CN108976216B - 一种普卡必利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普卡必利的制备方法，所述方法以4‑硝基苯甲醛为起始原料，经醛基保护，硝基还原，氨基保护，芳烃氯代，亲核取代，分子内关环，氯代，脱保护，氧化酰胺化合成普卡必利。本方案工艺安全，未使用剧毒试剂，绿色环保，反应中产生的副产物少，提高了收率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普卡必利的制备方法。
背景技术
普卡必利(prucalopride)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时MovetisNV公司研制的选择性5-HT4受体激动剂，2009年10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名Resolor。本品为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT4a和5-HT4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。
普卡必利的合成方案主要有以下三种：
方案一，原友志等人在中国医药工业杂志,2014,43(1):5～8中报道了琥珀酸普卡必利的合成，该方案是以4-氨基水杨酸为起始原料，经甲酯化、乙酰化、氯代、溴代、溴乙基化、在锌粉作用下环合及水解反应得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸再与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在羰基二咪唑作用下经缩合得到便秘治疗药普卡必利，具体合成方案如下：
该合成方案中用到溴素，毒性大，大量使用锌粉，污染严重，此外酸与胺缩合反应，收率低副产物多。
方案二，刘宇等人在药学与临床研究2011,19(4):306～307中报道了普卡必利的合成，该方案是以2-羟基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经醚化、重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化制得，具体合成方案如下：
该合成方案，用到高沸点溶剂NMP，反应温度高，用到毒性大的氧化剂四氧化锇，以及剧毒试剂氯甲酸乙酯。
方案三，MarburgS等人在JHeterocyclChem,1980,17:1333～1335中报道了一项关于4-氨基-1,3-二氢苯并呋喃的高效合成方案，该方案是以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应，最后酰化反应制得普卡必利，具体合成方案如下：
该路线两次使用丁基锂，需要-78℃低温，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，操作不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全环保低毒，操作简单的普卡必利的制备方法，为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
(1)将4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸溶于甲苯中，加热回流制备2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)，具体反应如下：
(2)将步骤(1)所制得的2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)溶于乙醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气反应制备2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，具体反应如下：
(3)将步骤(2)所制得的2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐，滴加完毕，室温反应制备2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)，具体反应如下：
(4)将步骤(3)所制得的2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，具体反应如下：
(5)将步骤(4)所制得的2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，乙二醇以及氢氧化钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(V)，具体反应如下：
(6)将步骤(5)所制得的2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(V)在三氟化硼乙醚催化下分子内关环制备4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)，具体反应如下：
(7)将步骤(6)所制得的4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：
(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)水解脱保护制备4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：
(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈中，加入叔丁基过氧化氢，碳酸钙，硫酸铜催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：
进一步的，步骤1中4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸的摩尔比为1：1～1.2:1～1.2，加热回流时间为12h。
进一步的，步骤3中2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环与乙酸酐摩尔比为1:1～1.1。
进一步的，步骤4中2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。
进一步的，步骤5中2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环、乙二醇和氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2：1.3～1.5，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。
进一步的，步骤7中4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。
进一步的，步骤9中4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。
有益效果：
1.本发明采用新的合成路线，避免了溴素、四氧化锇、氯甲酸乙酯等剧毒试剂的使用，绿色环保毒性低，且反应中未采用易爆的丁基锂试剂，工艺安全。
2.本发明反应条件温和，无需高温或者低温的条件，产物纯度高无需进行柱色谱分离，操作简单方便，对生产仪器设备要求低，成本低。
3.本发明反应路线中各反应步骤产生的副产物低，且未产生异构体，进而提高了产物的纯度以及收率。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
步骤一，2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取4-硝基苯甲醛151g，乙二醇62g，对甲苯磺酸190g，溶于300mL甲苯中，加热回流反应12h后，减压回收甲苯，残留物加入300mL乙酸乙酯，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得淡黄色固体180g。
步骤二，2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环195g，溶于400mL无水乙醇中，加入钯碳催化剂(Pd/C)10g，通入氢气，加热回流反应12h后，冷却至室温，过滤除去钯碳催化剂(Pd/C)，滤液减压回收溶剂白色固体165g。
步骤三，2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环165g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加102g乙酸酐，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体200g。
步骤四，2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环207g溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)134g，升温至70℃反应5h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散后过滤得白色固体215g。
步骤五，2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环120g，乙二醇31g，氢氧化钾37g，溶于400mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至70℃，反应4h后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体115g。
步骤六，4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环133.5g，溶于300mL无水四氢呋喃(THF)中，加入98％三氟化硼乙醚75g，加热回流反应8h，反应结束后，冷却至室温，反应液倒入400mL冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得125g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃25g与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)13.4g溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至70℃反应4h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝5:1重结晶得白色固体25g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃28.3g，溶于80mL甲醇中，加入浓盐酸30mL，加热回流反应12h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，得白色固体19.5g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃19.7g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺17.2g，溶于100mL乙腈中，加入47g叔丁基过氧化氢(TBHP)，20g碳酸钙，3gCuSO4·5H2O，80℃反应8h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠和100mL水，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体33g。
实施例2
步骤一，2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取4-硝基苯甲醛151g，乙二醇70g，对甲苯磺酸200g，溶于300mL甲苯中，加热回流反应12h后，减压回收甲苯，残留物加入300mL乙酸乙酯，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得淡黄色固体191g。
步骤二，2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环195g，溶于400mL无水乙醇中，加入钯碳催化剂(Pd/C)10g，通入氢气，加热回流反应12h后，冷却至室温，过滤除去钯碳催化剂(Pd/C)，滤液减压回收溶剂白色固体165g。
步骤三，2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环165g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g乙酸酐，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体207g。
