CN109232544B - 一种普卡必利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种普卡必利的新制备方法，所述方法以3‑氯‑4‑甲基苯胺为起始原料，经氨基保护，亲核取代，羟基保护，芳烃氯代，自由基溴代，水解，分子内付克烷基化反应关环，氨基脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案无危险工艺，未采用剧毒试剂，安全绿色环保，反应产生的副产物少，收率得以提高。

Description

一种普卡必利的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普卡必利的制备方法。
背景技术
普卡必利(prucalopride)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时MovetisNV公司研制的选择性5-HT4受体激动剂，2009年10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名Resolor。本品为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT4a和5-HT4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。
普卡必利的合成方案主要有以下三种：
方案一，原友志等人在中国医药工业杂志,2014,43(1):5～8中报道了琥珀酸普卡必利的合成，该方案是以4-氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸再与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在羰基二咪唑作用下经缩合得到便秘治疗药普卡必利，具体合成方案如下：
Figure BDA0001792491670000021
该合成方案中用到溴素，毒性大，大量使用锌粉，污染严重，此外酸与胺缩合反应，收率低副产物多。
方案二，刘宇等人在药学与临床研究,2011,19(4):306～307中报道了普卡必利的合成，该方案是以2-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经醚化、重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化制得，具体合成方案如下：
Figure BDA0001792491670000031
该合成方案，用到高沸点溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)，反应温度高，用到毒性大的氧化剂四氧化锇，以及剧毒试剂氯甲酸乙酯。
方案三，MarburgS等人在JHeterocyclChem,1980,17:1333～1335中报道了一项关于4-氨基-1,3-二氢苯并呋喃的高效合成方案，该方案是以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应，最后酰化反应制得普卡必利，具体合成方案如下：
Figure BDA0001792491670000032
该路线两次使用丁基锂，需要-78℃低温，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，操作不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全环保低毒，操作简单的普卡必利的制备方法，为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
(1)将3-氯-4-甲基苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐制备3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000041
(2)将步骤(1)所制得的3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)与乙二醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾反应制备3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000042
(3)将步骤(2)所制得的3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加三乙胺，滴加完毕后室温反应制备3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000051
(4)将步骤(3)所制得的3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000052
(5)将步骤(4)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)与N-溴代琥珀酰亚胺溶于碳酸二甲酯，在过氧化二苯甲酰(BPO)引发下制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000053
(6)将步骤(5)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)溶于甲醇中，30％氢氧化钠水溶液水解制备2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000061
(7)将步骤(6)所制得的2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)在三氟化硼乙醚催化下分子内付克烷基化反应关环制备4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000062
(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)加入浓盐酸后水解脱乙酰基制备4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000063
(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈，加入叔丁基过氧化氢和碘化锌催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：
Figure BDA0001792491670000064
进一步的，步骤(1)中3-氯-4-甲基苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。
进一步的，步骤2中3-氯-4-甲基乙酰苯胺与乙二醇的摩尔比为1:1～1.2。
进一步的，步骤3中3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。
进一步的，步骤4中3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。
进一步的，步骤5中2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.9～1.1。
进一步的，步骤6中反应温度为50℃～70℃，反应时间为4h～6h。
进一步的，步骤8中4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃物质的量与浓盐酸的体积比为1mol：240～260ml，反应时间为4h～6h。
进一步的，步骤9中4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比为1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。
有益效果：
1.本发明采用新的合成路线，避免了溴素、四氧化锇、氯甲酸乙酯等剧毒试剂的使用，绿色环保毒性低，且反应中未采用易爆的丁基锂试剂，工艺安全。
2.本发明在2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的合成中以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)试剂代替了常用的高沸点溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)试剂，本发明关环反应在80℃下即可进行，而现有技术关环反应基本要在240℃以上，本发明反应条件温和，无需高温或者低温的条件，且产物无需进行柱色谱分离，操作简单方便，对生产仪器设备要求低，成本低。
3.本发明反应路线中各反应步骤产生的副产物少，且未产生异构体，进而提高了产物的纯度与收率。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
步骤一，3-氯-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基苯胺141g，溶于200mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，滴加完毕后，升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体175g。
步骤二，3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基乙酰苯胺183g，溶于400mL碳酸二甲酯中，加入乙二醇62g，氢氧化钾100g，加热回流反应12h，反应结束后，过滤除去固体，滤液水洗，有机层干燥后并过滤，滤液减压回收溶剂，残留固体石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得白色固体180g。
步骤三，3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺209g，乙酸酐102g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g三乙胺，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应体系用冰稀盐酸调节pH为3，分液后有机层水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体240g。
步骤四，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺125g，溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)67g，升温至70℃反应5h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散，过滤得白色固体130.4g。
步骤五，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺142.5g，溶于350mL碳酸二甲酯中，加入过氧化二苯甲酰(BPO)2g，加热回流，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)81g，回流反应24h，反应结束后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体165g。
步骤六，2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺181g，溶于300mL甲醇中，加入30％氢氧化钠水溶液150g，50℃反应4h，反应结束后，1mol/L的稀盐酸调节pH至3，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体120g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺26g，溶于四氢呋喃中，冰浴下加入98％三氟化硼乙醚16g，冰浴下搅拌2h，然后升温至室温继续反应12h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝3:1重结晶得白色固体21g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃24.1g，溶于50mL甲醇中，加入浓盐酸12mL，加热回流反应5h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体17.6g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃19.9g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺17.2g，溶于70mL乙腈中，加入47g叔丁基过氧化氢(TBHP)，1.6g碘化锌70℃反应5h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠，水100mL，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体33.6g。
实施例2
步骤一，3-氯-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基苯胺141g，溶于200mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐110g，滴加完毕后，升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体181g。
