CN104016947A - 一种阿利吉仑中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿利吉仑中间体的制备方法，包括以下合成步骤：（1）以反式1,4-二溴丁烯为原料，在强碱作用下，与手性辅剂进行亲核取代反应；（2）在溴代试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮；（3）与叠氮试剂在催化剂作用下，反应；（4）在碱试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮，形成羧酸类化合物；（5）与酰氯类试剂反应，在碱试剂作用下，将羧酸转变为酸酐化合物；（6）在还原试剂作用下，将酯基还原为醇羟基；（7）在氧化剂作用下，将醇羟基选择性氧化为醛，得中间体。本发明的有益效果是：本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿利吉仑中间体的制备方法，尤其涉及一种非肽类肾素抑制剂阿利吉仑中间体的制备方法。
背景技术
阿利吉仑（aliskiren）是由诺华制药公司首创非肽类新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂，商品名为Tekturna，2007年3月5日获美国FDA批准上市，2009年在日本上市。其化学名称为：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺。其结构式为：
。
片剂中以半富马酸盐形式存在，其是根据X射线晶体学对肾素活性位点进行分子模拟的抗高血压新药，具有强效平稳持久的降压疗效，可进一步保护靶器官。肾素是一种循环酶，可间接刺激肾上腺醛固酮的释放，当醛固酮分泌增加时，肾脏对钠吸收的增加导致水的重吸收也增加，进而高血压的负荷加重。阿利吉仑是一种强效的人类肾素竞争性抑制药，可间接减少醛固酮的分泌和水的重吸收，从而降低血容量，达到降压作用。阿利吉仑作为最新机制的降压药物，使用单药降压治疗的效果与现有降压药物相比疗效相当或更优。
原研企业诺华公司在专利US5559111中首次报道了阿利吉仑及其中间体的合成路线，如合成工艺路线1所示。该合成路线步骤多，其中多步反应需使用柱色谱进行产物的纯化，且用到较多危险化学品，路线总收率低，不适合去大规模生产。
专利中亦报道了中间体（2S，4S）-4-叠氮基-2-异丙基-4-[（2S,4S）-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]正丁酰氯的合成工艺路线，具体如 合成工艺路线1所示，
合成工艺路线1
在专利EP2189442中报道了阿利吉仑及其中间体（2S，4S）-4-叠氮基-2-异丙基-4-[（2S,4S）-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]正丁酰氯中间体的合成路线，如合成工艺路线2所示，
合成工艺路线2。
发明内容
本发明提供一种克服目前所报道合成路线的不足、操作易行、成本合理的阿利吉仑中间体的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种阿利吉仑中间体的制备方法，该中间体的合成工艺路线为：
，
包括以下合成步骤：
（1）中间体1的合成：以反式1,4-二溴丁烯为原料，在强碱作用下，与手性辅剂(S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮进行亲核取代反应，得到中间体1；
（2）中间体2的合成：中间体1在溴代试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮，反应得到中间体2；
（3）中间体3的合成：中间体2与叠氮试剂在催化剂作用下，反应得到中间体3；
（4）中间体4的合成：中间体3在碱试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮，形成羧酸类化合物，反应得到中间体4；
（5）中间体5的合成：中间体4与酰氯类试剂反应，在碱试剂作用下，将羧酸转变为酸酐化合物，反应得到中间体4；
（6）中间体6的合成：中间体5在还原试剂作用下，将酯基还原为醇羟基，反应得到中间体6；
（7）中间体7的合成：中间体6在氧化剂作用下，将醇羟基选择性氧化为醛，反应得到中间体7，即得到所需中间体。
所述步骤（1）中所述反式1,4-二溴丁烯为1,4卤代反式丁烯，所述强碱为正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾，所述反应温度为-80-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子性溶剂，如醚类或二氯甲烷。
所述步骤（2）中所述溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺，所述反应温度为20-60℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
所述步骤（3）中所述叠氮试剂为叠氮化钠，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基氯化铵，所述反应温度为50-150℃。
所述步骤（4）中所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾，所述反应温度为25-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
所述步骤（5）中所述酰氯类试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸苄酯，所述反应温度为-10-50℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
所述步骤（6）中所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，所述反应温度为0-50℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
所述步骤（7）中所述氧化剂为次氯酸钠、高锰酸钾或DMSO/草酰氯，所述反应温度为-80-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
本发明的有益效果是：本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明的一种阿利吉仑中间体的制备方法，该中间体的合成工艺路线为：
。
实施例1
包括以下合成步骤：
