CN111747879B - 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，它包括如下步骤。本发明艾瑞昔布的制备方法使用的试剂和反应条件温和、制备过程对环境友好，同时制备的艾瑞昔布的产率高，适合大工艺生产，经济效益良好。
Figure DDA0002012876500000011

Description

一种大工艺合成艾瑞昔布的方法
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种大工艺合成艾瑞昔布的方法。
背景技术
艾瑞昔布(Imrecoxib)，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，化学结构式如式Y所示。艾瑞昔布为非甾体抗炎药，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，目前已经获得国家药监局批准上市。由于艾瑞昔布缓解疼痛的效果良好，受到研究着广发重视。目前，已经有多个专利报道艾瑞昔布的合成。
Figure BDA0002012876480000011
专利CN108707100A公开了一种艾瑞昔布及其中间的制备方法，在改制备方法中，采用α-氨基酮在碱性条件下反应，制备得到艾瑞昔布中间体。但是，由《StrategicApplications of Named Reaction in Organic Synthesis：Background and DetailedMechanisms》(LászlóKürti and Barbara Czakó)可知：α-氨基酮在碱性条件下不稳定，容易发生自聚反应。若采用稳定更好的α-氨基酮的盐酸盐制备艾瑞昔布中间体，因为后续步骤中会用到较强的碱，会使反应较为复杂，不利于工业生产。
专利CN1134413C、US20040029951、CN102206178B和CN104193664B等，制备艾瑞昔布中间体，及利用该中间体制备艾瑞昔布时，存在收率低、产品不易分离纯化、试剂昂贵、试剂及反应产生的“三废”毒性大、环境不友好等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0002012876480000021
步骤1：式Ⅰ化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅱ化合物；
步骤2：氮气保护下，对式Ⅱ化合物进行还原，得式Ⅲ化合物；
步骤3：式Ⅲ化合物发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8；
其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。
进一步地，它包括如下步骤：
Figure BDA0002012876480000022
步骤1：化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5；
步骤2：在氮气保护下，对化合物5进行还原，得化合物6；
步骤3：化合物6发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8。
进一步地，
步骤1中，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；
步骤2中，所述的还原为化合物5与还原剂在有机溶剂中还原；优选地，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；所述的有机溶剂为四氢呋喃；
步骤3中，所述的缩合反应为化合物6与缩合试剂发生反应；优选地，所述缩合试剂为对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺的混合溶液；
步骤4中，所述的碱为碳酸钾；所述的有机溶剂为乙醇溶液。
进一步地，
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:1～10(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:1～5(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1～5mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～5:1～5:0.1～0.5:2～10；化合物6与二氯甲烷的质量体积比为1:15～30(w/v)；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:1～5；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:150～200(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为70～95％。
进一步地，
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10(w/v)；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:5.8(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:2(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:2:2:2:0.1:6；化合物6与二氯甲烷的体积质量比为1:20(w/v)；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:2；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:190(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为90％。
进一步地，
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～3h；
步骤2中，所述的还原为在60～100℃下回流反应1～3h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～4h；
步骤4中，所述的反应为搅拌加热至80～120℃，回流反应1～4h。
进一步地，
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～2h；
步骤2中，所述的还原为在80℃下回流反应1h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～2h；
