CN108727266A - 一种伊伐布雷定杂质的制备方法 - Google Patents

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刘晓武
梁冰
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Abstract

本发明提供了一种伊伐布雷定杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了伊伐布雷定杂质(S)‑3‑(3‑(((4,5‑二甲氧基苯并环丁烷‑1‑基)甲基)(甲基)氨基)丙基)‑5‑羟基‑7,8‑二甲氧基‑4,5‑二氢‑1H‑苯并[d]氮杂卓‑2(3H)‑酮的制备方法。

Description

一种伊伐布雷定杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种伊伐布雷定杂质的制备方法。
背景技术
伊伐布雷定，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，最早由施维雅公司(Servier)研发，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，其盐酸伊伐布雷定于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市，具体结构如下：
现有文献中已报道了盐酸伊伐布雷定的制备方法，譬如US5296482公开如下合成路线：
研发人员发现上述制备工艺必然会或多或少的产生杂质式I化合物，化学名为(S)-3-(3-(((4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-5-羟基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-2(3H)-酮，结构如下：
对药物研究人员来说，主要工作不仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺，同时还需要研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。为此，药物研究人员需开发制备该杂质的合成路线，以便获得大量杂质对照品，进而开展伊伐布雷定的质量研究。
发明内容
本发明提供式I化合物(S)-3-(3-(((4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-5-羟基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-2(3H)-酮的制备方法，
该方法包括：式I-4化合物或其盐与式I-5化合物或其盐反应得式I化合物或其盐的步骤，
其中，X为离去基团。
本发明所述式I-5化合物或其盐中的离去基团是可以在断键步骤中脱离的分子片段，离去基团是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的。形成离去基团的实施例包括但不限于基于磺酸基的离去基团或卤素；基于磺酸基的离去基团可以包括但不限于全氟丁基甲磺酸基、三氟甲磺酸基、氟代磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基或苯磺酸基，优选为甲苯磺酸基。所述卤素包括：氯、溴或碘。
在实施方案中，式I-4与式I-5反应还使用碱作为促进剂，所述促进剂选自但不限于碳酸铯、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，优选自碳酸铯、叔丁醇钾。进一步地，反应所用溶剂选自二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选自二甲亚砜。
在一些实施方案中，反应中式I-4化合物或其盐与I-5化合物或其盐的摩尔投料量比为1:0.8～1:2，可以为1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2，有利于式I-4化合物或其盐转化。而式I-5化合物或盐过量则易于发生式I-4化合物或其盐中羟基的亲核取代反应，进一步地，式I-4化合物或其盐与I-5化合物或其盐的摩尔投料量比优选为1:0.8～1:1.2。
在实施方案中，式I-4化合物或其盐可由式I-3化合物或其盐经还原反应获得，
所述步骤中还原试剂选自三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，优选为硼氢化钠。
在一些实施例中，式I-3化合物或其盐由式I-2化合物经还原后发生胺解关环反应获得，
进一步地，所述步骤中还原试剂选自钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，优选为钯炭、氢氧化钯。
在一些实施方案中，式I-4化合物或其盐可由式I-2化合物经系列反应获得：1)式I-2化合物经还原后胺解关环反应，以形成式I-3化合物或其盐；2)所得式I-3化合物或其盐经还原反应形成式I-4化合物或其盐的步骤，
进一步地，在一些实施方案中，式I-2化合物由式I-1化合物经叠氮化而获得，所述叠氮化试剂选自但不限于叠氮化合物(NaN3)，
在一些实施方案中，可利用如下反应式获得式I-5化合物，其中X为离去基团，
本发明还提供了式I-2化合物，
本发明还提供了式I-3化合物或其盐，
本发明还提供了式I-4化合物或其盐，
本发明式I化合物或其盐，
本发明还提供了式I-3化合物或其盐，式I-4化合物或其盐以及式I化合物或其盐在伊伐布雷定或其盐原料药、制剂的质量控制中的应用。
本发明所述式I化合物、式I-3化合物及式I-4化合物为碱性化合物，可以相应的酸成盐，所述酸为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)；HPLC的测定使用Waters 2695Alliance液相色谱仪和Agilent 1200液相色谱仪，色谱柱：Phenomenex Luna C18(10μm，270×50mm)，波长：220nm，流速：100ml/min，流动相0.1％三氟乙酸/乙腈等度洗脱。
本发明所述有关物质或物质含量均可通过HPLC检测获得。
本发明所述式I化合物或其盐相对保留时间为0.53。
本发明所述用试剂均可通过商业途径获得，譬如化合物I-1可外购获得。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
在1L烧瓶中，将I-1(50.0g)加入并溶解于300ml DMF(二甲基甲酰胺)中，再加入叠氮钠(10.8g)，继续搅拌，反应完全后，加入乙酸乙酯(500ml)稀释，分液，水洗两次，盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析纯化得到37.1g黄色固体I-2，收率83.9％。ESI(+)MS m/z：294.25(M+H+)，311.54(M+NH4 +)。
实施例2
向2L烧瓶中称入I-2(37.0g)，500ml THF，室温下搅拌溶清，再加入12.3g 10％钯碳，抽真空充氢气(三次)，TLC检测反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干，经柱层析纯化得到12.9g黄色固体I-3。ESI(+)MS m/z：236.38(M+H+)。
实施例3
向2L烧瓶中称入I-3(12.8g)和600ml甲醇，室温搅拌，分别加入3.0g硼氢化钠，有大量白色固体析出，TLC检测反应完全，加10ml水淬灭反应，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥得到6.1g白色固体I-4。ESI(+)MS m/z：236.47(M+H+)。
实施例4
于500ml烧瓶中加入6.0g中间体I-4，100ml DMSO，室温搅拌溶清，再加入3.0g叔丁醇钾固体搅拌反应1h，随后称取7.2g化合物5溶于40ml DMSO后，慢慢滴加至反应液中，搅拌反应，TLC检测反应完全，将反应液转移至300ml冰水混合物，加入200ml二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，经纯化得到2.4g白色固体I。ESI(+)MS m/z：485.40(M+H+)。

Claims (11)

1.制备式I化合物或其盐的方法，
该方法包括：式I-4化合物或其盐与式I-5化合物或其盐反应得式I化合物或其盐的步骤，其中，X为离去基团，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应还使用碱作为促进剂，所述促进剂选自碳酸铯、钠氢碳酸钠、碳酸钾、DBU、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，优选自碳酸铯、叔丁醇钾。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应所用溶剂选自二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选自二甲亚砜。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述方法还包括：式I-3化合物或其盐经还原反应形成式I-4化合物或其盐的步骤，
优选所述步骤中还原试剂选自三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，更优选为硼氢化钠。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述式I-3化合物或其盐由式I-2化合物经还原后发生胺解关环反应获得，
优选所述还原试剂选自钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，更优选为钯炭、氢氧化钯。
6.式I-2化合物：
7.式I-3化合物或其盐：
8.式I-4化合物或其盐：
9.式I化合物或其盐：
10.权利要求7-8任一项所述化合物或其盐在伊伐布雷定或其盐原料药、制剂的质量控制中的应用。
11.式I-3化合物或其盐的制备方法，该方法包括：式I-2化合物经还原后发生胺解关环反应的步骤，
优选所述步骤中还原试剂选自钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，更优选为钯炭、氢氧化钯。
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