CN110156629A - 丙卡巴肼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丙卡巴肼(Pcb)的合成方法,该方法包括以下步骤:以对甲基苯甲醛为起始原料,加入二溴氰尿酸和异丙胺,室温下反应后得对甲基苯甲酰异丙胺;将对甲基苯甲酰异丙胺溶于有机试剂,加入N‑溴代丁二酰亚胺和引发剂,加热回流,反应结束后除去溶剂,加入乙腈和水解促进剂,加热回流得对甲酰基苯甲酰异丙胺;将对甲酰基苯甲酰异丙胺和甲基肼硫酸盐溶于有机试剂,加入三乙胺反应,旋干溶剂,加入氰基硼氢化钠,反应体系升至室温,反应过夜,得Pcb。本发明采用先溴化再水解的策略,以良好的收率将对甲基苯甲酰异丙胺转化为对甲酰基苯甲酰异丙胺,避免使用强氧化剂和强酸,环境友好。本发明方法收率高,3步总收率达52.9%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及丙卡巴肼(procarbazine,Pcb)的合成方法。
背景技术
目前,癌症无论在发达国家还是发展中国家都是致人死亡的主要原因之一。在生态环境以及生活方式的变化、人口老龄化以及抽烟、喝酒等不良生活习惯的存在下,全球的癌症人数以及因癌症而死亡的人数还会不断增加。
丙卡巴肼临床上主要用于治疗何杰金氏病,对于其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤等也有一定的疗效。
中国发明专利ZL 201611118043.5和文献(Chen,H.,et al.Bioorg.Chem.2019,83,461-467)都涉及Pcb的合成方法,其中,发明专利ZL 201611118043.5关于Pcb的合成共6步,起始原料为对甲基苯甲酸,步骤较为冗长,Pcb总收率只有45.9%。文献报道的Pcb合成方法包括4步,同样以对甲基苯甲酸为起始原料,总收率46.7%,但在步骤iii)使用了强酸和强氧化剂,对生产设备和环境不友好。
发明内容
为了提高收率、节省步骤,更加绿色高效,本发明的目的在于提供一种丙卡巴肼改进的合成方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
丙卡巴肼的合成方法,其合成路线如下式所示:
具体地,包括以下步骤:
a)、以对甲基苯甲醛为起始原料,加入二溴氰尿酸和异丙胺,其中,对甲基苯甲醛、二溴氰尿酸与异丙胺的摩尔比为1.0:(0.5~0.7):(1.0~3.0),-5℃~30℃下反应2~10h,反应结束后分离纯化,得对甲基苯甲酰异丙胺;
此步骤采用对甲基苯甲酸为原料,价廉易得;反应条件温和,只需在室温下进行,节省能源,后处理简单,反应收率高。
步骤a)中,在加入二溴氰尿酸和异丙胺之后,可以加入缚酸剂;过量的异丙胺亦起到缚酸剂的作用,所以也可以不另加缚酸剂;
所述的缚酸剂优选三乙胺;
步骤a)中的溶剂是二氯甲烷、苯或甲苯中的一种;
步骤a)所述分离纯化的步骤是,往反应产物中加入水,用二氯甲烷萃取若干次,合并有机相,再水洗若干次,无水硫酸钠干燥后,旋干有机溶剂得无色油状液体,硅胶柱色谱纯化,得到对甲基苯甲酰异丙胺;
b)、将对甲基苯甲酰异丙胺溶于有机试剂,加入2-5倍对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的N-溴代丁二酰亚胺,和2~10%对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的引发剂,加热回流10~20h,反应结束后除去溶剂,加入乙腈和水解促进剂,加热回流1~5h,反应结束后分离纯化,得对甲酰基苯甲酰异丙胺;
此步骤采用先溴代再水解的策略,相比于直接氧化法,避免采用强氧化剂和强酸,对环境较为友好,收率良好。
步骤b)所述的有机溶剂是四氯甲烷或二氯甲烷;
步骤b)所述的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰;
步骤b)所述的水解促进剂是硝酸银或碳酸钙,水解促进剂的用量是对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的2-4倍;
步骤b)所述分离纯化的步骤是,反应结束后,反应产物体系过滤截留不溶物,用二氯甲烷洗涤不溶物后,合并滤液和洗涤液,随后加入饱和NaCl水溶液,用DCM萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,旋干有机溶剂得粗品,用硅胶柱色谱纯化得对甲酰基苯甲酰异丙胺;
c)、将对甲酰基苯甲酰异丙胺和甲基肼硫酸盐按摩尔比1:(1~5)溶于有机试剂,加入三乙胺,于50-70℃油浴锅中反应5-7h,旋干溶剂,将混合物重新溶于有机试剂中,0℃下缓慢加入氰基硼氢化钠,加料完毕,反应体系逐渐升至室温,反应过夜,反应结束后分离纯化,即得Pcb;
步骤c)所述的有机试剂是无水乙醇;
步骤c)中,三乙胺的用量优选为甲基肼硫酸盐的1倍摩尔量;
步骤c)中,氰基硼氢化钠的用量为对甲酰基苯甲酰异丙胺的1~2倍摩尔量;
