CN113387804B - 乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，公开了乙酸α‑细辛醇酯与α‑细辛醇合成方法，所述乙酸α‑细辛醇酯合成方法包括以1,2,4‑三甲氧基苯为原料，经卤代(氯代、溴代或碘代)、Heck反应得到乙酸α‑细辛醇酯。进一步乙酸α‑细辛醇酯再经水解得到α‑细辛醇。本发明合成方法原料简单易得，路线短。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种可用于治疗或预防癫痫疾病的药物——乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法；
背景技术
α-细辛醇(α-asaronol)，化学名：反式-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯基-1-醇(E-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-ol)，也被称为：反式-3'-羟基细辛脑(E-3'-hydroxyasarone)。α-细辛醇是中药石菖蒲(Acorus calamus var.angustatus Besser)的活性成分之一，也是α-细辛脑的代谢产物。药理学研究表明，α-细辛醇对最大电惊厥诱发及戊四唑诱导的小鼠癫痫症状(Pharmacological Reports,2018,70(1),69.)及戊四唑诱导的斑马鱼癫痫症状有显著的抑制与缓解作用(Neuropharmacology,2020,162,107760.)，并对神经细胞有显著的保护作用(Phytochemistry,2020,170,112212.)，毒性显著低于α-细辛脑(Pharmacological Reports,2018,70(1),69.)。
乙酸α-细辛醇酯是α-细辛醇一种酯化衍生物。药理学研究表明，乙酸α-细辛醇酯对最大电惊厥诱发、戊四唑诱导的小鼠癫痫症状以及乳酸脱氢酶具有显著的抑制作用(Letters in Drug Design&Discovery,2020,17(7):891-904)。
中国专利CN104529724A(专利号：ZL 201410692696.9)，及CN104529775A(专利号：ZL 201410699506.6)，均公开了一种由2,4,5-三甲氧基苯甲醛与丙二酸亚异丙酯(麦氏酸，meldrum's acid)、脂肪醇在吡啶与哌啶的催化下脱羧得到反式2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯，再经还原剂还原得到α-细辛醇的合成方法。共3步反应，总产率约为43％，其中硼氢化钠还原2,4,5-三甲氧基肉桂酸酯不彻底，氢化铝锂与二异丁基氢化铝操作不方便，易于起火，反应温度低，对工业化生产α-细辛醇产生一定的安全隐患。
文献(Letters in Drug Design&Discovery,2020,17(7):891-904)报道了乙酸α-细辛醇酯通过α-细辛醇与乙酸酯化合成。但该方法需要首先获得α-细辛醇，故成本较高。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法。
为实现以上目的，本发明一方面涉及一种乙酸α-细辛醇酯的合成方法，采用如下技术方案：
乙酸α-细辛醇酯的合成方法，包括以下反应：
反应1)：1,2,4-三甲氧基苯与卤化物反应生成2,4,5-三甲氧基卤苯，所述卤化物选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴素、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)或碘，所述2,4,5-三甲氧基卤苯为2,4,5-三甲氧基氯苯或2,4,5-三甲氧基溴苯或2,4,5-三甲氧基碘苯；
反应2)：2,4,5-三甲氧基卤苯与乙酸烯丙酯经Heck反应合成乙酸α-细辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)。
所述乙酸α-细辛醇酯的合成方法，反应式如下所示：
上述反应式中的1为1,2,4-三甲氧基苯；2a为2,4,5-三甲氧基氯苯，2b为2,4,5-三甲氧基溴苯，2c为2,4,5-三甲氧基碘苯；3为乙酸α-细辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)。
进一步，所述反应1)于第一有机溶剂中、在室温条件下进行，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或两种以上的组合；所述第一有机溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷。
优选的，所述反应1)中1,2,4-三甲氧基苯与卤化物的物质的量比为1：(1～1.5)；优选1：(1.05～1.1)之间。
进一步，所述反应2)于第二有机溶剂、催化剂和碱性环境中，并在50℃～120℃条件下进行，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中任意一种或两种以上的组合；优选的，反应2)在80℃～100℃条件下进行，优选，第二有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述反应2)中的碱性环境通过加入碱获得，所述反应2)中加入的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、五甲基哌啶中的任意一种或两种以上的组合；优选的，反应2)中加入的碱为碳酸钠或三乙胺。
进一步地，所述反应2)中的催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、二氯化钯或其他钯催化剂；优选的，所述反应2)中的催化剂为醋酸钯或Pd2(dba)3。
进一步地，所述反应2)中的催化剂与2,4,5-三甲氧基卤苯的物质的量比为1：(5～10)。
进一步地，所述反应2)中，2,4,5-三甲氧基卤苯、乙酸烯丙酯和反应2)中加入的碱和的物质的量比为1:1:1.1。
本发明另一方面涉及一种α-细辛醇的合成方法，包含以下步骤：
a)根据本申请所述任一种方法制备乙酸α-细辛醇酯；
b)将步骤a)中的乙酸α-细辛醇酯在碱性条件下水解制备α-细辛醇。
所述α-细辛醇的合成方法，反应式如下所示：
上述反应式中3为乙酸α-细辛醇酯((E)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)乙酸烯丙酯)；4为α-细辛醇。
进一步，所述步骤b)在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的任意一种或几种的组合，所述第三溶剂与水混合，第三有机溶剂与水的体积比为1：(1～10)；优选的，所述第三溶剂为甲醇或乙醇。
进一步地，所述步骤b)中的碱性环境通过加入碱获得，所述步骤b)中加入的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种或两种以上的组合；优选的，所述步骤b)中加入的碱为氢氧化锂或氢氧化钠。
进一步地，所述步骤b)中，乙酸α-细辛醇酯与碱的物质的量之比为1:(1～10)；优选的，所述步骤b)中，乙酸α-细辛醇酯与碱的物质的量之比为1：(2～5)。
本发明的合成方法中，各步骤反应完成后进行该步骤反应物质的回收。具体地，可以根据目标产物和反应体系的物化特性，选择合适的回收手段，包括但不限于有机相与水相分离、浓缩、柱层析、重结晶、萃取、过滤和/或干燥。例如：
2,4,5-三甲氧基卤苯回收，反应液用二氯甲烷或二氯乙烷与水分离，有机相浓缩后即得2,4,5-三甲氧基卤苯粗品，无需纯化继续下一步反应；或粗品经柱层析纯化或用C1～C4脂肪醇与石油醚混合溶液重结晶得到2,4,5-三甲氧基卤苯。进一步，可选的，柱层析纯化用200～300目硅胶；
乙酸α-细辛醇酯回收，待原料反应完，调节反应液pH＝6～7，再用有机相萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品经柱层析纯化或用C1～C4脂肪醇/石油醚混合溶液重结晶得到乙酸α-细辛醇酯。进一步，柱层析纯化用200～300目硅胶，pH调节用HCl，如浓度为0.5mol/L的HCl；
α-细辛醇回收，调节反应液pH＝6～7，再用有机相/水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得α-细辛醇。进一步，pH调节用HCl，如浓度为0.5mol/L的HCl。
与现有技术相比，本发明以1,2,4-三甲氧基苯为原料，经卤代(氯、溴或碘代)、Heck反应得到乙酸α-细辛醇酯，再经水解得到α-细辛醇，原料简单易得，路线短；并且，本发明的方法合成的α-细辛醇产品纯度达到99％以上，总产率最高可达到80.9％，适合大规模工业化生产。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例17制备的α-细辛醇质谱；
图2为实施例17制备的α-细辛醇氢谱；
图3为实施例17制备的α-细辛醇碳谱；
图4为实施例17制备的α-细辛醇红外图谱；
图5为实施例17制备的α-细辛醇液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
除非另有说明，本发明中的术语根据本领域技术人员常规认识理解。
以下实施例中所用原料、试剂和催化剂等均为市售产品。
实施例1：
反应1)2,4,5-三甲氧基氯苯的合成：1,2,4-三甲氧基苯(10.0g，59.5mmol)加入至100mL二氯甲烷中，室温搅拌5min；分批加入N-氯代丁二酰亚胺(8.34g，62.4mmol)，室温搅拌5.5h；加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10min，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩得粗品白色固体11.1g，产率约92.1％；产品无需纯化，直接用于下一步反应；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基氯苯(5.0g，24.7mmol)、碳酸钠(2.9g，27.1mmol)、乙酸烯丙酯(2.72g，27.1mmol)、醋酸钯(560.3mg，2.5mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，110℃，反应24h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得0.86g浅黄色固体，产率约13.1％；产物结构分析：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ2.09(s,3H),3.83(s,3H),3.85(s,3H),3.89(s,3H),4.69–4.74(m,2H),6.18(dt,J＝16.0,6.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.96(s,1H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ21.23,56.20,56.62,56.71,66.02,97.60,110.12,116.99,121.38,129.20,143.41,150.05,151.80,171.10；HRMS(+ESI)289.1031[M+Na]+。
实施例2：
反应1)2,4,5-三甲氧基溴苯的合成：1,2,4-三甲氧基苯(10.0g，59.5mmol)加入至100mL二氯甲烷中，室温搅拌5min；分批加入N-溴代丁二酰亚胺(11.1g，62.4mmol)，室温搅拌1.5h；加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10min，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩得粗品白色固体14.55g，产率约99％。产品无需纯化，直接用于下一步反应；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基溴苯(10.0g，40.5mmol)，碳酸钠(4.72g，44.5mmol)，乙酸烯丙酯(4.46g，44.5mmol)，醋酸钯(920.5mg，4.1mmol)加入至70mLDMF中，氮气保护，100℃，反应24h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得4.5g浅黄色固体，产率约41.8％。
实施例3：
反应1)2,4,5-三甲氧基碘苯的合成：1,2,4-三甲氧基苯(10.0g，59.5mmol)加入至100mL二氯甲烷中，室温搅拌5min；分批加入N-碘代丁二酰亚胺(14.0g，62.4mmol)，室温搅拌12h；加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10min；水相用二氯甲烷萃取(50mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩得粗品白色固体17.1g，产率约97.8％；产品无需纯化，直接用于下一步反应；产物结构分析：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.20(s,1H),6.51(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.17,150.37,144.40,122.09,98.00,73.16,57.45,56.83,56.30；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应8h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.2g浅黄色固体，产率约70.7％。
实施例4：
该实施例与实施例3不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，60℃，反应20h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得2.8g浅黄色固体，产率约61.9％。
实施例5：
