度で反
応させることによう行なわれる。 工程（ｑ）はケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ　）、１１２４２　９　（　１９
６３年）に詳しく記載されておシ、工程（ｎ）と同様に
して行なわれる。 工程（ｒ）は、不活性溶媒〔例えば、エーテル系（前記
と同じ）、ケトン系（前記と同じ）、ＤＭＳＯ，　ＨＭ
ＰＡ．　ＤＭＦ等〕中、アルカリ金Ｒ（例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム）のアルコキシト９（例えば
、メトキシト９、エトキシド、ｔｅｒｔ−プトキシ１等
）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム等）の存在下
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルを用
いて、０℃から溶媒の還流温度で反応させることによう
行なわれる。 工程〔ｓ〕は、不活性溶媒〔例えば、アルコール系（前
記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）等〕中、アルカ
リ金属（前記と同じ）またはアルカリ土類金属（例えば
、バリウム、カルシウム、マグネシウム）の水酸化物ま
たは炭酸塩の水溶液を用いて、Ｏ℃から溶媒の還流温度
で反応させることによう行なわれる。 本明細書に記載した各反応で用いる溶媒は、単独で使用
できるのはもちろんのこと、必要に応じて２種以上の混
合溶媒として使用することもできる。また各反応は、必
要により不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下で行
なわれる。 各反応の生或物は工程ごとに単離、洗浄、乾燥、精製を
行ない次の反応に供してもよいし、またそれらの操作を
まったく行なわないかあるいは適当な段階で中止し、次
の工程に進んでもよい。 〔効　果〕 本発明による式（１）で示される化合物の製造方法番末
、 （１１　　目的とする出発物質だけが選択的に得られ、
かつ （２）　　カラムクロマトグラフィーによる分離が不必
要で容易に精製できる、 工業的にすぐれた方法である。 〔参考例および実施例〕 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例　１ 酢酸４−，’ロモフエニルエステル Ｂｒ ｐ−プロモフェノール（１０ｋ９）と無水酢酸（８．１
８ｌ）の混合物にピリジン（　９．３４　ｌ　’）を室
温下かきまぜながら１５分間かけて滴下し、同温度で３
時間かきまぜた。反応混合物よりピリジンと未反応の無
水酢酸をエジェクターを用いて除去した。得られた残留
物を蒸留して次の物性値を有する標題化合物（　１２．
０８ｋ９　）　　を無色液体として得た。 沸点：８５℃〜８６℃／　１　ｗｐｒＨ９。 実施例　２ ２−アセチルー４−プロモフェノール Ｂｒ テトラクロロエタン（２！Ｍ）中へ塩化アル宿二ウム（
ＩＬ３ｖ）をかきまぜながら加えた後、蒸気で１１０℃
まで昇温し、アセテート化合物（実施例１で製造した、
１２．０８Ｘ＋）を加分間かけて滴下した。混合物を１
３０℃〜１３５℃で１，５時間かきまぜた。反応混合物
を約１１０℃まで冷却したのち、氷（１００ｌ）中へ注
ぎ、塩化メチレン（１５　ｌ　）と工業用塩酸（４ｌ）
を加え、さらに水（ＩＯｌ）を加えて抽出した。有機層
を水洗（２０ｌで２回）した後活性炭を加えてＦ遇し、
さらに水洗（２０７！で１回）した後１００ｌグ２スラ
イニング反応釜で濃縮した。 残留物にエタノール（１１！）を加え−１５℃付近まで
冷却して、生じた結晶を遠心分離により分取した。結晶
を送風乾燥して次の物性値を有する標題化合物（１０．
１９ｋｌ？）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３溶液）：δ　１２．１８（ＩＨ，ｓ
）、７．８４（ＩＨ，ｄ）、７．ｓ４（ｔＨ，ａａ）、
６．８９（ＩＨ，ｄ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）。 実施例　３ ２−アセチルー４−プロモー６一二トロフェノールＢｒ フェノール体（実施例２で製造した、９．６４ｋ９）と