步骤4中，所述的回流反应为2h。
进一步地，
步骤1中，与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤2中，对化合物5进行还原后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤3中，化合物6发生缩合反应后还包括以下步骤：将反应液提纯得有机相，将有机相水解、重结晶；
步骤4中，化合物7与碱在有机溶剂中反应后还包括以下步骤：将反应液提纯。
进一步地，
步骤1中，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤2中，所述的淬灭为向反应液中加MeOH淬灭反应；所述的提纯为旋干反应液，加入稀盐酸后洗涤，并调节水相pH至9～11，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤3中，所述的提纯得有机相为洗涤反应液，干燥有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，洗涤；所述重结晶为用乙醇重结晶；
步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却，将反应液倒入冰水中，用盐酸中和pH至中性，搅拌冷却，静置，过滤。
进一步地，
步骤1中，所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；
步骤2中，所述提纯为旋干反应液，加入浓度为1mol/L的稀盐酸，用乙酸乙酯洗涤3次，水相用20％的NaOH溶液调节pH至10，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；
步骤3中，所述的提纯得有机相为依次用水，1N HCl，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，用水洗涤；
步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却至60℃，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸中和至pH＝6.5-7.0，搅拌冷却至10℃，静置3h，过滤。
进一步地，所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002012876480000051
步骤5：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤6：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤7：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得式Ⅰ所示化合；
其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。
进一步地，当式Ⅰ所示化合为化合物4时，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：
Figure BDA0002012876480000052
步骤5：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤6：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤7：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得化合物4。
进一步地，
步骤5中，所述NH2OH·HCl为NH2OH·HCl水溶液；所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为1～5:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:1～5w/v；
和/或，步骤6中，所述化合物2、磺酰氯类化合物、碱的质量比为1:0.5～2.5:0.5～2.5；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:10～30w/v；
和/或，步骤7中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.1～0.5；所述化合物3与无水有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v。
进一步地，
步骤5中，所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为2:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:3w/v；
和/或，步骤6中，所述化合物2、磺酰氯类化合物、碱的质量比为1:1.35:1.25；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:20w/v；
和/或，步骤7中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.23；所述化合物3与无水有机溶剂的质量体积比为1:15w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:15w/v。
进一步地，
步骤5中，所述碱的水溶液为NaOH，KOH，CsOH或K2CO3的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为10～30％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为70～90％w/v；
和/或，步骤6中，所述磺酰氯类化合物为对甲基苯磺酰氯；所述碱为有机碱或无机碱；所述有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，步骤7中，所述醇钾为甲醇钾；所述无水有机溶剂为无水乙醇；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚；所述气态酸或酸的无水有机溶液中酸为盐酸。
进一步地，
步骤5中，所述碱的水溶液为NaOH的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为20％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为84％w/v；
和/或，步骤6中，所述碱为氢氧化钾。
进一步地，