步骤c)所述分离纯化的步骤是,往反应产物体系加入饱和NaCl水溶液,用乙酸乙酯萃取若干次,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,合并有机相,旋干得黄色油状液体,硅胶柱色谱分离,得丙卡巴肼。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
1、本发明采用价廉易得的对甲基苯甲醛为起始原料,在室温条件下,高收率地获得对甲基苯甲酰异丙胺。
2、本发明采用先溴化再水解得策略,以良好的收率将对甲基苯甲酰异丙胺转化为对甲酰基苯甲酰异丙胺,避免使用强氧化剂和强酸,环境友好。
3、本发明方法收率高,3步总收率达52.9%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例
丙卡巴肼的合成方法,包括以下步骤:
a)、对甲基苯甲酰异丙胺的制备
称取对甲基苯甲醛240.2mg(2.0mmol)于25mL的圆底烧瓶中,加入5.0mL干燥二氯甲烷中,称取二溴异氰尿酸343.2mg(1.2mmol)酸加入到体系中,在室温下反应4h,称取三乙胺303.3mg(3mmol)和异丙胺178.2mg(3mmol)用2ml二氯甲烷溶解后,缓慢加入到反应体系中,随后反应10min,TLC点板检测,待反应毕,加入50ml水,用50ml二氯甲烷萃取三次,合并有机相,再用水洗两次,无水硫酸钠干燥后,旋干有机溶剂得无色油状液体。硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-石油醚,体积比3:1),得白色固体化合物N-异丙基对甲苯甲酰胺303.1mg,收率89.1%。
产物的结构表征数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.64(d,J=3.0Hz,1H),7.21(d,J=3.0Hz,1H),7.19(d,J=3.0Hz,1H),4.22~4.33(m,1H),2.38(s,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.6,141.5,132.1,129.1,129.1,126.8,126.8,41.7,22.8,21.3,21.3.ESI-MS m/z:178.2[M+H]+,200.3[M+Na]+。
以上数据证明所得白色固体产物为N-异丙基对甲基苯甲酰胺。
b)、对甲酰基苯甲酰异丙胺的制备
称取N-异丙基对甲苯甲酰胺342.2mg(2.0mmol),N-溴代丁二酰亚胺817.7mg(4.6mmol)和过氧化苯甲酰50mg(0.2mmol)于100mL的圆底烧瓶中,加入30.0mL干燥四氯化碳,加热回流反应15h,待反应液冷却后,用抽滤漏斗过滤去不溶物,用二氯甲烷洗涤后,滤液和洗涤液合并旋干得二溴取代粗品,称取二溴取代粗品332.9mg(1.0mmol)于50ml的圆底烧瓶中,加入15ml乙腈,另称取硝酸银509.6mg(3.0mmol)溶于3ml水中制成硝酸银溶液。将制成的硝酸银溶液加入到反应瓶中,加热回流反应1h,待反应液冷却后,用抽滤漏斗过滤去不溶物,用二氯甲烷洗涤后,合并滤液和洗涤液,随后加入100mL的饱和NaCl水溶液,用DCM萃取(3×100mL),合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,旋干有机溶剂得粗品,用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-石油醚,体积比1:5)得白色固体173.2mg,收率80.3%。
产物的结构表征数据如下:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:10.03(s,1H),7.95(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=9.0Hz,2H),4.10~4.30(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz,3H),1.24(d,J=6.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:193.5,168.4,130.6,129.0,128.1(2),127.2(2),43.4,22.5(2);ESI-MS(m/z):192.3[M+H]+,224.5[M+Na]+。
以上数据证明所得白色固体产物为对甲酰基苯甲酰异丙胺。
c)、丙卡巴肼(procarbazine)的制备
称取191mg(1.0mmol)对甲酰基苯甲酰异丙胺和505mg(3.5mmol)甲基肼硫酸盐于250mL反应瓶中,加入无水乙醇20.0mL,搅拌溶解,搅拌20min后,加入三乙胺1.0mL;将反应装置置于60℃油浴锅中反应6h,反应结束,旋干溶剂,加入10.0mL的DMF将其重新溶解,在0℃的低温恒温器中缓慢加入氰基硼氢化钠126mg(2.0mmol),加料完毕,反应体系逐渐升至室温,反应过夜;反应结束后,加水淬灭反应;加入200.0mL的饱和NaCl水溶液,用200.0mL的乙酸乙酯萃取5次,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,合并有机相,旋干得黄色油状液体;硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯-石油醚,体积比1:3),得丙卡巴肼161.9mg,收率74%。