四塩化炭素（２８．Ｍ）の混合物を７２℃前後で還流し
、ここへ６０％硝酸（５．１２Ｊ）を４０分間かけて滴
下して、滴下後１０分間還流を続けた。反応混合物を−
１５℃付近まで冷却して、生じた結晶を遠心分離によシ
分取した。結晶を水洗、さらに冷メタノール（１０ｌで
２回）掛洗した後送風乾燥して、次の物性値を有する標
題化合物（１０．２５ｋｌ？）を淡黄色固体として得た
。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３溶液）：δ　１２．９０（１｝１．
ｓ）、８．３２（ＩＨ，ａ）、８．１４（ＩＨ，ｄ）、
２．７４（３Ｈ，ｓ）。 実施例 ４ ２−アセチルー６−アミノフェノール・臭化水素酸塩？
化メチレン（　５ｏＩ！ｔ　）に溶かしたニトロ化合物
（実施例３で製造した、１３９）にメタノール（３５０
ｍ）を加えた。アルゴン置換した後パラジウム炭Ｘ（含
量５優、２．０　９　）を加えた後、水素雰囲気下室温
で５．０時間かきまぜた。触媒を戸別し、塩化メチレン
およびメタノールで順次洗浄した後、得られたＦ液を濃
縮して次の物性値を有する標題化合物（　ＩＬ５　９　
）を濃緑色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：ν３４２０，　３３４０、１６５０
ｃ＋ｙｓ−”実施例　４（ｍｌ ２−アセチルー６−ア■ノフェノールの別途合成法二ト
ロ化合物（実施例３で製造した、３０ｇ）、メタノー，
Ａ／（４６０ｄ）、パラジウム炭素（含量５優、１２９
）、２Ｎ塩酸（５８ｄ）および塩化メチレン（４６０ｄ
）の混合物を水素雰囲気下、室温で６時間反応させた。 触媒を戸別し、塩化メチレンとメタノール（ｌ：１）の
混合物で洗浄した後、得られた戸液の体積が％になるま
で濃縮した。濃縮残渣を水に溶かし活性炭処理した後、
炭酸水素ナ｝　ＩＪウムでｐＨ７〜８に調整した。冷却
後析出した結晶を戸取し減圧乾燥して、標題化合物（１
５．０　ｇ’）を得た。 参考例　１ ２−アセチルー４または６−ニトロフェノール４ ２−ヒドロキシアセト７エノン（ｘｏｋ９）と四塩化炭
素（２０ｌ）の混合物に、濃硫酸（１００１Ｌｔ）を加
熱還流下に加え、次い唖４０嘩硝酸（　１９．６４　ｌ
　）を３時マ“ 間かけてゆっくシ滴下した。ＴＬＣで反応終了を確認後
、反応液を靜置し有機層を分離し放冷した。 さらに０℃で冷却して一晩放置し、析出した結晶を遠心
分離で炉取し、水で練ｂ洗いおよびかけ洗いした後、一
日真空乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（　１
３．５ｓｋＰ　）を淡黄色結晶として得た。 融点＝５２℃〜（資）℃． 参考例　２ ２−アセチルー６−アミノフェノール・塩酸塩エトロ化
合物（参考例１で製造した、１３．５８ｋｌ９）、メタ
ノール（ＩＯＪ）および濃塩酸（３０Ａ！）の混合物に
鉄粉（７．７１２ｋ９）を室温で少量ずつ（約２．５時
間かけて）加えた。加えるに従って発熱したが、適時水
冷し６℃〜７０℃を保つようにした。ＴＬＣで反応終了
を確認後、反応混合物を氷水番上かきまぜながら放冷し
、さらに０℃で一晩放置した。析出した結晶を炉取し、
酢酸エチルでよく練シ洗いし、続いてかけ洗いした。得
られた粗結晶（０−アミノ体とｐ−アミノ体の混合物）
を濃塩酸（２３．５　１　）で室温で鉛分間練シ洗いし
た後、Ｏ℃で２時間冷却した。 結晶を済取し、酢酸エチルでかけ洗いし精製結晶を得た
。得られた精製結晶とメタノール（３６Ｊ）を７０℃で
１時間加熱還流した後、ω℃で濃塩酸（１８７　’）を
加え、放冷させ、さらにＯ℃で２時間かきまぜながら冷
却し、次いでＯ℃で一晩放置した。析出した結晶を遠心
分離で炉取し、酢酸エチルでかけ洗いし、真空乾燥して
次の物性値を有する標題化合物（３．８３３ｋ９）を淡
カツ色結晶として得た。 融点：１７０℃以上で分解。 参考例　２（ａ） ２−アセチルー６−アミノフェノール・塩酸塩の別途合
成法 オートクレープにニトロ化合物（参考例１で製造した、
１０ｇ）、酢酸エチル（２０１ｌｌ）、トリエチルアミ
ン（１ｄ）およびラネーニクケル（１．５ｇ）を仕込み
、常法によう水素雰囲気（２０気圧→１５気圧）、室温