步骤5中，所述反应为在冰浴反应1～4h；所述提纯为乙酸乙酯萃取反应液后，合并有机相，干燥；
和/或，步骤6中，所述反应为在室温下反应3～6h；所述提纯为将反应液抽滤、洗涤后干燥；
和/或，步骤7中，所述反应为在60～80℃反应3～6h；所述通入气态酸或酸的无水有机溶液至滤液pH为2～4；所述提纯为将滤液干燥，加入乙酸乙酯后，调节pH至9～11后，萃取，干燥有机相，并酸碱倒置。
进一步地，
步骤5中，所述反应为在冰浴反应2h；所述提纯为乙酸乙酯萃取反应液后，合并有机相，有机相用无水NaSO4干燥，再旋干；
和/或，步骤6中，所述反应为在室温下反应4～5h；所述提纯为将反应液抽滤、洗涤后旋干；
和/或，步骤7中，所述反应为在70℃反应4～5h；所述通入气态酸或酸的无水有机溶液至滤液pH为3；所述提纯为将滤液旋干，加入乙酸乙酯后，NaOH调节pH至10，萃取，旋干有机相，并酸碱倒置。
本发明中w/v为质量体积比，单位为g/mL。
本发明中v/w为体积质量比，单位为mL/g。
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基。
本发明中“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明艾瑞昔布的制备方法使用的试剂和反应条件温和、制备过程对环境友好，同时制备的艾瑞昔布的产率高，适合大工艺生产，经济效益良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备的艾瑞昔布中间体(化合物4)的核磁图谱。
图2为本发明制备的艾瑞昔布中间体(化合物5)的核磁图谱。
图3为本发明制备的艾瑞昔布中间体(化合物6)的核磁图谱。
图4为本发明制备的艾瑞昔布(化合物8)的核磁图谱。
具体实施方式
如果无特殊声明，本发明的实施例中采用的原料均为本领域的常用原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。
缩写词：
PE：石油醚(60-900C)；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；KOMe(甲醇钾)；MTBE：甲基叔丁基醚；Et3N：三乙胺；THF：四氢呋喃；EDCI：碳化二亚胺；HOBT：1-羟基苯并三唑；DMAP：4-二甲氨基吡啶。
实施例1、本发明艾瑞昔布中间体(化合物4)的制备
本发明艾瑞昔布中间体(化合物4)的合成路线如下：
Figure BDA0002012876480000081
步骤5：本发明艾瑞昔布中间体(化合物2)的制备
量取20％NaOH溶液(60mL)加入250mL圆底烧瓶中，冷却至0℃；再称取NH2OH·HCl(8.4g，1.2mol)溶于10mL水中加入到圆底烧瓶中，最后加入4-甲基亚砜苯乙酮(20g，1mol)，冰浴下反应2h。TLC(PE:EA＝1:1)监测反应进度，反应完毕后得反应液。
EA萃取反应液4次，每次EA的用量为100mL，合并有机相，无水NaSO4干燥有机相，再旋干有机相，得20g白色固体(化合物2)。产率93％。
步骤6：本发明艾瑞昔布中间体(化合物3)的制备
向500mL圆底烧瓶中依次加入化合物2(20g，94mmol)，对甲基苯磺酰氯(27g，140mmol)，85％含量的KOH(25g，375mmol)，最后加入400mL DCM，室温下反应4～5h。TLC(PE:EA＝1:1)监测反应进度。反应完毕后，直接抽滤洗涤，旋干滤液得淡黄色固体31g(化合物3)，产率90％。
步骤7：本发明艾瑞昔布中间体(化合物4)的制备
称取化合物3(20g，54mmol)加入1L圆底烧瓶中，再加入300mL无水乙醇，充分搅拌，最后称取KOMe(4.6g，65mmol)溶于50mL无水乙醇中，70℃下反应4～5h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应进度。反应结束后，向反应液中加入300mL MTBE，有固体析出，抽滤，除去固体，旋去部分滤液，向滤液中通HCl气体半小时，至pH为3；最后旋干滤液。加入100mL乙酸乙酯，再用NaOH调节pH至10，EA萃取，旋干有机相。再通过酸碱倒置一次，可得淡黄色固体12g(化合物4)，产率75％。
本发明制备所得化合物4的核磁图谱如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),3.43(m,2H),3.32(m,2H),3.02(s,3H),2.96(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,6H).
本发明制备得到的化合物4基本结构为：
Figure BDA0002012876480000091
当步骤3中的溶剂为无水乙醇时，得到的是本发明化合物4。当将无水乙醇替换为其他醇溶剂时，可以得到取代基不同的化合物，得到更多的艾瑞昔布中间体。其中，R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C6烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基；优选R1和R2同时为氢、取代或未取代的C1～C6烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。
实施例2、本发明艾瑞昔布的制备
本发明艾瑞昔布(化合物8)的合成路线如下：
Figure BDA0002012876480000092
步骤1：本发明艾瑞昔布中间体(化合物5)的制备
称取化合物4(10g，35mmol)加入250mL圆底烧瓶中，向烧瓶中加入100mL乙腈，接着加入Et3N(7.3mL，52mmol)，最后在室温下滴加丙酰氯(3.7mL，42mmol)，继续在室温下反应1～2h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)监测反应进度。反应结束后，向反应液中加水淬灭反应，旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。旋干有机相得棕黄色油状液体12g(化合物5)，产率100％。
本发明制备所得化合物5的核磁图谱如图2所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),5.22(s,1H),3.67(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(m,2H),3.34(m,2H),3.03(s,3H),1.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,6H),0.94(t,J＝7.9Hz,3H).
