CN106995366A - 一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 - Google Patents
一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106995366A CN106995366A CN201710421569.9A CN201710421569A CN106995366A CN 106995366 A CN106995366 A CN 106995366A CN 201710421569 A CN201710421569 A CN 201710421569A CN 106995366 A CN106995366 A CN 106995366A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- reaction
- acid esters
- hydroxy acetophenones
- novel preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法，本发明通过以2‑氨基苯酚为起始原料，将2‑氨基苯酚与乙酸酐，在极性溶剂中，在碱或酸催化条件下合成2‑乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再将2‑乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮；本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗哮喘药物普仑司特关键中间体的制备方法，具体涉及一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法。
背景技术
普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。
3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普仑司特的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：一种方案是以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：CN101450943. 第二种方案是以对氯苯酚为起始原料，经酰化，Fries重排，硝化，还原制得。如：BioTechnology: An Indian Journal, 8(7),987-991; 2013。这两种方案类似，不同点在于所用原料一个是溴代，一个是氯代。合成方案路线长，还原需要高压加氢，收率低。
具体路线如下：
方案一：
方案二：
发明内容：
本发明为了解决上述背景技术中的现有技术存在的问题，提供一种成本低廉，操作简便的普仑司特关键中间体一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，通过以2-氨基苯酚为起始原料，将2-氨基苯酚与乙酸酐，在极性溶剂中，在碱或酸催化条件下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再将2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮；本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
本发明的合成路线如下：
本发明普仑司特关键中间体的制备方法，其特征如下：
第一步：以2-氨基苯酚与乙酸酐在极性溶剂中，在碱或酸催化下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯。
其中的溶剂选择，乙酸，甲醇，乙醇，吡啶，DMF, 二氯甲烷，氯仿等。优选甲醇，乙醇。碱选择吡啶，DMAP, 三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，二异丙基乙胺等，优选吡啶，三乙胺。酸选择浓硫酸，对甲苯磺酸，PPA等。优选浓硫酸。
I
第二步：一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮。
其中的溶剂选择硝基苯，二乙二醇乙醚，N-甲基吡咯烷酮。优选N-甲基吡咯烷酮。酸选择稀硫酸，稀盐酸。优选稀盐酸。
II
作为优选，步骤（I）中的极性溶剂为甲醇或乙醇，碱为吡啶或三乙胺，酸为浓硫酸。
作为优选，步骤（2）中的惰性溶剂为N-甲基吡咯烷酮，酸为稀盐酸。
作为优选，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯由以下组分按重量份数比制备而成：2-氨基苯酚100-120, 乙酸酐200-240，甲醇380-420，浓硫酸8-12，乙酸乙酯380-420。
作为优选，第二步中3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成由以下组分按重量份数比制备而成：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100，N-甲基吡咯烷酮240-260，无水四氯化钛90-100，二氯甲烷280-320，稀盐酸浓度30-35％，氢氧化钠溶液20-25％。
作为优选，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备步骤为取2-氨基苯酚 (100-120kg), 乙酸酐（200-240kg），甲醇380-420kg，浓硫酸8-12升，回流反应4h. 反应结束后，减压回收甲醇，冷却至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，380-420kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色固体。
作为优选，第二步中3-氨基-2-羟基苯乙酮合成步骤为取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100kg，溶于240-260kgN-甲基吡咯烷酮中，加入无水四氯化钛90-100kg，120度反应3h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，冷却至室温，冰浴下，反应液缓慢加入到30％稀盐酸中，室温搅拌2h，缓慢升温至回流，反应4h, 反应结束后，反应液冷却至室温，向反应体系中加入20％氢氧化钠溶液调节pH9-10。加入280-320kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收，残渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶的浅黄色固体。
本发明的有益效果是：
本发明一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法通过以2-氨基苯酚为起始原料，将2-氨基苯酚与乙酸酐，在极性溶剂中，在碱或酸催化条件下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再将2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非质子溶剂中，经无水四氯化钛催化进行Fries重排，酸水解一锅法合成3-氨基-2-羟基苯乙酮；本发明所采用的原料价格便宜易得，原料选择多样化，生产工艺易实现，易管控，所得最终产品纯度高，无危险工艺，设备简单，合成路线新颖，合成路线短，提升产能，降低生产加工成本。
具体实施方式
实施例1.
第一步：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
取2-氨基苯酚 (109kg), 乙酸酐（224kg），甲醇400kg，浓硫酸10升，回流反应4h. 反应结束后，减压回收甲醇，冷却至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，400kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色固体191kg，收率99％。
第二步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成
取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯96kg，溶于250kgN-甲基吡咯烷酮中，加入无水四氯化钛94kg，120度反应3h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，冷却至室温，冰浴下，反应液缓慢加入到30％稀盐酸中，室温搅拌2h，缓慢升温至回流，反应4h, 反应结束后，反应液冷却至室温，向反应体系中加入20％氢氧化钠溶液调节pH9-10。加入300kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收，残渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶的浅黄色固体65.7Kg，收率87％。
实施例2.