で３．５時間反応させた。反応終了後、触媒を炉別し、
Ｆ液に濃塩酸を加えて−２に調整し、析出した結晶を炉
取し酢酸エチルでよく洗浄した。 得られた粗結晶を温水（３０ｄ）に溶解させ、熱時濃塩
酸（１５ｄ）を加え、　０℃で１時間かきませた後生じ
た結晶を炉取した。結晶を酢酸エチル（５０一）で洗浄
し、真空乾燥して標題化合物（３．１９　）を得た． 参考例　３ ２−７−ｉ！！？ルーｅ−ｙミノフェノール・ｐ一トル
エンスルホン酸塩 ＨＵｌ 窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（３．４６９）とテト
ラクロロエタン（６１！０の混合物を１２０℃まで加熱
し、溶解させ、ここへ酢酸２−（アセチルアミノ）フェ
ニルエステル（後記の方法で製造した。）（　２．５　
９　’）を約１０分間かけてすこしずつ加え、さらに１
３０℃で１時間かきまぜた。反応混合物に希塩酸を加え
て還流した。水層を塩化メチレンで抽出して中性物質を
除去した後、水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液にｐ−トル
エンスルホン酸を少しずつ加えていくと、標題化合物の
４−アミノ異性体の１）−｝ルエンスルホン酸塩が沈殿
した。次に母液部分に大過剰のｐ一トルエンスルホン酸
ヲ加えて標題化合物（０．８３　ｇ）を得た。 前記反応に用いた酢酸２−（アセチルアミノ）フェニル
エステルは以下の方法によシ製造した。 すなわちＯ−アミノフェノール（　５４．５６５　９　
）に無水酢酸（　１１３ｄ）およびピリジン（２２６ｄ
）を加えて、閉℃で６時間かきまぜた。反応混合物よシ
溶媒を留去し、得られた粗結晶をエーテルで洗浄して、
酢酸２−（アセチルアミノ）フエニルエステル（９７．
３ｇ）を得た。 参考例　４ １−プロモ−４−フェニルブタン 窒素雰囲気下、２ｌの４径フラスコにマグネシウム（１
２．１５　９　）を入れ２時間かきまぜた。次にテトラ
ヒト９ロフラン（１９７．３１Ｌｔ）に溶かしたプロモ
ベンゼン（　７８．５１　９　）を少し加えて、少量の
ヨート゛と一緒にかきまぜてグリニャール反応を開始さ
せた後、残ｂのプロモベンゼンのテトラヒドロフラン溶
液を１５分間かけて還流がゆっくや続くように滴下した
。滴下終了後１時間かきまぜると内温は５℃となった。 次に、テトラヒト９ロフラン（１８９ｍ）に溶かした１
．４−ジプロモブタン（１０８ｇ）ヲ加エ、さらにテト
ラヒドロフランに溶かしたジリチウムテトラクｏｏクプ
レート（　Ｌ　ｉ　２ＣｕＣＺ　４　）の０，Ｉ　Ｍ溶
液（１．２５ｉｄ）を加えて、そのままゆっくシ加熱し
ていった。内温ω℃〜６℃で還流が開始した。温和な還
流を１時間、続いて激しい還流を１時間かきまぜながら
行なった。反応終了後放冷し、ゆっくシと希塩酸を加え
た。反応混合物にｎ−へキサンを加えて抽出した後、抽
出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
して標題化合物の粗生成物を得た。粗生或物を蒸留して
次の物性値を有する標題化合物（５７．ＩＨ）を得た。 沸点＝１００℃〜１０５℃／　５　ｍ　Ｈｇ。 参考例　５ ４−クロロプタノール Ｑｌｌ＼／＼／○Ｈ テトラヒト９ロフラン（　１２９ｄ）を還流させ、ここ
へ塩化水素ガスを約８時間にわたって吹き込んだ（発泡
させて）。沸点が１０４℃〜１０５℃になった時反応を
終了し、そのまま濃縮した。残留物を蒸留して次の物性
値を有する標題化合物（９５ｇ）を得た。 沸点：７５℃／１５鴎Ｈ９。 参考例　６ ４−７エニルプタノール 窒素雰囲気下、ベンゼン（１３０１ｌｌ）に溶かした４
−クロロ化合物（参考例５で製造した、２３．５６９）
に水冷しなかり１つかきまぜながら塩化アルミニ／ウム
（３４．７９）を少量ずつ加え、添加後約２時間かきま
ぜた．反応混合物を塩酸一氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
乾燥後減圧濃縮した。残留物を蒸留して次の物性値を有
する標題化合物（２３．７９ｇ）を得た。 沸点：７５℃／　１　ｔｔｒｍ　Ｈｇ。 参考例　７ １−プロモ−４−７エニルブタン ４−７エニルプタノール（参考例６で製造した、１３．