（1）中间体1的合成：在无水无氧条件下，将140mL正丁基（3mol/L）锂置于600mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-80℃，滴加；滴毕，反应30分钟后再分别滴加400mL (S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮（164.9g，0.63mol，3.0eq）的四氢呋喃溶液和200mL反式1,4-二溴丁烯（45.0g，0.21mol，1.0eq）的四氢呋喃溶液；加毕，在-30℃反应8小时；TLC显示原料反应完全后，用饱和氯化铵溶液进行淬灭，加入乙酸乙酯（500mL×3）萃取；有机层用水（500mL×2）、饱和氯化钠溶液（500mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得104.5g淡黄色产品。收率：78%。
（2）中间体2的合成：将45g中间体1（0.078mol，1.0eq）置于450mL二氯甲烷中，搅拌，再加入50mL水，搅拌15分钟，将41.8g N-溴代琥珀酰亚胺（0.23mol，3.0eq）加入到反应液中，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，静置分层，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，用水（200mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得42.9g油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（3）中间体3的合成：将34.2g中间体2（0.069mol，1.0eq）置于350mL甲苯中，搅拌溶解，加入3.4g四丁基溴化铵、22.5g叠氮化钠（0.35mol，5.0eq）和50mL水，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，分出有机相，用饱和氯化钠溶液（100mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得45.5g黄色油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（4）中间体4的合成：在200mL四氢呋喃和50mL水中，投入30g中间体3（0.065mol，1.0eq），搅拌，滴加50mL30%双氧水，滴毕，再加入4.5g氢氧化钠，升温至30℃进行反应；反应2小时后，加入亚硫酸钠溶液，然后用浓盐酸调PH值近中性，再加入2g对甲苯磺酸，搅拌2小时；TLC监控反应；反应完毕，加入乙酸乙酯（200mL×3）萃取；有机层用水（200mL×2）、饱和氯化钠溶液（200mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得16.5g淡黄色产品。收率：86%。
（5）中间体5的合成：按上述方法，调整反应物的用量，制取多余量的中间体4，在200mL 四氢呋喃中加入20g中间体4（0.067mol，1.0eq）和20.4g三乙胺（0.20mol，3.0eq），搅拌，降温至15℃，滴加9.4g氯甲酸甲酯（0.10mol，1.5eq）；滴毕，在15℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除THF，加入500mL乙酸乙酯，搅拌，有机层用水（200mL×2）、饱和氯化钠溶液（200mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得21.1g淡黄色产品。收率：88%。
（6）中间体6的合成：将21g中间体5（0.059mol，1.0eq）置于200mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-5℃，加入4.5g硼氢化钠（0.12mol，2.0eq），然后在-5℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，滴加甲醇进行淬灭，加入800mL乙酸乙酯，搅拌，有机层用水（200mL×2）、饱和氯化钠溶液（200mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得15.0g淡黄色产品。收率：90%。
（7）中间体7的合成：按上述方法，调整反应物的用量，制取多余量的中间体6，在200mL二氯甲烷中，加入18g中间体6（0.07mol，1.0eq）、催化量TEMPO、9g溴化钠水溶液，搅拌，冷却至5℃，滴加次氯酸钠溶液；滴毕，在5℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，分出有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用水（150mL×2）、饱和氯化钠溶液（150mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得16.1g淡黄色产品。收率：90%。
实施例2
包括以下合成步骤：
（1）中间体1的合成：在无水无氧条件下，将130mL六甲基二硅基胺基钠(2moL/L)置于300mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-80℃，滴加；滴毕，反应30分钟后再分别滴加200mL (S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮（98.9g，0.34mol，3.0eq）的四氢呋喃溶液和100mL反式1,4-二溴丁烯（27g，0.13mol，1.0eq）的四氢呋喃溶液；加毕，在-30℃反应8小时；TLC显示原料反应完全后，用饱和氯化铵溶液进行淬灭，加入乙酸乙酯（300mL×3）萃取；有机层用水（300mL×2）、饱和氯化钠溶液（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得60.3g淡黄色产品。收率：75%。
