CN114591278A - 一种4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体4‑乙酰氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑7‑羧酸甲酯的制备方法。本方法以4‑乙酰氨基‑5‑氯水杨酸甲酯为反应原料，采用碳酸亚乙酯引入羟乙基，然后经分子内的烷基化反应直接构建苯并四氢呋喃环，制得化合物I，反应方程式如下。本发明所述制备方法可有效缩短反应路线，操作安全、简便，制得的目标产品收率及纯度均较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代高选择性、高亲和力的5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：
研究表明，目前对于普芦卡必利的制备难点在于苯并呋喃环部分相关中间体的构建，根据苯并呋喃环构建方式的不同，其相关中间体的制备包括以下策略：
1.以“环氧乙烷”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
专利US5374637(CN1045781，EP389037)及文献J.Het.Chem.,1980,17(6):1333-1335以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应得到关键中间体(收率约18％)来制备普芦卡必利，该路线两次使用丁基锂和气体反应物质(环氧乙烷、二氧化碳)，需要-78℃低温非均相反应，并且其己烷溶液易燃，价格也比较昂贵，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，操作不便。
2.以“3-溴丙-1-烯”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
文献Chem.Pharm.Bull.,1998,46(1),42-52及普卡必利的合成,药学与临床研究,2011,(4),306-307和专利CN104016949A以4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯为起始物料与3-溴丙-1-烯反应后，经Fries重排反应、OsO4/NaIO4氧化反应、NaBH4还原反应、Mitsunobu反应扣环、氯代反应制得关键中间体。但是该合成路线氧化步骤中需要使用剧毒、昂贵的四氧化锇试剂，同时在环化步骤中使用有毒的三苯基膦，产物须经柱层析提纯，且产率较低，不适合工业大规模生产。
专利CN103012337A则对上述工艺进行了改进，采用臭氧代替四氧化锇进行氧化，同时环化反应前引入磺酸酯作为离去基团。但是该方法步骤较长，操作繁琐，起始化合物价格昂贵，难以获得，且需要使用具有腐蚀性、刺激性以及基因毒性的烷基磺酰氯，整体收率较低，难于工业化放大生产。
专利CN102942542A采用相同策略制备目标产品，以三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂氧化制备醛基，同时，环化反应前以卤素、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基或苯磺酰氧基作为离去基团。
上述策略均应用到金属氧化剂，容易造成产品金属残留超标，更重要的是环保压力大，污染防治成本高。
3.以“1,2-二溴乙烷”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
Chemical Process Research,Vol.870,Chapter 8,Washington:AmericanChemical Society,2003,125-139以4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯)为原料，经溴代、溴乙基化及环合反应得到关键中间体，反应条件温和。该工艺三步反应总收率仅有29％，且大量使用锌粉，污染严重。
专利CN107337658A及文献琥珀酸普卡必利的合成，中国医药工业杂志,2012,43(1),5-8以对氨基水杨酸为起始物料，通过多步反应制得关键中间体。但该工艺采用溴素进行溴代，毒性大，且应用腐蚀性较强的磺酰氯进行氯代反应，此外同样大量使用锌粉，污染严重。
文献普芦卡必利关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃苯甲酸的合成工艺研究,中国药业,2016,25(2),38-40以2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯为起始物料，通过多步反应制得关键中间体。但该工艺除应用毒性较大的溴素进行溴代外，还采用金属钠进行脱卤素偶联，使得步骤延长，难于放大生产。
此类策略还容易生成二取代杂质，不仅造成收率降低的问题，同时需要反复纯化精制相关产品，操作繁琐。
4.以“氯乙酰氯”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
专利CN104529960A采用4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯为起始物料，先用三氟乙酰基保护氨基，再经Friedel-Crafts酰基化反应引入氯乙酰基，然后依次经环化、还原、氯代等反应制得目标中间体。但是该工艺采用价格较高的三氟乙酸酐引入保护基团，同时采用毒性、危险性较大的Raney Ni作为催化剂，难于工业化放大生产。
专利CN106316998A则对上述工艺进行了改进，该工艺以2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯为起始物料来制备目标产品。该工艺采用剧毒物质水合肼进行还原，操作危险性较大，同时由于水合肼碱性较强，使得底物中的酯键和酰胺键极易胺解，同样不具备放大条件。
此类策略中需要应用较危险的还原剂构建苯并呋喃环，操作安全性较低。
5.以“三甲基硅乙炔”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
文献Synlett,1993,(4):269-270则以4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，经氯代、碘代、三甲基硅乙炔化后环合，在铑催化下氢化还原得到关键中间体。该路线应用宝价格昂贵的硅试剂及铑试剂，工艺成本较高，不适于大量制备。
6.以“乙二醇”作为关键试剂构建苯并呋喃环。
专利CN108976216A通过多步反应制得关键中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛，总收率59.5％。该工艺仍然可得到相关二取代杂质，路线较长，操作繁琐，且使用较为昂贵的钯碳催化剂，不适合工艺放大。
类似的，专利CN109232544A通过多步反应制得关键中间体(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇，总收率43.3％。该工艺仍然难以避免相关二取代杂质的产生，过氧化物BPO的使用增加工艺的危险性，同时反应步骤较长，操作繁琐。
虽然上述这两种工艺采用乙二醇参与的Friedel-Crafts烷基化反应构建苯并四氢呋喃环，相较脱卤偶联方法以及采用氯乙酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应后再还原的方法可有效缩短反应路线，并且操作更安全，生产成本也有效降低，但由于采用羟基或醛基中间体以氧化脱氢偶联反应来制备普芦卡必利，过氧化物的使用使得相关操作的安全性较低。