５８９）に臭化水素酸の４７％水溶液（２０．６　ｄ　
）を加え、さらに濃硫酸（４．９ｄ）を加えて５時間還
流した。反応混合物をｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液を
水洗し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を蒸留して、参考
例１の生成物と同様の沸点を有する標題化合物（１６．
４１　９　）を得た。 参考例　８ １−プロモ−４−７エニルブタンの別途合或法◎八〜Ｂ
ｒ 窒素雰囲気下、ベンゼン（９０ｍ）に溶かした１一プロ
モ−４−クロロブタン（１１．６ｄ）に塩化アルミニウ
ムを２０’Ｃで少しずつ加えて、添加後刃分間かきまぜ
た。添加中ば内温を２０’Ｃ〜３０’Ｃに保つため水冷
した。反応混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、希塩酸及び
水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。 残留物を蒸留して、参考例１の生成物と同様の沸点を有
する標題化合物（６．１３９）を得た。 参考例　９ ４−（４−７エニル７’｝キシ）安息香酸メチルエステ
ル窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下
、ＤＭＦと略記する。）（３０ｌ）に懸濁させたナトリ
ウムメトキシト”（３．２９６ｋ９）に、ＤＭＦ（３１
ｌ）に溶かしたｐ−オキシ安息香酸メチルエステル（７
．９′Ｋｇ）を室温で滴下し、滴下後７０℃で１時間か
きまぜてから再度室温まで冷却して、ＤＭＦ　（　３ｌ
）に溶かしたプロム化合物（参考例４．７または８で製
造した、１０ｋｌｉ＋）を滴下した。滴下後６℃〜７０
℃で１時間かきまぜた。反応終了後室温まで冷却し、混
合物を水（３０Ｊ）と酢酸エチル（４０Ａ！）の混合液
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後濃
縮した。残留物にメタノールを加え濃縮し、標題化合物
の粗生或物を得た。 参考例　１０ ４−（４−７ェニルプトキシ）安息香酸粗メチルエステ
ル体（参考例９で製造した。）、メタノール（３ｏ１お
よび３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３
ｋｌ？を水２７１に溶解した？の）をかきまぜながら２
時間加熱還流した。反応終了後、メタノールを減圧下に
留去し、残留液に氷水（７０ｌ）を加えてエーテルで洗
浄した．工一テル洗液ｔ−２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で再逆抽出した。併せた水眉に濃塩酸（　１０．５　１
　）を室温で加えてＩ）Ｈ２に調整した。析出した結晶
を戸取し、水洗後送風乾燥して次の物性値を有する標題
化合物（１０．６ｋ＆）を白色結晶として得た。 融点：１２０℃。 参考例　１１ ２−アセチルー６−（４−（４−フェニルプトキシ）ベ
ンゾイル〕ア■ノフェノール 窒素雰囲気下、塩化メチレン（安定剤としてのメタノー
ルが含まれていないものを使用、１３ｌ）とＤＭＦ（２
６ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させた安息香酸化合物（参考
例ｌＯで製造した、７．０６ｚｋ！ｇ）に室温で５分間
かけて塩化チオニル（　２．１９５　Ｊ　）を加えた。 混合物を３０℃〜４０℃に加温し２時間還流した。得ら
れた酸クロライドは放冷後以下のアミド化反応に用いた
。 次に、塩化メチレン（４０ｌ）に懸濁させたアミン化合
物（実施例４（ａ）で製造した，　４．３５ｋ９）に室
温でピリジン（　１０．５８　１　）を加え、さらに１
５℃〜１８℃で先に合或した酸クロライド溶液を約加分
間かけて滴下した後、同温度で２時間かきまぜた。反応
混合物を２Ｎ塩酸（６０ｌ）中へ注ぎ塩化メチレンで抽
出し、抽出液を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄した後濃縮して標題化合物
の粗結晶を得た。 粗結晶を酢酸エチル（２３Ｊ）中で還流溶解し、加℃ま
でかきまぜながら空冷し、室温で一晩放置した。析出し