（2）中间体2的合成：将54g中间体1（0.09mol，1.0eq）置于350mL四氢呋喃中，搅拌，再加入30mL水，搅拌15分钟，将44.8g 溴素（0.28mol，3.0eq）滴加入到反应液中，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，静置分层，水层用乙酸乙酯（300mL×3）萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液（300mL×1），水（300mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得51.5g油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（3）中间体3的合成：将48g中间体2（0.10mol，1.0eq）置于500mL甲苯中，搅拌溶解，加入4.8g四丁基氯化铵、31.5g叠氮化钠（0.49mol，5.0eq）和80mL水，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，分出有机相，用饱和氯化钠溶液（200mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得63.7g黄色油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（4）中间体4的合成：在400mL四氢呋喃和100mL水中，投入60g中间体3（0.13mol，1.0eq），搅拌，滴加100mL30%双氧水，滴毕，再加入9g氢氧化钾，升温至30℃进行反应；反应2小时后，加入亚硫酸钠溶液，然后用浓盐酸调PH值近中性，再加入5g对甲苯磺酸，搅拌2小时；TLC监控反应；反应完毕，加入乙酸乙酯（500mL×3）萃取；有机层用水（400mL×2）、饱和氯化钠溶液（400mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得33.8g淡黄色产品。收率：88%。
（5）中间体5的合成：在300mL 甲苯中加入30g中间体4（0.10mol，1.0eq）和38.7g DIPEA（0.30mol，3.0eq），搅拌，降温至15℃，滴加16.4g氯甲酸乙酯（0.15mol，1.5eq）；滴毕，在15℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，反应液用水（300mL×2）、饱和氯化钠溶液（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得30.9g淡黄色产品。收率：86%。
（6）中间体6的合成：将27g中间体5（0.077mol，1.0eq）置于400mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-5℃，加入3.4g硼氢化锂（0.16mol，2.0eq），然后在-5℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，滴加甲醇进行淬灭，加入800mL乙酸乙酯，搅拌，有机层用水（300mL×2）、饱和氯化钠溶液（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得20.1g淡黄色产品。收率：93%。
（7）中间体7的合成：在300mL二氯甲烷中，加入18g中间体6（0.07mol，1.0eq）、催化量TEMPO、8g溴化钠水溶液，搅拌，冷却至5℃，滴加次氯酸钠溶液；滴毕，在5℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，分出有机相，水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用水（150mL×2）、饱和氯化钠溶液（150mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得14g淡黄色产品。收率：87%。
实施例3
包括以下合成步骤：
（1）中间体1的合成：在无水无氧条件下，将170mL六甲基二硅基胺基锂（2moL/L）置于500mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-80℃，滴加；滴毕，反应30分钟后再分别滴加250mL (S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮（131.9g，0.50mol，3.0eq）的四氢呋喃溶液和150mL反式1,4-二溴丁烯（36g，0.17mol，1.0eq）的四氢呋喃溶液；加毕，在-30℃反应8小时；TLC显示原料反应完全后，用饱和氯化铵溶液进行淬灭，加入乙酸乙酯（200mL×3）萃取；有机层用水（200mL×2）、饱和氯化钠溶液（200mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得81.5g淡黄色产品。收率：76%。
（2）中间体2的合成：将63g中间体1（0.11mol，1.0eq）置于600mL二氯甲烷中，搅拌，再加入80mL水，搅拌15分钟，将72.3g N-溴邻苯二甲酰亚胺（0.32mol，3.0eq）加入到反应液中，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，静置分层，水层用二氯甲烷（400mL×2）萃取，合并有机相，用水（300mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得60g油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（3）中间体3的合成：将55g中间体2（0.11mol，1.0eq）置于600mL DMF中，搅拌溶解，加入5.5g四丁基溴化铵、36g叠氮化钠（0.56mol，5.0eq）和100mL水，然后升温至回流反应，TLC检测反应；TLC显示原料反应完全后，冷却至室温，分出有机相，用饱和氯化钠溶液（300mL×1）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得72.8g黄色油状产品。该产品可不处理直接进行下一步。
（4）中间体4的合成：在600mL四氢呋喃和120mL水中，投入66g中间体3（0.14mol，1.0eq），搅拌，滴加130mL 30%双氧水，滴毕，再加入10g氢氧化锂，升温至30℃进行反应；反应2小时后，加入亚硫酸钠溶液，然后用浓盐酸调PH值近中性，再加入6g对甲苯磺酸，搅拌2小时；TLC监控反应；反应完毕，加入乙酸乙酯（400mL×3）萃取；有机层用水（400mL×2）、饱和氯化钠溶液（400mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得35.9g淡黄色产品。收率：85%。
（5）中间体5的合成：在500mL 四氢呋喃中加入28g中间体4（0.09mol，1.0eq）和38.6g碳酸钾（0.28mol，3.0eq），搅拌，降温至15℃，滴加17.2g氯甲酸丙酯（0.14mol，1.5eq）；滴毕，在15℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，加入600mL乙酸乙酯，搅拌，有机层用水（250mL×2）、饱和氯化钠溶液（250mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得28.5g淡黄色产品。收率：85%。