由上可知，目前主流工艺均采用4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯即式I为具有苯并四氢呋喃母核的制备普芦卡必利的关键中间体，因此4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。
鉴于目前制备4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、反应条件温和、操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备普芦卡必利相关中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯时存在的诸多问题，本发明提供了一种4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法，以4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯)为起始原料，在有机溶剂中，在碱作用下与碳酸亚乙酯反应得中间体I-1，中间体I-1经催化剂催化反应制得化合物4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯，反应式如下：
一种如式I所示的普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1.将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯)、碱加入有机溶剂A中，控温加入碳酸亚乙酯，加毕，继续反应至TLC检测反应完全，经后处理制得中间体I-1；
步骤2.将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯即中间体I-1加入无水四氢呋喃中，控温加入催化剂，加毕，升温继续反应至TLC检测反应完全，经后处理制得化合物I。
优选地，步骤1中所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或其组合；优选碳酸钾。
优选地，步骤1中所述的有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤1中所述的4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯与碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0，优选1:1.3。
优选地，步骤1中所述的4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯与碳酸亚乙酯的投料摩尔比为1:1.3～2.5，优选1:1.8。
优选地，步骤1中所述的控温加入碳酸亚乙酯的温度为0～30℃；所述的反应温度为90～120℃。
在一优选方案中，步骤1中所述后处理步骤为：将反应液降至室温，过滤，滤液以二氯甲烷萃取，分液，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1。
优选地，步骤2所述的催化剂选自BF3·Et2O、HF、H2SO4、H3PO4中的一种，优选BF3·Et2O。
优选地，步骤2中所述的I-1与催化剂的投料摩尔比为1:0.2～2.5。
步骤2所述催化剂优选为BF3·Et2O时，I-1与催化剂的投料摩尔比优选为1:1.0～2.5，更优选为1:1.3；步骤2所述催化剂优选为HF、H2SO4、H3PO4时，I-1与催化剂的投料摩尔比优选为1:0.2～1.0，更优选为1:0.3。
优选地，步骤2所述的加入催化剂时控制的温度为-5～5℃；反应温度为15～30℃，优选20～25℃。
在一优选方案中，步骤2所述的后处理步骤为：反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相经纯化水洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I。
本发明取得的有益效果：
本发明提供了一条简便高效的制备普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的方法。本方法采用碳酸亚乙酯引入羟乙基制备4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯，其副产物为二氧化碳，清洁环保，后处理方便；采用分子内的烷基化反应直接构建苯并四氢呋喃环，相较现有技术中的脱卤偶联方法以及采用氯乙酰氯进行酰基化反应后在再还原的方法可有效缩短反应路线，并且操作更安全。整个合成方法操作简便，制得的目标产品收率及纯度均较高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
I-1的合成：
实施例1
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.36g，0.1mol)、碳酸钾(17.97g，0.13mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(15.85g，0.18mol)，加毕，控温100～105℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率93.7％。
实施例2
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.34g，0.1mol)、碳酸氢钠(10.92g，0.13mol)加入N,N-二甲基乙酰胺(250ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(11.45g，0.13mol)，加毕，控温100～105℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率90.6％。
实施例3
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.38g，0.1mol)、三乙胺(13.16g，0.13mol)加入二甲亚砜(250ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(10.57g，0.12mol)，加毕，控温110～115℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率87.2％。
实施例4
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.35g，0.1mol)、N,N-二异丙基乙基胺(12.80g，0.13mol)加入N-甲基吡咯烷酮(250ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(22.01g，0.25mol)，加毕，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率91.3％。
实施例5
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.36g，0.1mol)、吡啶(10.28g，0.13mol)加入N-甲基吡咯烷酮(250ml)中，控温10～15℃加入碳酸亚乙酯(22.90g，0.26mol)，加毕，控温90～95℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率89.5％。
实施例6
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.35g，0.1mol)、碳酸钾(15.20g，0.11mol)加入1.4-二氧六环(250ml)中，控温0～5℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温115～120℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率92.6％。