た結晶を遠心分離して済取し、メタノールでかけ洗いし
、（資）℃で送風乾燥して、次の物性値を有する標題化
合物（　９．１６５ｋ９）を黄色結晶として得た。 融点：１０２℃〜１０４℃。 参考例　１２ ４−〔２−ヒビロキシ−３−（４−（４−フェニルプト
キシ）ヘンゾイルアミノ〕フエニル〕−４−オキソー２
−ヒト゛ロキシー２ＥＺ−７’テン酸エチルエステル窒
素雰囲気下、無水エタノール（７、５ｌ）に室温で１５
分間かけてナトリウムエトキシ｝”（５０６９）ｔ−加
え、次いでアセチル化会物（参考例１１で製造した、ｌ
ｋｌ？）およびシェウ酸ジエチルエステル（１．０８７
ｋ！９）をそれぞれ２分問および６分間かけて順次加え
た。 得られた懸濁液をω℃で加熱し、十分溶解させた後、蒸
気で加熱し加分間還流した。反応混合物を室温まで冷却
した後、濃塩酸（６２５ｄ）と氷水（７５ｌ）の混合液
中へかきまぜながら注ぎ、その後１時間かきまぜた。析
出した結晶を遠心分離によって戸取し、水でかけ洗いし
、次の物性値を有する標題化合物（約３．２　ｙ　）を
黄色結晶として得た。生或物は乾燥させることなく次の
工程に用いた。 ＨＰＬＣ　：　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　：　１
７．９分ｃｏｌｕｍｎ　：　ＹＭＣ　Ａ２１２−ａｓ　
（登録商標、ＹＭＣ社製）ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ　：　１
．２ｍ／Ｍｍｏｂｉｌｅ　ｐｈａｓｅ　：　０．０２Ｍ
ＫＨ２ＰＯ４／ＯＨ３ＣＮ／ＣＨ３０Ｈ＝４０／６０／
８ 参考例　１３ ８−（４−（４−７ェニルプトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー４−オキンー４｝｛−１−ペンソヒラン−２−カル
ボン酸エチルエステル プテン酸化合物（参考例１２で製造した、３．２ゆ）、
無水エタノー＃　（　９．２５　ｌ　）および濃塩酸（
　３２０１ＩＬ／！）の混合物を蒸気で加熱し２．５時
間還流した。反応混合物を１０℃まで冷却した後、析出
した結晶を遠心分離によって戸取し，水およびエタノー
ルでかけ洗いし次の物性値を有する標題化合物（約１．
１３ｋ９）を黄色結晶として得た。生放物は乾燥させる
ことなく次の工程に用いた。 ＨＰＬＣ　：　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　：Ｚ３
分（測定条件は参考例９と同じ） 参考例１３（ａ） ８−（４−（４−７エニルプトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー４−オキンー４Ｈ−１−ペンゾピラン−２−カルボ
ン酸メチルエステルと相当するエチルエステル窒素雰囲
気下、メタノール（２２５ｄ）に溶解させたナトリウム
エトキシ｝”（３４ｇ）に４０″Ｃでアセチル化合物（
参考例１１で製造した、５０ｇ）、次いでシエウ酸ジエ
チルエステル（５０．５ｍＪ）を加え、６℃に加温し３
時間還流させた。反応終了後、混合物に約５０’Ｃで濃
塩酸（　１２５ｉｕ）を激しくかきまぜなからゆクくシ
と滴下した。混合物が高粘度となったためメタノール（
ｘ２５ｍ）を加え、７０℃〜７１℃で２時間かきまぜた
。反応混合物を１５℃まで冷却し、結晶を炉取し、メタ
ノールでかけ洗いして次の物性値を有する標題化合物の
混合物（約１５０ｇ）を得た。生放物は乾燥させること
なく次の工程に用いた。 ＨＰＬＣ：　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　：　１４
．４１分（相当するメチルエステル） １８．８７分 （相当するエチルエステル） （測定条件はｆ工ｏｗ　ｒａｔｅ　：　Ｌ５Ｉ１４／／
Ｔ！＠とした以外は参考例９と同じ） 参考例　１４ ８−（４−（４−フェニルプトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾビラン−２−カルボ
キサミ　ト９ エチルエステル化合物（参考例ｌ３で製造した、１．１
３ゆ）、塩化アンモニウム（１．９８５ゆ）、２８多ア
ンモニア水（　５．１　１　）およびエタノール（１４