该实施例与实施例3不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，三乙胺(1.8g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应8h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.4g浅黄色固体，产率约75.1％。
实施例6：
反应1)2,4,5-三甲氧基碘苯的合成：与实施例3相同条件下，以二氯乙烷为溶剂，得2,4,5-三甲氧基碘苯粗品白色固体17.4g，产率约99.5％。
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(763.4mg，3.4mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应7h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.7g浅黄色固体，产率约81.7％。
实施例7：
该实施例与实施例6不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mL乙腈中，氮气保护，80℃，反应12h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.1g浅黄色固体，产率约68.5％。
实施例8：
该实施例与实施例6不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(3.4g，34.0mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应8h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.5g浅黄色固体，产率约77.3％。
实施例9：
反应1)2,4,5-三甲氧基碘苯的合成：与实施例3相同条件下，以乙腈为溶剂，得2,4,5-三甲氧基碘苯粗品白色固体16.2g，产率约92.7％；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，醋酸钯(381.7mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，100℃，反应8h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.6g浅黄色固体，产率约79.5％。
实施例10：
该实施例与实施例9不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，Pd2(dba)3(1.6g，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应10h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.8g浅黄色固体，产率约83.9％。
实施例11：
该实施例与实施例9不同的是：
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，PdCl2(301.5mg，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应8h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得2.1g浅黄色固体，产率约46.4％。
实施例12：
反应1)2,4,5-三甲氧基碘苯的合成：1,2,4-三甲氧基苯(1Kg，5.95mol)加入至6L二氯甲烷中，室温搅拌15min；分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.4Kg，6.24mol)，室温搅拌16h；加入6L饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌30min；静置10min，分出水相，并用二氯甲烷萃取(3L×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h，50L旋蒸减压浓缩得粗品白色固体，50℃烘干得1.7Kg，产率97.2％。产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(1.5Kg，5.1mol)，碳酸钠(595g，5.6mol)，乙酸烯丙酯(562g，5.6mol)，醋酸钯(115g，0.51mol)加入至10L DMF中，氮气保护，100℃，反应10h；加入15L水和15L乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(5L×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h，50L旋转蒸发仪减压浓缩，直径200cm玻璃硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚体系)，得1.0Kg浅黄色固体，产率约73.4％。
实施例13：
乙酸α-细辛醇酯(10.0g，37.6mmol)，氢氧化锂(2.7g，112.7mmol)，加入至甲醇(15.2mL，375.5mmol)与水(30.4mL，1.69mol)的混合液中，室温反应4h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得8.0g浅黄色固体，产率约95.0％。
实施例14：
乙酸α-细辛醇酯(10.0g，37.6mmol)，氢氧化钠(4.51g，112.7mmol)，加入至甲醇(15.2mL，375.5mmol)与水(30.4mL，1.69mol)的混合液中，室温反应3h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得8.1g浅黄色固体，产率约96.2％。
实施例15：
乙酸α-细辛醇酯(10.0g，37.6mmol)，氢氧化钠(4.51g，112.7mmol)，加入至甲醇(6.1mL，150.2mmol)、四氢呋喃(6.1mL，75.1mmol)与水(30.4mL，1.69mol)的混合液中，室温反应3h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得8.1g浅黄色固体，产率约96.2％。
实施例16：
乙酸α-细辛醇酯(10.0g，37.6mmol)，氢氧化钠(7.51g，187.8mmol)，加入至装有甲醇(6.1mL，150.2mmol)、四氢呋喃(6.1mL，75.1mmol)与水(30.4mL，1.69mol)的混合液中，室温反应2h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得8.2g浅黄色固体，产率约97.3％。
实施例17：
