CN111303089B - 一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法 - Google Patents

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    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明涉及一种α‑卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法，本发明通过二水合三醋酸锰促进非活化烯烃的卤代三氟甲基化反应，在温和的反应条件下直接生成含有三氟甲基的化合物，达到高效构建α‑卤代三氟甲基取代烷烃的目的。本发明提供的技术方案如下：将烯烃类化合物、氧化剂、三氟甲基亚磺酸钠和三甲基卤烷加入有机溶剂中，在室温下反应24小时，即可得到α‑卤代三氟甲基取代烷烃。本发明提供的制备方法，反应稳定，收率良好，使用的三醋酸锰、三氟甲基亚磺酸钠、三甲基卤烷为易得产品，且易于存贮，适用范围广泛，所制备的三氟甲基化产物的α位有卤化物，易于被其它官能团取代，对于合成含三氟甲基基团的天然产物或药物具有良好的应用前景。

Description

一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法。
背景技术
由于三氟甲基基团有着较强的吸电子性和疏水性，三氟甲基基团在药物化学中有着重要且广泛的应用。化合物中引入三氟甲基基团，化合物的亲油性，生物利用度，代谢稳定性，化学键结合选择性等因素会发生明显的改变，所以发展新的三氟甲基合成方法是十分有意义的。在众多的三氟甲基合成方法中，烯烃的三氟甲基化反应被认为是最有效的引入三氟甲基基团的方法之一。在这些方法中，Togni试剂(例如：1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)，Umemoto试剂(例如：S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐)，Ruppert试剂(TMSCF3)和卤代三氟甲基烷试剂都是烯烃的三氟甲基化反应中常见的三氟甲基化试剂。在众多三氟甲基化试剂中，CF3SO2Na在三氟甲基化反应中有着广泛的应用，例如光敏催化剂体系催化的三氟甲基化反应。
基于上述的观点，研究三氟甲基化合成方法成为重要的课题，烯烃结构中碳碳双键的三氟甲基化反应是一种有效且应用价值广泛的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种烯烃的双键同时进行三氟甲基化与卤(溴、氯)化，可高效构建α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法，将结构式如(I)所示的烯烃类化合物、氧化剂、三氟甲基亚磺酸钠和三甲基卤烷加入有机溶剂中，在室温下反应24小时，得到如(II)所示的α-卤代三氟甲基取代烷烃，反应式如下：
Figure BDA0002406473390000021
所述的三甲基卤烷结构式为：
Figure BDA0002406473390000022
其中，R1、R2、R3、R4为烷基或氢原子，X为溴原子或氯原子；
其中，所述烯烃类化合物、氧化剂、三氟甲基亚磺酸钠、三甲基卤烷的摩尔比为1:2:1.2:1.2；
其中，所述有机溶剂为乙腈(MeCN)(MeCN)，所述氧化剂为二水合三醋酸锰。
反应首先通过三醋酸锰氧化三氟甲基磺酸钠得到三氟甲基自由基，三氟甲基自由基与双键进行自由基加成反应得到碳自由基，碳自由基被三醋酸锰氧化得到碳正离子，最后被三甲基卤硅烷捕获得到α-卤代三氟甲基化产物。
其中，对上述反应所得的产物进行处理，依次进行淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。
淬灭：使用硫代硫酸钠水溶液进行淬灭；
萃取：使用乙酸乙酯作为萃取剂。
洗涤：采用饱和食盐水洗涤。
干燥：使用无水硫酸镁和无水氯化钙干燥。
柱层析分离：300-400目硅胶层析柱，洗脱液为体积比10比1的石油醚与乙酸乙酯的混合液。
本发明的有益效果为：
1、制备三氟甲基化产物的方法所使用的二水合三醋酸锰、三氟甲基亚磺酸钠、三甲基卤烷均为易得产品，且易于存贮。
2、反应得到的三氟甲基化产物的α位有卤化物，易于被其它官能团取代，为合成多种类型的活性天然产物与药物提供新的方法。
3、反应在常温常压下进行，所需条件简单，反应稳定，收率良好，通过直接在烯烃上引入三氟甲基基团，不仅合成的步骤简化，操作方便，适用范围广泛，对于合成含三氟甲基基团的天然产物或药物具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例一
Figure BDA0002406473390000031
取一支干燥的反应管，称入反应式中所示的烯烃(88.1mg,0.5mmol)、二水合醋酸锰(268.1mg,1.0mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(93.6mg,0.6mmol)、三甲基氯硅烷(65.2mg,0.6mmol)，然后加入6mL乙腈(MeCN)(MeCN)。反应在室温下搅拌24h后，加入10mL硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥。使用旋转蒸发仪除去有机溶剂至没有溶剂蒸出为止，最后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为10/1)得到115.1mg无色液体，收率82％。
表征数据-核磁产物分析：
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.82(s,1H),7.79–7.76(m,2H),6.97–6.93(m,2H),4.41–4.33(m,1H),4.26–4.14(m,2H),2.73–2.53(m,2H),2.41–2.31(m,1H),2.15–2.04(m,1H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ189.7,162.4,131.0,129.3,124.1(q,1J(C,F)＝277.6Hz),113.7,63.2,49.7(q,2J(C,F)＝3.3Hz),41.6(q,J＝28.7Hz),36.3.IR(KBr):2917,2848,2360,2342,1685,1601,1509,1258,1156,830,616cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcdforC12H12ClF3O2,281.0556；found:281.0558.
实施例二
Figure BDA0002406473390000041
取一支干燥的反应管，称入反应式中所示的烯烃(97.1mg,0.5mmol)、二水合醋酸锰(268.1mg,1.0mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(93.6mg,0.6mmol)、三甲基氯硅烷(65.2mg,0.6mmol)，然后加入6mL乙腈(MeCN)(MeCN)。反应在室温下搅拌24h后，加入10mL硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥。使用旋转蒸发仪除去有机溶剂至没有溶剂蒸出为止，最后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为100/1)得到97.1mg无色液体，收率65％。
表征数据-核磁产物分析：
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.58(s,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),4.16–4.10(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.60–2.50(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.86–1.68(m,4H),1.65–1.55(m,1H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ158.8,146.4,144.8,125.3(q,1J(C,F)＝277.6Hz),118.0,111.9,64.5,54.0(q,2J(C,F)＝3.0Hz),42.5(q,3J(C,F)＝28.5Hz),37.6,28.1,22.6.IR(KBr):2963,2361,2343,1718,1261,1079,1016,800,669cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcdforC12H14ClF3O3,299.0662；found:299.0661.
实施例三
Figure BDA0002406473390000051
取一支干燥的反应管，称入反应式中所示的烯烃(95.1mg,0.5mmol)、二水合醋酸锰(268.1mg,1.0mmol)、三氟甲基亚磺酸钠(93.6mg,0.6mmol)、三甲基氯硅烷(65.2mg,0.6mmol)，然后加入6mL乙腈(MeCN)(MeCN)。反应在室温下搅拌24h后，加入10mL硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥。使用旋蒸旋转蒸发仪除去有机溶剂至没有溶剂蒸出为止，最后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为100/1)得到134.0mg无色液体，收率79％。
表征数据-核磁产物分析：
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,J＝5.7Hz,4H),7.31–7.25(m,1H),4.50(s,2H),4.17–4.10(m,1H),3.48(t,J＝5.8Hz,2H),2.82–2.72(m,1H),2.71–2.61(m,1H),1.94–1.81(m,2H),1.72–1.52(m,4H).13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ138.5,128.4,127.7,127.6,125.4(q,1J(C,F)＝278.0Hz),73.0,69.9,44.9(q,2J(C,F)＝2.9Hz),43.1(q,3J(C,F)＝28.4Hz),38.3,28.9,24.1.
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (3)