．２ｌ）の混合物を４０℃で５時間かきまぜた。反応終
了後１４℃まで冷却し、反応混合物を遠心分離にかけ結
晶を戸取し、得られた結晶をよく水洗し、さらにエタノ
ールでかけ洗い、ｌａシ洗い、かけ洗いの順で洗浄し、
送風乾燥して標題化合物と４−（２一ヒト゛ロキシー３
−（４−（４−７ェニルプトキシ）ペンゾイルアミノ〕
フェニル〕−４−オキソー２−アミノー２ＥＺ−プテン
酸アミト゛（以下、副生成物という）の混合物（計９２
８　ｇ　ｈ色結晶として得た。 得られた混合物を濃塩酸（１１．２５　１　）中に懸濁
させ、室温で１時間明分かきまぜた。ＴＬＣで副生或物
のスポットが消失したのを確認して遠心分離した。戸取
した結晶をｐＨ７までよ《水洗し、さらにエタノールで
かけ洗い、練シ洗い、かけ洗いの順で洗浄し、送風乾燥
して次の物性値を有する標題化合物（　８８８　９　）
を白色結晶として得た。 ｔ｛ＰＬＣ　：　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　：　
７．７分。 （測定条件は参考例９と同じ） ？考例　１４（ａ） ８−（４−（４−フェニルプトキシ）ベンゾイル〕ア■
ノ４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾピラン−２−カルボキ
サミト゛の別途合戒法 エステル化合物（参考例１３（ａ）で製造した、６０９
）、イソプロパノール（１５６ｄ）、塩化アンモ二ウム
（　３８．４　９　’）および２８％アンモニア水（９
４ｓｕ）の混合物を４０℃で５時間かきまぜた。反応混
合物を１０℃まで冷却し、結晶を炉取し、メタノールで
かけ洗いした。 次に得られた結晶を濃塩＆　（　２００！ｌ／）中に懸
濁させ、室温で５時間かきまぜた。反応終了後、結晶を
炉取し，水洗およびメタノールでかけ洗いし真空乾燥し
て、参考例１４の生成物と同様の物性値を有する標題化
合物（　２０．２　９　）を得た。 参考例　１４（ｂ） ８−（４−（４−７エニルプトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾピラン−２−カルボ
キサミト９の別途合或法 ？−（４−（４−フエニルプトキシ）ベンゾイル〕ア■
ノー４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾピラン−２−カルボ
ニトリル エステル化合物（参考例１３　（ａ）で製造した、３０
９）、メタノール（１５０ｄ）および塩化アンモニウム
（５１ｇ）の混合物に、アンモニアーメタノール混合物
（メタノール３６０−にアンモニアガス４２９を吹き込
むと全量４１０−になった。このうち３００ｄを用いた
。）を加え、３０’Ｃ〜３６’Ｃで５．５時間かきまぜ
た。反応混合物を８℃まで冷却し、結晶を済取し水洗し
た。 次に、得られた結晶を参考例１１および１１（ａ）と同
様の方法によシ濃塩酸中で反応させた後、後処理を行な
い、参考例１４の生或物と同様の物性値を有．する標題
化合物（２６．３９）を得た。 参考例　１５ 窒素雰囲気下、カルボキサミド化合物（参考例１４で製
造した、７００　９　）、ＤＭＦ　（５．１８　６　）
および塩化ナトリウム（７００　９　）の混合物をメタ
ノール／ト゛ライアイスのバス上で内温をＯ℃まで冷却
した。 ここヘオキシ塩化リン（５７１ｄ）を４０分間かけて滴
下した後、内温Ｏ℃で３時間かきませた。反応混合物を
氷水（１０ｌ）中へかきまぜながら加えた後鉛分間かき
まぜた。生じた白色結晶を遠心分離を用いて済取し、水
で練シ洗いし、さらにエタノールでかけ洗い、練り洗い
、かけ洗いの順で洗浄し、送風乾燥して次の物性値を有
する標題化合物（　６４４　９　）を淡カツ色結晶とし
て得た。 ＨＰＬＯ　：　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　：　１
７分。 （測定条件は参考例９と同じ） 参考例　１６ ８−（４−（４−フエニルプトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー２−（５−テトラゾリル）−４−オキンー４Ｈ−１
−ペンゾピラン 窺素雰囲気下、カルボニトリル化合物（参考例１５で製