第一步：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备
取2-氨基苯酚 (110kg), 乙酸酐（225kg），甲醇410kg，浓硫酸11升，回流反应4h. 反应结束后，减压回收甲醇，冷却至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，410kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色固体191.5kg，收率99.1％。
第二步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成
取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯95kg，溶于245kgN-甲基吡咯烷酮中，加入无水四氯化钛93kg，120度反应3h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，冷却至室温，冰浴下，反应液缓慢加入到30％稀盐酸中，室温搅拌2h，缓慢升温至回流，反应4h, 反应结束后，反应液冷却至室温，向反应体系中加入20％氢氧化钠溶液调节pH9-10。加入295kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收，残渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶的浅黄色固体65.2Kg，收率86.8％。
Claims (7)
1.一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，所述方法包括如下：
第一步:2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备（I）
具体反应如下：
I
以2-氨基苯酚与乙酸酐，在极性溶剂中，在碱或酸存在下反应合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯（I）；
第二步：3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备（II）
具体反应如下：
II
在惰性溶剂中，无水三氯化铝催化下，化合物I发生Fries重排，水解，得到3-氨基-2-羟基苯乙酮（II）。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，步骤（1）中的极性溶剂为甲醇或乙醇，碱为吡啶或三乙胺，酸为浓硫酸。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，步骤（2）中的惰性溶剂为N-甲基吡咯烷酮，酸为稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯由以下组分按重量份数比制备而成：2-氨基苯酚100-120,乙酸酐200-240，甲醇380-420，浓硫酸8-12，乙酸乙酯380-420。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，所述第二步中3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成由以下组分按重量份数比制备而成：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100，N-甲基吡咯烷酮240-260，无水四氯化钛90-100，二氯甲烷280-320，稀盐酸浓度30-35％，氢氧化钠溶液20-25％。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制备步骤为：取2-氨基苯酚 (100-120kg), 乙酸酐（200-240kg），甲醇380-420kg，浓硫酸8-12升，回流反应4h. 反应结束后，减压回收甲醇，冷却至室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节至pH9-10，380-420kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得浅黄色固体。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备新方法，其特征在于，所述第二步中3-氨基-2-羟基苯乙酮合成步骤为：取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100kg，溶于240-260kgN-甲基吡咯烷酮中，加入无水四氯化钛90-100kg，120度反应3h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，冷却至室温，冰浴下，反应液缓慢加入到30％稀盐酸中，室温搅拌2h，缓慢升温至回流，反应4h, 反应结束后，反应液冷却至室温，向反应体系中加入20％氢氧化钠溶液调节pH9-10，加入280-320kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收，残渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶的浅黄色固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710421569.9A CN106995366A (zh) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | 一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710421569.9A CN106995366A (zh) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | 一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106995366A true CN106995366A (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=59436458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710421569.9A Pending CN106995366A (zh) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | 一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106995366A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698452B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-06-02 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0395144A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-04-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール誘導体の製造方法 |
| CN106588897A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-04-26 | 上海微巨实业有限公司 | 一种普仑司特的新制备方法 |
-
2017
- 2017-06-07 CN CN201710421569.9A patent/CN106995366A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0395144A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-04-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール誘導体の製造方法 |
| CN106588897A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-04-26 | 上海微巨实业有限公司 | 一种普仑司特的新制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107698452B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-06-02 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102627573B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN111153838B (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
| CN107721869A (zh) | 一种2‑甲氧基‑4‑氰基苯甲醛的合成方法 | |
| CN115772155B (zh) | 一种α-硫辛酸中间体的制备方法 | |
| CN107098822B (zh) | 一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN106995366A (zh) | 一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备新方法 | |
| KR101653025B1 (ko) | 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법 | |
| CN106831457B (zh) | 一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN104761548B (zh) | 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法 | |
| CN112225647A (zh) | 一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法 | |
| CN109721552B (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN109232544B (zh) | 一种普卡必利的制备方法 | |
| CN101235039B (zh) | 蟛蜞菊内酯的化学全合成方法 | |
| CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
| CN110105222A (zh) | 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法 | |
| CN105175325B (zh) | 一种4‑氯‑2‑吡啶甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN110590576A (zh) | 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法 | |
| CN114380747B (zh) | 一种3-乙酰基吡唑的合成方法 | |
| JP6795974B2 (ja) | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| CN115197086B (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN110423204B (zh) | 一种普仑司特中间体的制备方法 | |
| CN112125844B (zh) | 一种3,7-二氯-8-喹啉甲酰氯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170801 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |