CN102351734A - 一种阿利克仑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿利克仑的制备方法，包括：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮通过催化氧化制成化合物(I)，再在金属试剂的作用下与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯加成得到化合物(II)，然后通过催化加氢和氨基保护得到阿利克仑重要中间体内酯化合物(III)，最后与3-氨基-2，2-甲基丙酰胺缩合、脱氨基保护基得到阿利克仑。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：原料价廉易得，反应路线短，操作简便，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，适合商业化生产，具有较好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿利克仑的制备方法。
背景技术
半富马酸阿利克仑(Aliskiren Hemi-fumarate)化学名为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(CAS No：173334-58-2)，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药物，2007年先后在美国和欧盟批准上市。阿利克仑作用于肾素血管紧张素系统的起始环节，不同于已有药物作用于血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂，提供了阻断肾素血管紧张素系统的全新途径，是一种口服有效的非肽类肾素抑制剂。
文献报道阿利克仑的合成方法主要有以下几种：
专利号为US5559111的美国专利公开了以4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯为原料，与(3S)-异丙基-(5S)-[(1S)-叠氮基-(3S)-异丙基-4-氧代丁基-四氢呋喃-2-酮通过格氏反应得到中间体(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮，再经氢化，Boc保护，氨解，脱保护得到阿利克仑。该方法使用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，不适合工业化大生产。
申请公布号为CN101774986A的中国发明专利申请报道了以4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯为原料，与(3S)-异丙基-(5S)-[N-叔丁氧羰基-(3S)-异丙基-吡咯烷酮]-四氢呋喃-2-酮通过格氏反应得到中间体(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4-羰基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮，再经酮式还原，氨解，脱保护得到阿利克仑。该法酮式还原反应时间长，催化剂用量大，需多次分批加入，操作繁琐，不利于规模化生产。
Jurgenm等(J.Med.Chem.2007，50(20)：4832-4844)公开了以4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-溴甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，将4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯制备格氏试剂，与另一溴化物在乙酰丙酮铁催化下，偶联得到中间体(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮，经氨解，脱保护得到阿利克仑。该方法中，4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯的格氏试剂制备困难，且偶联收率极低，不适合商业化生产。
发明内容
针对已有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、收率高、成本低、适合工业化生产的阿利克仑合成方法。
一种阿利克仑的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1：(0.01～10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80～50℃，反应时间为1～20小时，得到化合物(I)；
步骤B：将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100～0℃，反应时间为1～12小时，得到化合物(II)；
步骤C：在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10～50℃，反应时间为2～12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～2)；
步骤D：将化合物(III)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1∶(1～10)∶(1～5)进行氨解反应，氨解反应温度为25～120℃，反应时间为5～24小时，得到化合物(IV)；
步骤E：将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到阿利克仑；或者，将化合物(IV)与氢解催化剂以质量比为1∶(0.05～0.5)在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时，得到阿利克仑。
所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的结构式分别如下：
其中，R为氨基保护基，为R1OCO-或者R1CO；R1选自C1-C8烷基、C1-C8苄基、或者C6-C10芳基。
上述制备方法中，各步骤反应式如下：
步骤A(化合物(I)的制备)：
步骤B：(化合物(II)的制备)
步骤C：(化合物(III)的制备)
步骤D：(化合物(IV)的制备)
步骤E：(化合物(V)的制备)
上述制备方法中：
步骤A中，所述的氧化剂为氯重铬酸吡啶(PDC)、氯铬酸吡啶(PCC)、二甲基亚砜/草酰氯、次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂)或者三氧化硫-吡啶/二甲基亚砜，优选为次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物。
步骤A中，所述的第一有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈中至少一种。其中，所述的卤代烃优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中至少一种，所述的醚类优选为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚中至少一种。所述的第一有机溶剂最优选为四氢呋喃或二氯甲烷。
步骤B中，所述的金属试剂为金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂中至少一种。
步骤B中，所述的第二有机溶剂为醚类或取代芳烃，其中，所述的醚类优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚或乙二醇二甲醚；所述的取代芳烃优选为甲苯或氯苯。所述的第二有机溶剂最优选为四氢呋喃。
步骤C中，所述的氢化催化剂为钯/炭、雷尼镍、铂/炭中至少一种。
步骤C中，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一种。
步骤C中，所述的第四有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类、乙腈中至少一种，其中，所述的卤代烃为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中至少一种，所述的芳烃为苯、甲苯、氯苯、硝基苯中至少一种，所述的醚类为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚中至少一种。
步骤C中，所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯中至少一种。
步骤D中，所述的氨解催化剂为2-羟基吡啶或1-羟基苯并三氮唑。
步骤E中，所述的脱保护溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸或三甲基氯硅烷；所述的氢解催化剂为钯/炭、雷尼镍、铂/炭中至少一种。
步骤A～E的各反应结束后，可以采用常规的方式进行后处理提纯，如：
步骤A中，氧化反应结束后，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取，然后经干燥、过滤和浓缩，得到化合物(I)；
步骤B中，反应结束后，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取，然后经干燥、过滤和浓缩，得到化合物(II)；
步骤C中，氨基保护反应结束后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取，浓缩，得到化合物(III)；
步骤D中，氨解反应结束后，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取，然后经干燥和浓缩，得到化合物(IV)；
步骤E中，脱保护反应结束后，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚萃取，然后经浓缩和柱层析，得到目标产物化合物(V)阿利克仑。
优选的技术方案中，所述步骤A中氧化反应温度为-40～25℃，反应时间为5～10小时。
优选的技术方案中，所述步骤A中，(3S，5S，1’ S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂的摩尔比为1∶(0.01～3)。
优选的技术方案中，所述步骤B中，化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂的摩尔比为1∶(1.1～1.7)∶(1.4～2.5)。
优选的技术方案中，所述步骤B中，所述的反应温度为-80～-40℃，反应时间为5～8小时。
优选的技术方案中，所述步骤C中，以质量百分数计，所述的氢化催化剂的用量为化合物II的5-100％，优选20-50％。
优选的技术方案中，所述步骤C中，所述的氢化反应温度为40～60℃，反应时间为8～15小时。
本发明所述步骤C中，所述的氢化反应可以在常压或加压条件下进行。常压氢化反应以薄层色谱(Thin Layer Chromatography，英文简称TLC)检测判断反应结束；加压氢化反应以压力表指针无变化判断反应结束。氢化反应中加压氢化时压力为0.5MPa～5.0MPa，优选1.0MPa～3.0MPa。
优选的技术方案中，所述步骤C中，所述的氨基保护反应温度为0～25℃，反应时间为5～10小时。
优选的技术方案中，所述步骤C中，所述的氨基保护反应可以在氨基保护催化剂存在下进行，所述的氨基保护催化剂为有机碱或无机碱，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、叔丁胺或2，6-二甲基吡啶，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或醋酸钠。
进一步优选的技术方案中，所述步骤C中，化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，优选1∶(1.5～2)∶(1.2～1.5)。。
本发明所述步骤D中，所述的氨解反应可以在溶剂或无溶剂条件下进行，优选在溶剂条件下进行，所述的溶剂为三乙胺、叔丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。
优选的技术方案中，所述步骤D中，所述的氨解反应温度为50～80℃，反应时间为8～15小时。
当步骤C中所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯，步骤E中通常采取将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到阿利克仑；当当步骤C中所述的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯时，步骤E中通常将化合物(IV)与氢解催化剂以质量比为1∶(0.05～0.5)在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20～80°C，反应时间为1～48小时，得到阿利克仑。
优选的技术方案中，所述步骤E中，化合物(IV)与酸性试剂的摩尔比为1∶(0.1～1)。
本发明所述步骤E中，在氢解催化剂存在下，化合物(IV)与氢气在脱保护溶剂中进行脱保护反应，可以在常压或加压条件下进行。加压时压力为0.5MPa～5.0MPa，优选1.0MPa～3.0MPa。
本发明的阿利克仑的制备方法中，将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮通过催化氧化制成醛化合物(I)，再在金属试剂的作用下与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯加成得到化合物(II)，然后通过催化加氢和氨基保护得到阿利克仑重要中间体内酯化合物(III)，最后与3-氨基-2，2-甲基丙酰胺缩合、脱氨基保护基得到阿利克仑。
与现有技术相比，本发明的阿利克仑的制备方法，具有以下有益效果：原料价廉易得，反应路线短，操作简便，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，适合商业化生产，具有较好的工业应用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
化合物(I)的制备
将22.64g(80mmol)的(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮溶于80ml二氯甲烷，向其中加入125mg(0.8mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，降温至0℃以下，再加入71mL(96mmol)的摩尔浓度为1.35mol/L的次氯酸钠水溶液，于50℃反应2小时。冷却反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(I)20.68g，收率92％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.4∶1.6进行如下操作，其中金属试剂为正丁基锂：
将3.85g(14mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶于14ml四氢呋喃中，在-80℃下，向其中依次加入1.6mol/L正丁基锂10mL(16mmol)和由10mmol化合物(I)溶于14ml四氢呋喃形成的溶液，于-80～-75℃搅拌反应4小时，薄层色谱(TLC)检测原料反应完全，升至室温，加入饱和食盐水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)3.58g，收率75％。
化合物(III)的制备
按照投料摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶1.5∶1.2进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯：
将2.5mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于11mL乙醇/冰乙酸混合液(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)中，加入0.36g(约为化合物(II)重量的10％)的Pd/C在1.0MPa压力的H2中于40～45℃反应48小时，降温至0～5℃，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，加毕自然升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)0.88g，为白色固体，收率67％。熔点76.5～77.0℃。
化合物(IV)的制备
按照摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3投料进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在三乙胺溶剂下进行：
将5.6mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(即化合物(III))与16.8mmol的2-羟基吡啶、39.2mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、60ml三乙胺混合，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物(IV)2.7g，收率87％，熔点140～141℃。
化合物(V)的制备
将1.94mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯(即化合物(IV))溶于10ml的1，4-二氧六环，降温至0～5℃，加入1mol/L的HCl水溶液1.0ml，搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)0.95g，收率为95％。
实施例2
化合物(I)的制备
将11.3g(40mmol)的(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮溶于80ml二氯甲烷，向其中加入65mg(0.4mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，降温至0℃以下，加入36mL(48mmol)(用量)的摩尔浓度为1.35mol/L的次氯酸钠水溶液，于50℃反应3小时。冷却反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物(I)10g，收率89％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.2∶1.4进行如下操作，其中金属试剂为正丁基锂：
将3.3g(12mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶于12ml四氢呋喃中，在-80℃下，向其中依次加入1.6mol/L正丁基锂8.8mL(14mmol)和由10mmol化合物(I)溶于14ml四氢呋喃形成的溶液，于-80～-75℃搅拌反应4小时，薄层色谱检测原料反应完全，升至室温，加入饱和食盐水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)3.5g，收率73％。
化合物(III)的制备
按照投料摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶1.3∶1.1进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯：
将3mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于15mL乙醇/冰乙酸混合液(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)中，加入0.45g(约为化合物(II)重量的10％)的Pd/C，在2.0MPa压力的H2中于50～55℃反应48小时，降温至室温，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，加毕自然升至室温，搅拌反应10小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)0.84g，为白色固体，收率64％。熔点76.5～77.0℃。
化合物(IV)的制备
按照摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3投料进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在无溶剂下进行：
将5.6mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(即化合物(III))与16.8mmol的2-羟基吡啶、39.2mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺混合，搅拌升温至80℃，回流反应12小时，TLC检测反应完全，降温，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物(IV)2.6g，收率85％，熔点140～141℃。
化合物(V)的制备
将1.94mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯(即化合物(IV))溶于10ml的1，4-二氧六环，降温至0～5℃，加入1mol/L的HCl水溶液0.6ml，搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)0.95g，收率为95％。
实施例3
化合物(I)的制备
将3.1mL(35.9mmol)草酰氯与5.1mL(71.9mmol)二甲基亚砜DMSO溶于二氯甲烷，降温至-65℃，加入6.2g(21.8mmol)(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮的22ml二氯甲烷溶液，于-65℃～-55℃反应20小时，加入3mL(21.8mmol)三乙胺，将反应液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色液体化合物(I)4.9g，收率80％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.4∶2.0进行如下操作，其中金属试剂为异丙基氯化镁：