造した、２９）、ＤＭＦ　（　１４ｄ　）および塩化ア
ンモニウム（　０．２４４　９　’）の混合物に４０℃
でアジ化ナトリウム（０．３　９　）を加え、７０℃〜
７５℃で２．５時間かきまぜた。反応終了後、混合物に
ＩＮ塩酸（１４一）を７０℃で加えた。混合物を冷却し
、１０℃で亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム
０．３８　９を水１，２−に溶かしたもの）を加えて、
結晶を済取した。結晶を水洗し、次いでメタノールで練
シ洗い、かけ洗いの順で洗浄し、真空乾燥して標題化合
物の粗結晶１．９７９を得た。 粗結晶（１９）をＤＭＦ　（　２．５　ｄ　）に溶かし
、メタノール（５１１４）ｔ加えて４時間静置し、生じ
た結晶を炉取し、メタノールでかけ洗いした後真空乾燥
して再結晶の標題化合物（０．８９９）を得た。 再結晶標題化合物（１０ｇ）、水（８０ｍ／）およびエ
タノール（　４０ｄ　）からなる懸濁液に炭酸水素ナト
リウム（　２．１　９　）を室温で加え、ω℃〜７０℃
で２時間かきまぜた。反応混合物に活性炭を加え、熱時
枦過し、ｐ液に熱時酢１！　（４．３１１ｊ　”）を加
えて、水冷下２時間かきませた。析出した結晶を済取し
、水およびエタノールで順次洗浄し真空乾燥して、次の
物性値を有する標題化合物（　９．５　９　）を淡茶褐
色結晶として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：ν３６００　〜２３００．　１６４
５、１６００、１５８０、１５２５、１５０５、１４２
５、１３８０、１２９０、１２５５、１１８０、１０６
０．　１０３０、８８５、８３５、８１０、７６０、７
４０傭−１参考例　１７ ４−〔２−ヒドロキシ−３−［：４−（４−フエニルプ
トキシ〕ペンゾイルアミノ〕フェニル〕−４−オキソー
２−ヒト゛ロキシー２ＥＺ−プテン酸アミド アルゴン雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−プトキシト９（
２．０４８ｋｌ？）とＤＭＦ（１３ｌ）の混合物を刃℃
でよくかきまぜて溶解させ、ここへアセチル化合物（参
考例１１で製造した、１ｋｇ）を水冷下約１０分間かけ
て加え、次いてオキサミド酸エチルエステル（４５３．
６９’）を約５分間かけて加えた。　混合物を加℃で加
分間かきまぜた後、冷ＩＮ塩酸（２０ｌ）中へ注いだ。 １０℃まで冷却した後、遠心分離して結晶を炉取し、水
洗後送風乾燥して次の物性値を有する標題化合物（１．
１２ｍ）を黄色結晶として得た。 ＴＬＣ：（塩化メチレン；メタノール＝９：１）：Ｒｆ
　Ｏ．５６。 参考例　１８ ８−（４−（４−７エニルブトキシ）ベンゾイル〕アミ
ノー４−オキンー４Ｈ−１−インゾビラ／−２−カルボ
キサミド プテン酸アくド化合物（参考例１７で製造した、５０ｏ
　ｇ）、酢酸（３．７７ｌ）および濃硫酸（３８ｄ）の
混合物を７０℃〜７５℃で２時間かきまぜた。反応混合
物を冷却し、４５’Ｃになったところで氷水３．８ｌ中
へ注ぎ、生じた結晶を戸取した。結晶を水およびエタノ
ールで十分洗浄した後，送風乾燥して参考例１４の生成
物と同様の物性値を有する標題化合物（３８０　９　）
を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ＾１はハロゲン原子を表わす。）で示される
   化合物をアセチル化反応に付し、（２）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物をフリース転位反応に付し、（３）得
   られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物をニトロ化反応に付し、 （４）得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される化合物を接触還元反応（ただし、反応溶媒系
   が有機層と水層との二層系となる場合は除く。）に付し
   、さらに所望により酸付加塩を形成する反応に付すこと
   を特徴とする、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物またはその非毒性の酸付加塩の製造方
   法。