实施例7
将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(4-乙酰胺基-2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯，24.37g，0.1mol)、碳酸钾(27.64g，0.2mol)加入N,N-二甲基乙酰胺(250ml)中，控温25～30℃加入碳酸亚乙酯(19.37g，0.22mol)，加毕，控温95～100℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降温至室温过滤，滤液加二氯甲烷(150ml)，分液取有机相，有机相经饱和食盐水(150ml×2)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为中间体I-1，收率93.1％。
I的合成：
实施例8
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(I-1，11.26g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入BF3·Et2O(9.23g，0.065mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率95.9％，纯度99.3％。
实施例9
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.25g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入BF3·Et2O(17.74g，0.125mol)，加毕，继续控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率94.7％，纯度98.8％。
实施例10
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.28g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入BF3·Et2O(21.29g，0.15mol)，加毕，继续控温15～20℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率91.0％，纯度98.2％。
实施例11
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.23g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入BF3·Et2O(7.10g，0.05mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率94.2％，纯度99.0％。
实施例12
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.26g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入BF3·Et2O(6.39g，0.045mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率89.7％，纯度98.4％。
实施例14
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.26g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入无水HF(0.3g，0.015mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率95.5％，纯度99.1％。
实施例15
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.24g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入H2SO4(1.47g，0.015mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物缓慢加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率94.0％，纯度98.6％。
实施例16
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(11.27g，0.05mol)加入干燥的四氢呋喃(100ml)中，控温-5～5℃加入H3PO4(1.46g，0.015mol)，加毕，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干，将残余物加入冰水(400ml)中，二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相经纯化水(150ml×2)洗涤后，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，以石油醚/乙酸乙酯(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)的混合溶剂进行重结晶，制得化合物I，收率94.7％，纯度99.0％。
Claims (10)
1.一种普芦卡必利中间体4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于，以4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯为起始原料，在有机溶剂中，在碱作用下与碳酸亚乙酯反应得中间体I-1，中间体I-1经催化剂催化反应制得化合物4-乙酰氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1.将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯、碱加入有机溶剂A中，控温加入碳酸亚乙酯，加毕，继续反应至TLC检测反应完全，经后处理制得中间体I-1；
步骤2.将中间体I-1加入无水四氢呋喃中，控温加入催化剂，加毕，升温继续反应至TLC检测反应完全，经后处理制得化合物I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯与碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯与碳酸亚乙酯的投料摩尔比为1:1.3～2.5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的控温加入碳酸亚乙酯的温度为0～30℃；所述的反应温度为90～120℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的催化剂选自BF3·Et2O、HF、H2SO4、H3PO4中的一种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的I-1与催化剂的投料摩尔比为1:0.2～2.5。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的加入催化剂时控制的温度为-5～5℃；反应温度为15～30℃。
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