步骤2：本发明艾瑞昔布中间体(化合物6)的制备
称取化合物5(10g，29mmol)加入250mL圆底烧瓶中，在N2保护条件下，向烧瓶中加入20mL THF溶剂，80℃下回流，最后再向反应体系中加入1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液(58mL，58mmol)，继续回流反应1h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应进度。反应结束后，向反应液中加MeOH淬灭反应，旋干反应液，再加入30mL稀盐酸(1mol/L)，用乙酸乙酯洗涤3次，每次30mL，水相用20％的NaOH溶液调节pH至10，用EA萃取3次，每次50mL，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。旋干有机相得淡黄色油状液体8g(化合物6)，产率83％。
本发明制备所得化合物6的核磁图谱如图3所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(m,2H),3.39-3.28(m,2H),3.05(s,4H),2.98(s,2H),2.41-2.34(m,2H),1.36–1.26(m,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：本发明艾瑞昔布中间体(化合物7)的制备
向250mL圆底烧瓶中，依次加入对甲基苯乙酸(4.5g，30mmol)，EDCI(5.8g，30mmol)，HOBT(4.0g，30mmol)，DMAP(183mg，1.5mmol)，DCM(100mL)，Et3N(12.4mL，90mmol)，在室温下搅拌反应半小时，最后加入化合物6(5.0g，15mmol)，继续在室温下反应1～2h。TLC(PE:EA＝1:1)监测反应进度。反应结束后，依次用水(100mL)，1N HCl(100mL)，饱和NaHCO3(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相，再加入浓盐酸(15mL)将产物水解(有大量白色固体析出)，抽滤，用水(150mL)洗涤，乙醇重结晶。得类白色固体4.5g(化合物7)，产率78％。
步骤4：本发明艾瑞昔布(化合物8)的制备
在50mL圆底烧瓶中依次加入化合物7(3g，7.8mmol)，乙醇90mL，水100mL，碳酸钾(2.1g，15.6mmol)，搅拌加热至80～120℃回流溶解。反应2h。TLC(PE:EA＝1:1)监测反应进度。反应结束后，稍冷至60℃，将反应液倒入150mL冰水中，用1N盐酸中和至中性(pH＝6.5-7.0)，搅拌冷却至10℃，静置3h，过滤得类白色固体产物2.3g(化合物8，即艾瑞昔布)，产率79％。
本发明制备所得化合物8的核磁图谱如图4所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝6.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(s,2H),3.60–3.51(t,J＝7.2Hz 2H),3.05(s,3H),2.35(s,3H),1.70(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).[M+H]+calcd.for C21H23NO3S,370.1；Found,370.1.
对比例1
将本发明实施例1步骤7中通入HCl气体换为通入HCl水溶液，无法得到稳定的化合物，即无法得到本发明艾瑞昔布中间体，也无法通过本发明制备艾瑞昔布的方法制备艾瑞昔布。
综上，本发明艾瑞昔布的制备方法使用的试剂和反应条件温和、制备过程对环境友好，同时制备的艾瑞昔布的产率高，适合大工艺生产，经济效益良好。

Claims (19)

1.一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0004072412160000011
步骤1：式Ⅰ化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅱ化合物；
步骤2：氮气保护下，对式Ⅱ化合物进行还原，得式Ⅲ化合物；
步骤3：式Ⅲ化合物发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8；
其中，R选自未取代的C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0004072412160000012
步骤1：化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5；
步骤2：在氮气保护下，对化合物5进行还原，得化合物6；
步骤3：化合物6发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；
步骤2中，所述的还原为化合物5与还原剂在有机溶剂中还原；
步骤3中，所述的缩合反应为化合物6与缩合试剂发生反应；
步骤4中，所述的碱为碳酸钾；所述的有机溶剂为乙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤2中，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；所述的有机溶剂为四氢呋喃；
步骤3中，所述缩合试剂为对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25w/v；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:1～10w/v；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:1～5w/v；其中，所述硼烷四氢呋喃溶液的浓度为1～5mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～5:1～5:0.1～0.5:2～10；化合物6与二氯甲烷的质量体积比为1:15～30w/v；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:1～5；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:150～200w/v；其中，所述乙醇溶液的浓度为70～95％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10w/v；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:5.8w/v；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:2w/v；其中，所述硼烷四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:2:2:2:0.1:6；化合物6与二氯甲烷的体积质量比为1:20w/v；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:2；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:190w/v；其中，所述乙醇溶液的浓度为90％。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～3h；
步骤2中，所述的还原为在60～100℃下回流反应1～3h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～4h；
步骤4中，所述的反应为搅拌加热至80～120℃，回流反应1～4h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～2h；
步骤2中，所述的还原为在80℃下回流反应1h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～2h；