步骤二，3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基乙酰苯胺183g，溶于400mL碳酸二甲酯中，加入乙二醇70g，氢氧化钾100g，加热回流反应12h，反应结束后，过滤除去固体，滤液水洗，有机层干燥后并过滤，滤液减压回收溶剂，残留固体石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得白色固体190g。
步骤三，3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺209g，乙酸酐110g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g三乙胺，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应体系用冰稀盐酸调节pH为3.5，分液后有机层水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体248g。
步骤四，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺125g，溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)70g，升温至80℃反应6h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散，过滤得白色固体136.8g。
步骤五，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺142.5g，溶于350mL碳酸二甲酯中，加入过氧化二苯甲酰(BPO)2g，加热回流，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)90g，回流反应24h，反应结束后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体170g。
步骤六，2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺181g，溶于300mL甲醇中，加入30％氢氧化钠水溶液150g，60℃反应5h，反应结束后，1mol/L的稀盐酸调节pH至3.5，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体125g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺26g，溶于四氢呋喃中，冰浴下加入98％三氟化硼乙醚16g，冰浴下搅拌2h，然后升温至室温继续反应12h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝3:1重结晶得白色固体21g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃24.1g，溶于50mL甲醇中，加入浓盐酸12.5mL，加热回流反应5h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体18.3g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃19.9g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺18g，溶于70mL乙腈中，加入51g叔丁基过氧化氢(TBHP)，1.6g碘化锌70℃反应5h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠，水100mL，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体35.9g。
实施例3
步骤一，3-氯-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基苯胺141g，溶于200mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐120g，滴加完毕后，升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体185g。
步骤二，3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基乙酰苯胺183g，溶于400mL碳酸二甲酯中，加入乙二醇76g，氢氧化钾100g，加热回流反应12h，反应结束后，过滤除去固体，滤液水洗，有机层干燥后并过滤，滤液减压回收溶剂，残留固体石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得白色固体195g。
步骤三，3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺209g，乙酸酐120g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g三乙胺，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应体系用冰稀盐酸调节pH为4，分液后有机层水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体251g。
步骤四，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺125g，溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)73g，升温至90℃反应7h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散，过滤得白色固体140.3g。
步骤五，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺142.5g，溶于350mL碳酸二甲酯中，加入过氧化二苯甲酰(BPO)2g，加热回流，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)97g，回流反应24h，反应结束后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体177g。
步骤六，2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺181g，溶于300mL甲醇中，加入30％氢氧化钠水溶液150g，70℃反应6h，反应结束后，1mol/L的稀盐酸调节pH至4，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体127g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺26g，溶于四氢呋喃中，冰浴下加入98％三氟化硼乙醚16g，冰浴下搅拌2h，然后升温至室温继续反应12h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝3:1重结晶得白色固体21g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃24.1g，溶于50mL甲醇中，加入浓盐酸13mL，加热回流反应5h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体18.5g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃19.9g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺18.5g，溶于70mL乙腈中，加入54g叔丁基过氧化氢(TBHP)，1.6g碘化锌70℃反应5h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠，水100mL，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体36.5g。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001792491670000151
本发明以3-氯-4-甲基苯胺为起始原料，经氨基保护，亲核取代，羟基保护，芳烃氯代，自由基溴代，水解，分子内付克烷基化反应关环，氨基脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案无危险工艺，未使用剧毒试剂，绿色环保安全，副产物少收率高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
(1)将3-氯-4-甲基苯胺溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐制备3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000011
(2)将步骤(1)所制得的3-氯-4-甲基乙酰苯胺(I)与乙二醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾反应制备3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000012
(3)将步骤(2)所制得的3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(II)与乙酸酐溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加三乙胺，滴加完毕后室温反应制备3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000013
(4)将步骤(3)所制得的3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(III)与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000021
(5)将步骤(4)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺(IV)与N-溴代琥珀酰亚胺溶于碳酸二甲酯，在过氧化二苯甲酰引发下制备2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000022
(6)将步骤(5)所制得的2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺(V)溶于甲醇中，30％氢氧化钠水溶液水解制备2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000023
(7)将步骤(6)所制得的2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺(VI)在三氟化硼乙醚催化下分子内付克烷基化反应关环制备4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000031
(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VII)加入浓盐酸后水解脱乙酰基制备4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000032
(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈，加入叔丁基过氧化氢和碘化锌催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：
Figure FDA0003161911240000033
2.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-氯-4-甲基苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。
3.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中3-氯-4-甲基乙酰苯胺与乙二醇的摩尔比为1:1～1.2。
4.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与乙酸酐的摩尔比1:1～1.2，反应时间为10h～14h。
5.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。
6.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.9～1.1。
7.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中反应温度为50℃～70℃，反应时间为4h～6h。
8.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃物质的量与浓盐酸的体积比为1mol：240～260ml，反应时间为4h～6h。
9.根据权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比为1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。
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