产物的结构表征数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.31(d,J=7.0Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),3.88-3.91(m,1H),3.93(s,2H),2.47(s,3H),1.25(d,J=6.0Hz,3H),1.23(d,J=6.0Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.2,144.4,130.1,125.8,125.8,125.7,125.7,55.2,40.4,33.7,22.3,22.3;ESI-MS(m/z):222.3[M+H]+,244.3[M+Na]+。
以上数据证明所得产物确实为丙卡巴肼(procarbazine,Pcb)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.丙卡巴肼的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
a)、以对甲基苯甲醛为起始原料,加入二溴氰尿酸和异丙胺,其中,对甲基苯甲醛、二溴氰尿酸与异丙胺的摩尔比为1.0:(0.5~0.7):(1.0~3.0),-5℃~30℃下反应2~10h,反应结束后分离纯化,得对甲基苯甲酰异丙胺;
b)、将对甲基苯甲酰异丙胺溶于有机试剂,加入2-5倍对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的N-溴代丁二酰亚胺,和2~10%对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的引发剂,加热回流10~20h,反应结束后除去溶剂,加入乙腈和水解促进剂,加热回流1~5h,反应结束后分离纯化,得对甲酰基苯甲酰异丙胺;
c)、将对甲酰基苯甲酰异丙胺和甲基肼硫酸盐按摩尔比1:(1~5)溶于有机试剂,加入三乙胺,于50-70℃油浴锅中反应5-7h,旋干溶剂,将混合物重新溶于有机试剂中,0℃下缓慢加入氰基硼氢化钠,加料完毕,反应体系逐渐升至室温,反应过夜,反应结束后分离纯化,即得Pcb。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤a)中,在加入二溴氰尿酸和异丙胺之后,加入缚酸剂。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的缚酸剂为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤a)中的溶剂是二氯甲烷、苯或甲苯中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤b)所述的有机溶剂是四氯甲烷或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤b)所述的引发剂是偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤b)所述的水解促进剂是硝酸银或碳酸钙,水解促进剂的用量是对甲基苯甲酰异丙胺摩尔量的2-4倍。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤c)所述的有机试剂是无水乙醇。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤c)中,三乙胺的用量为甲基肼硫酸盐的1倍摩尔量;氰基硼氢化钠的用量为对甲酰基苯甲酰异丙胺的1~2倍摩尔量。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:
步骤a)所述分离纯化的步骤是,往反应产物中加入水,用二氯甲烷萃取若干次,合并有机相,再水洗若干次,无水硫酸钠干燥后,旋干有机溶剂得无色油状液体,硅胶柱色谱纯化,得到对甲基苯甲酰异丙胺;
步骤b)所述分离纯化的步骤是,反应结束后,反应产物体系过滤截留不溶物,用二氯甲烷洗涤不溶物后,合并滤液和洗涤液,随后加入饱和NaCl水溶液,用DCM萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,旋干有机溶剂得粗品,用硅胶柱色谱纯化得对甲酰基苯甲酰异丙胺;
步骤c)所述分离纯化的步骤是,往反应产物体系加入饱和NaCl水溶液,用乙酸乙酯萃取若干次,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,合并有机相,旋干得黄色油状液体,硅胶柱色谱分离,得丙卡巴肼。
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