1.一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法，其特征在于，将结构式如(I)所示的烯烃类化合物、氧化剂、三氟甲基亚磺酸钠和三甲基卤烷(TMSX)加入有机溶剂中，在室温下反应24小时得到终产物混合物，然后经纯化处理后，得到如式(II)所示的α-卤代三氟甲基取代烷烃，反应式如下：
Figure FDA0003445752020000011
所述的三甲基卤烷结构式为：
Figure FDA0003445752020000012
所述式(Ⅰ)为
Figure FDA0003445752020000013
Figure FDA0003445752020000014
式(Ⅱ)对应的为
Figure FDA0003445752020000015
Figure FDA0003445752020000016
其中，所述烯烃类化合物、氧化剂、三氟甲基亚磺酸钠、三甲基卤烷的摩尔比为1:2:1.2:1.2；
其中，所述有机溶剂为乙腈(MeCN)，所述氧化剂为二水合三醋酸锰。
2.根据权利要求1所述的一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法，其特征在于，所述纯化处理的过程为将终产物混合物依次进行淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离。
3.根据权利要求2所述的一种α-卤代三氟甲基取代烷烃的制备方法，其特征在于，
淬灭：使用硫代硫酸钠水溶液进行淬灭；
萃取：使用乙酸乙酯作为萃取剂；
洗涤：采用饱和食盐水洗涤；
干燥：使用无水硫酸镁干燥；
柱层析分离：300-400目硅胶层析柱，洗脱液为体积比10比1的石油醚与乙酸乙酯的混合液。
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