乙酸α-细辛醇酯(1Kg，3.8mol)，加入至装有甲醇(1.5L)与氢氧化钠水溶液(含水3L，氢氧化钠451g)的混合液中，室温反应4h；加入水(2L)和乙酸乙酯(4L)，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(4L×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，浓缩，室温抽干，得830g浅黄色固体，产率约98.6％。产物结构分析：1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.98(s,1H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.25(dt,J＝16.0,6.1Hz,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ151.56,149.72,143.43,127.02,126.04,117.50,110.10,97.71,64.47,56.72,56.60,56.20；HRMS(+ESI)225.1111[M+H]。本实施例所制备得到的α-细辛醇质谱、氢谱、碳谱、红外图谱和液相色谱图分别参见图1～图5。
实施例18
反应1)2,4,5-三甲氧基碘苯的合成：1,2,4-三甲氧基苯(10.0g，59.5mmol)加入至100mL二氯甲烷中，室温搅拌5min；分批加入N-碘代丁二酰亚胺(14.0g，62.4mmol)，室温搅拌12h；加入100mL饱和硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10min；水相用二氯甲烷萃取(50mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩得粗品白色固体17.1g，产率约97.8％；产品无需纯化，直接用于下一步反应；产物结构分析：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.20(s,1H),6.51(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.17,150.37,144.40,122.09,98.00,73.16,57.45,56.83,56.30；
反应2)乙酸α-细辛醇酯的合成：2,4,5-三甲氧基碘苯(5.0g，17.0mmol)，碳酸钠(2.0g，18.7mmol)，乙酸烯丙酯(1.9g，18.7mmol)，Pd2(dba)3(1.6g，1.7mmol)加入至50mLDMF中，氮气保护，80℃，反应10h；加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，得3.8g浅黄色固体，产率约83.9％。
将反应2)中的乙酸α-细辛醇酯在碱性条件下水解制备α-细辛醇：乙酸α-细辛醇酯(1Kg，3.8mol)，加入至装有甲醇(1.5L)与氢氧化钠水溶液(含水3L，氢氧化钠451g)的混合液中，室温反应4h；加入水(2L)和乙酸乙酯(4L)，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(4L×2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚体系)，浓缩，室温抽干，得830g浅黄色固体，产率约98.6％。产物结构分析：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.98(s,1H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.25(dt,J＝16.0,6.1Hz,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ151.56,149.72,143.43,127.02,126.04,117.50,110.10,97.71,64.47,56.72,56.60,56.20；HRMS(+ESI)225.1111[M+H]。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种α-细辛醇的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
a)制备乙酸α-细辛醇酯，包括以下反应：
反应1)：1,2,4-三甲氧基苯与卤化物反应生成2,4,5-三甲氧基卤苯，所述卤化物选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴素、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)或碘，所述2,4,5-三甲氧基卤苯为2,4,5-三甲氧基氯苯或2,4,5-三甲氧基溴苯或2,4,5-三甲氧基碘苯；
反应2)：2,4,5-三甲氧基卤苯与乙酸烯丙酯经Heck反应合成乙酸α-细辛醇酯；
b)将步骤a)中的乙酸α-细辛醇酯在碱性条件下水解制备α-细辛醇。
2.根据权利要求1所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应1)于第一有机溶剂中、在室温条件下进行，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的任意一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应1)中1,2,4-三甲氧基苯与卤化物的物质的量比为1：(1～1.5)。
4.根据权利要求1所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)于第二有机溶剂、催化剂和碱性环境中，并在50℃～120℃条件下进行，所述第二有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求4所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)中的碱性环境通过加入碱获得，所述反应2)中加入的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、五甲基哌啶中的任意一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求5所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)中加入的碱为碳酸钠或三乙胺。
7.根据权利要求4所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)中的催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、二氯化钯。
8.根据权利要求4所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)中的催化剂与2,4,5-三甲氧基卤苯的物质的量比为1：(5～10)。
9.根据权利要求5所述乙酸α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述反应2)中，2,4,5-三甲氧基卤苯、乙酸烯丙酯和反应2)中加入的碱的物质的量比为1:1:1.1。
10.根据权利要求1所述α-细辛醇的合成方法，其特征在于，所述步骤b)在第三有机溶剂中进行，所述第三有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的任意一种或几种的组合，所述第三溶剂与水混合，第三有机溶剂与水的体积比为1：(1～10)。
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