步骤四，2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环207g溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)140g，升温至80℃反应6h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散后过滤得白色固体226g。
步骤五，2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环120g，乙二醇35g，氢氧化钾40g，溶于400mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至80℃，反应5h后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥后过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体121.5g。
步骤六，4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环133.5g，溶于300mL无水四氢呋喃(THF)中，加入98％三氟化硼乙醚75g，加热回流反应8h，反应结束后，冷却至室温，反应液倒入400mL冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得125g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃25g与N-氯代琥珀酰亚胺14g溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至80℃反应5h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝5:1重结晶得白色固体26.6g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃28.3g，溶于80mL甲醇中，加入浓盐酸30mL，加热回流反应12h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥后过滤后滤液减压回收溶剂，得白色固体19.5g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃19.7g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺18g，溶于100mL乙腈中，加入51g叔丁基过氧化氢(TBHP)，20g碳酸钙，3gCuSO4·5H2O，80℃反应8h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠和100mL水，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体35.9g。
实施例3
步骤一，2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取4-硝基苯甲醛151g，乙二醇75g，对甲苯磺酸210g，溶于300mL甲苯中，加热回流反应12h后，减压回收甲苯，残留物加入300mL乙酸乙酯，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得淡黄色固体195g。
步骤二，2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环195g，溶于400mL无水乙醇中，加入钯碳催化剂(Pd/C)10g，通入氢气，加热回流反应12h后，冷却至室温，过滤除去钯碳催化剂(Pd/C)，滤液减压回收溶剂白色固体165g。
步骤三，2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环165g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加115g乙酸酐，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体210g。
步骤四，2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环207g溶于300mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)145g，升温至90℃反应7h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散，过滤得白色固体230g。
步骤五，2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环的制备：取2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环120g，乙二醇37g，氢氧化钾42g，溶于400mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至90℃，反应6h后过滤后滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥后过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体125g。
步骤六，4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环133.5g，溶于300mL无水四氢呋喃(THF)中，加入98％三氟化硼乙醚75g，加热回流反应8h，反应结束后，冷却至室温，反应液倒入400mL冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得125g。
步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃25g，N-氯代琥珀酰亚胺14.6g溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至90℃反应6h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝5:1重结晶得白色固体27g。
步骤八，4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃28.3g溶于80mL甲醇中，加入浓盐酸30mL，加热回流反应12h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，得白色固体19.5g。
步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃19.7g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺18.5g，溶于100mL乙腈中，加入54g叔丁基过氧化氢(TBHP)，20g碳酸钙，3g3gCuSO4·5H2O，80℃反应8h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠和100mL水，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体36.5g。
本发明的合成路线如下：
本发明以4-硝基苯甲醛为起始原料，经醛基保护，硝基还原，氨基保护，氯代，亲核取代，付克烷基化反应，氯代，脱保护，氧化酰胺化制得普卡必利。本方案无危险工艺，无剧毒试剂，绿色安全环保，降低副产物产生，收率高。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.一种普卡必利的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
(1)将4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸溶于甲苯中，加热回流制备2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)，具体反应如下：
(2)将步骤(1)所制得的2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(I)溶于乙醇中，加入钯碳催化剂，通入氢气反应制备2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，具体反应如下：
(3)将步骤(2)所制得的2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环(II)，溶于乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐，滴加完毕，室温反应制备2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)，具体反应如下：
(4)将步骤(3)所制得的2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(III)与N-氯代丁二酰亚胺反应制备2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，具体反应如下：
(5)将步骤(4)所制得的2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(IV)，乙二醇以及氢氧化钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环(V)，具体反应如下：
(6)将步骤(5)所制得的2-(2-(2-羟乙基)-4-乙酰氨基苯基)-1，3-二氧戊环(V)在三氟化硼乙醚催化下分子内关环制备4-乙酰胺基-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)，具体反应如下：
(7)将步骤(6)所制得的4-乙酰胺基-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中反应制备4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)，具体反应如下：
(8)将步骤(7)所制得的4-乙酰胺基-5-氯-7-(2-(1,3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VII)水解脱保护制备4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)，具体反应如下：
(9)将步骤(8)所制得的4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃(VIII)与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺溶于乙腈中，加入叔丁基过氧化氢，碳酸钙，硫酸铜催化氧化酰胺化制备普卡必利(IX)，具体反应如下：
2.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 1） 中4-硝基苯甲醛，乙二醇以及对甲苯磺酸的摩尔比为1：1～1.2:1～1.2，加热回流时间为12h。
3.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 3） 中2-(4-氨基苯基)-1,3-二氧戊环与乙酸酐摩尔比为1:1～1.1。
4.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 4） 中2-(4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为5h～7h。
5.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 5） 中2-(2-氯-4-乙酰氨基苯基)-1,3-二氧戊环、乙二醇和氢氧化钾的摩尔比为1：1～1.2：1.3～1.5，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。
6.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 7） 中4-乙酰胺基-7-(2-(1，3-二氧戊环基))-2,3-二氢苯并呋喃(VI)与N-氯代丁二酰亚胺摩尔比为1:1～1.1，反应温度为70℃～90℃，反应时间为4h～6h。
7.如权利要求1所述的一种普卡必利的制备方法，其特征在于，所述步骤（ 9） 中4-胺基-5-氯-7-醛基-2,3-二氢苯并呋喃与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺摩尔比为1:1～1.1，叔丁基过氧化氢与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺质量比为2.6～3:1。
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