将3.85g(14mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶于14ml四氢呋喃中，在-80℃下，向其中加入1.0mol/L的异丙基氯化镁20mL和由10mmol化合物(I)溶于14ml四氢呋喃形成的溶液，于-50～-40℃搅拌反应4小时，TLC检测原料反应完全，升至室温，加入饱和食盐水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)3.2g，收率67％。
化合物(III)的制备
按照投料摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶2.0∶1.5进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为氯甲酸苄酯：
将2.0mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于11mL乙醇/冰乙酸(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)混合液中，加入0.28g(约为化合物(II)重量的10％)的Pd/C，在1.0MPa压力的H2中于40～45℃反应48小时，降温至0～5℃，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和氯甲酸苄酯，加毕自然升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)0.73g，收率64％。
化合物(IV)的制备
按照投料摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在三乙胺溶剂中进行：
将5.0mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸苄酯(即化合物(III))与15mmol的2-羟基吡啶、35mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和60ml三乙胺混合，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到化合物(IV)2.74g，收率80％。
化合物(V)的制备
按照投料质量比为化合物(IV)∶氢解催化剂＝1∶0.1进行如下操作，其中氢解催化剂采用Pd/C：
将2mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-甲酸苄酯(即化合物(IV))溶于20ml乙醇中，加入0.14g(约为化合物(IV)重量的10％)的Pd/C，在1.0Mpa压力的H2中于40～50℃反应12小时，降至室温，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)0.96g，收率为92％。
实施例4
化合物(I)的制备
将19mmol(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮溶于100ml二氯甲烷中形成溶液，降温至-20℃，向其中加入22.8mmol的(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，搅拌反应10小时。静置分层，水相用二氯甲烷萃取，与有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色液体化合物(I)4.66g，收率88％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.4∶3.0进行如下操作，其中金属试剂为金属镁：
向干净的烧瓶中加入金属镁屑720mg(30mmol)，四氢呋喃30ml，滴加催化量的1，2-二溴乙烷引发反应，然后缓慢滴加由3.85g(14mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶解在14ml四氢呋喃形成的溶液，在30-40℃保温3小时，备用。
在-20℃将上述制好的镁试剂溶液滴加至10mmol化合物(I)的14ml四氢呋喃溶液中，保温搅拌反应4小时，加入饱和氯化铵溶液，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)3.05g，收率64％。
化合物(III)的制备
按照投料摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶2.0∶1.5进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为氯甲酸苄酯：
将4.0mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于25mL乙醇/冰乙酸(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)混合液中，加入0.60g(约为化合物(II)重量的10％)的Pd/C，在2.0MPa压力的H2中于50～60℃反应48小时，降至室温，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和氯甲酸苄酯，加毕自然升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)1.4g，收率63％。
化合物(IV)的制备
按照投料摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在三乙胺溶剂中进行：
将4.0mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸苄酯(即化合物(III))与12mmol的2-羟基吡啶、28mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和50ml三乙胺混合，搅拌升温至110℃，回流反应24小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到化合物(IV)2.3g，收率82％。
化合物(V)的制备
按照投料质量比为化合物(IV)∶氢解催化剂＝1∶0.1进行如下操作，其中氢解催化剂采用Pd/C：
将3mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-甲酸苄酯(即化合物(IV))溶于30ml乙醇中，加入0.2g(约为化合物(IV)重量的10％)的Pd/C，在1.0Mpa压力的H2中于50～60℃反应8小时，降至室温，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)1.4g，收率为90％。
实施例5
化合物(I)的制备
将10mmol(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮溶于60ml二氯甲烷，15～20℃加入12mmol的氯铬酸吡啶，0～5℃下反应6小时。过滤，浓缩，得到淡黄色液体化合物(I)2.0g，收率75％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.4∶1.6进行如下操作，其中金属试剂为正丁基锂：
将1.92g(7mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶于8ml四氢呋喃中，在-80℃下，向其中依次加入1.6M正丁基锂5mL(8mmol)和由5mmol化合物(I)溶于14ml四氢呋喃形成的溶液，于-80～-75℃搅拌反应4小时，TLC检测原料反应完全，升至室温，加入饱和食盐水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)1.75g，收率70％。