（6）中间体6的合成：将23g中间体5（0.065mol，1.0eq）置于200mL四氢呋喃中，搅拌，降温至-5℃，加入7.0g硼氢化钾（0.13mol，3.0eq），然后在-5℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，滴加甲醇进行淬灭，加入1000mL乙酸乙酯，搅拌，有机层用水（400mL×2）、饱和氯化钠溶液（400mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得16.1g淡黄色产品。收率：88%。
（7）中间体7的合成：在200mL二氯甲烷中，加入22.9g草酰氯（0.18mol，3.0eq），搅拌，降温至-78℃，再滴加80mL二甲基亚砜（14g，0.18mol，3.0eq）和二氯甲烷混合液，搅拌，滴加中100mL间体6（15g，0.06mol，1.0eq）二氯甲烷混合液；滴毕，搅拌10分钟，滴加12g三乙胺（0.12mol，2.0eq），然后在-78℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，自然升温至室温，滴加水进行淬灭，静置分液，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，用水（300mL×2）、饱和氯化钠溶液（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干，得23.1g淡黄色产品。收率：93%。
本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
Claims (8)
1.一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：该中间体的合成工艺路线为：
，
包括以下合成步骤：
（1）中间体1的合成：以反式1,4-二溴丁烯为原料，在强碱作用下，与手性辅剂(S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮进行亲核取代反应，得到中间体1；
（2）中间体2的合成：中间体1在溴代试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮，反应得到中间体2；
（3）中间体3的合成：中间体2与叠氮试剂在催化剂作用下，反应得到中间体3；
（4）中间体4的合成：中间体3在碱试剂作用下，脱去一分子S-苄基噁唑烷酮，形成羧酸类化合物，反应得到中间体4；
（5）中间体5的合成：中间体4与酰氯类试剂反应，在碱试剂作用下，将羧酸转变为酸酐化合物，反应得到中间体4；
（6）中间体6的合成：中间体5在还原试剂作用下，将酯基还原为醇羟基，反应得到中间体6；
（7）中间体7的合成：中间体6在氧化剂作用下，将醇羟基选择性氧化为醛，反应得到中间体7，即得到所需中间体。
2.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中所述反式1,4-二溴丁烯为1,4卤代反式丁烯，所述强碱为正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾，所述反应温度为-80-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子性溶剂，如醚类或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中所述溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺，所述反应温度为20-60℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
4.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中所述叠氮试剂为叠氮化钠，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基氯化铵，所述反应温度为50-150℃。
5.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾，所述反应温度为25-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
6.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中所述酰氯类试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸苄酯，所述反应温度为-10-50℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
7.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，所述反应温度为0-50℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
8.根据权利要求1所述的一种阿利吉仑中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中所述氧化剂为次氯酸钠、高锰酸钾或DMSO/草酰氯，所述反应温度为-80-80℃，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为醚类或醇类。
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|---|---|---|---|---|
| CN111362889A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-07-03 | 苏州翔实医药发展有限公司 | 一种合成医药中间体的方法 |
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2014
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| CN114315749B (zh) * | 2021-12-13 | 2024-04-26 | 湖南华腾医药有限公司 | 一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法 |
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