步骤4中，所述的回流反应为2h。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤2中，对化合物5进行还原后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤3中，化合物6发生缩合反应后还包括以下步骤：将反应液提纯得有机相，将有机相水解、重结晶；
步骤4中，化合物7与碱在有机溶剂中反应后还包括以下步骤：将反应液提纯。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤2中，所述的淬灭为向反应液中加MeOH淬灭反应；所述的提纯为旋干反应液，加入稀盐酸后洗涤，并调节水相pH至9～11，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤3中，所述的提纯得有机相为洗涤反应液，干燥有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，洗涤；所述重结晶为用乙醇重结晶；
步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却，将反应液倒入冰水中，用盐酸中和pH至中性，搅拌冷却，静置，过滤。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；
步骤2中，所述提纯为旋干反应液，加入浓度为1mol/L的稀盐酸，用乙酸乙酯洗涤3次，水相用20％的NaOH溶液调节pH至10，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；
步骤3中，所述的提纯得有机相为依次用水，1N HCl，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，用水洗涤；
步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却至60℃，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸中和至pH＝6.5-7.0，搅拌冷却至10℃，静置3h，过滤。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0004072412160000031
步骤5：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤6：化合物2、对甲苯磺酰氯和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤7：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得式Ⅰ所示化合；
其中，R选自未取代的C1～C8烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：当式Ⅰ所示化合为化合物4时，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0004072412160000032
步骤5：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤6：化合物2、对甲苯磺酰氯和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤7：化合物3和醇钾于无水乙醇中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得化合物4。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述NH2OH·HCl为NH2OH·HCl水溶液；所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为1～5:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:1～5w/v；
和/或，步骤6中，所述化合物2、对甲苯磺酰氯、碱的质量比为1:0.5～2.5:0.5～2.5；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:10～30w/v；
和/或，步骤7中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.1～0.5；所述化合物3与无水乙醇的质量体积比为1:10～20w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为2:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:3w/v；
和/或，步骤6中，所述化合物2、对甲苯磺酰氯、碱的质量比为1:1.35:1.25；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:20w/v；
和/或，步骤7中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.23；所述化合物3与无水乙醇的质量体积比为1:15w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:15w/v。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述碱的水溶液为NaOH，KOH，CsOH或K2CO3的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为10～30％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为70～90％w/v；
和/或，步骤6中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，步骤7中，所述醇钾为甲醇钾；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚；所述气态酸或酸的无水有机溶液中酸为HCl。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述碱的水溶液为NaOH的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为20％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为84％w/v；
和/或，步骤6中，所述碱为氢氧化钾。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述反应为在冰浴反应1～4h；所述提纯为乙酸乙酯萃取反应液后，合并有机相，干燥；
和/或，步骤6中，所述反应为在室温下反应3～6h；所述提纯为将反应液抽滤、洗涤后干燥；
和/或，步骤7中，所述反应为在60～80℃反应3～6h；所述通入气态酸或酸的无水有机溶液至滤液pH为2～4；所述提纯为将滤液干燥，加入乙酸乙酯后，调节pH至9～11后，萃取，干燥有机相，再通过酸碱倒置一次。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：
步骤5中，所述反应为在冰浴反应2h；所述提纯为乙酸乙酯萃取反应液后，合并有机相，有机相用无水NaSO4干燥，再旋干；
和/或，步骤6中，所述反应为在室温下反应4～5h；所述提纯为将反应液抽滤、洗涤后旋干；
和/或，步骤7中，所述反应为在70℃反应4～5h；所述通入气态酸或酸的无水有机溶液至滤液pH为3；所述提纯为将滤液旋干，加入乙酸乙酯后，NaOH调节pH至10，萃取，旋干有机相，再通过酸碱倒置一次。
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