化合物(III)的制备
按照摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶1.5∶1.2投料进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯：
将3mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于15mL乙醇/冰乙酸混合液(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)中，加入0.45g(约为化合物(II)重量的10％)Pd/C在2.0MPa压力的H2中于60℃反应48小时，降至室温，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，加毕自然升至室温，搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)1.2g，为白色固体，收率64％。熔点76.5～77.0℃。
化合物(IV)的制备
按照摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3投料进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在三乙胺溶剂下进行：
将2.6mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(即化合物(III))与7.8mmol的2-羟基吡啶、18.2mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、20ml三乙胺混合，搅拌升温至110℃，回流反应20小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物(IV)1.1g，收率78％，熔点140～141℃。
化合物(V)的制备
将1.9mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯(即化合物(IV))溶于8ml的1，4-二氧六环，降温至0～5℃，加入1mol/L的HCl水溶液1.0ml，搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)0.9g，收率为93％。
实施例6
化合物(I)的制备
在20-25℃下，将11mmol(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮溶于20ml二氯甲烷，并向其中加入由11mmol氯重铬酸吡啶溶于40ml二氯甲烷形成的溶液，滴毕，控制温度20-25℃，反应6小时，过滤，浓缩得到淡黄色液体化合物(I)2.2g，收率74％。
化合物(II)的制备
按照投料摩尔比为化合物(I)∶4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯∶金属试剂＝1∶1.4∶1.6进行如下操作，其中金属试剂为正丁基锂：
将2.3g(8.4mmol)的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯溶于10ml四氢呋喃中，在-80℃下，向其中依次加入1.6M正丁基锂6mL(9.6mmol)和由6mmol化合物(I)溶于10ml四氢呋喃形成的溶液，于-80～-75℃搅拌反应4小时，TLC检测原料反应完全，升至室温，加入饱和食盐水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色粘稠液体化合物(II)2.1g，收率74％。
化合物(III)的制备
按照摩尔比为化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂＝1∶1.5∶1.2投料进行如下操作，其中氨基保护催化剂为三乙胺，氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯：
将2.2mmol(3S)-异丙基-(5S)-{(1S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-(3S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(即化合物(II))溶于10mL乙醇/冰乙酸混合液(乙醇与冰乙酸体积比为10∶1)中，加入0.3g(约为化合物(II)重量的10％)的Pd/C在2.0MPa压力的H2中于40～45℃反应48小时，降温至0～5℃，抽滤，回收催化剂，滤液浓缩，得到加氢粗产品。
将上述加氢粗产品溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下依次加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，加毕自然升至室温，搅拌反应8小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物(III)0.74g，为白色固体，收率64％。熔点76.5～77.0℃。
化合物(IV)的制备
按照摩尔比为化合物(III)∶3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺∶氨解催化剂＝1∶7∶3投料进行如下操作，其中氨解催化剂采用2-羟基吡啶，氨解反应在三乙胺溶剂下进行：
将2mmol{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(即化合物(III))与6mmol的2-羟基吡啶、14mmol的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、30ml三乙胺混合，搅拌升温至110℃，回流反应20小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物(IV)0.9g，收率82％，熔点140～141℃。
化合物(V)的制备
将1.5mmol(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯(即化合物(IV))溶于8ml的1，4-二氧六环，降温至0～5℃，加入1mol/L的HCl水溶液0.8ml，搅拌反应3小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，柱层析得到白色粉末状固体化合物(V)0.7g，收率为93％。
对实施例1～6得到的化合物(V)进行表征，测试结果数据如下：
熔点：97～98℃。
比旋度：[a]D 20＝+14(c 0.5，CHCl3)。
IR(film)σ：3423，2928，1656，1511，1460，1260，1121cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ：0.84(d，6H，J＝5.0Hz)，0.92(d，3H，J＝3.5Hz)，0.93(d，3H，J＝4.0Hz)，1.19-1.24(m，1H)，1.24(s，6H)，1.54-1.58(m，2H)，1.62-1.69(m，3H)，1.86-1.93(m，1H)，2.10-2.12(m，3H)，2.40(dd，1H，J＝9.0，13.5Hz)，2.62(dd，1H，J＝5.5，13.5Hz)，3.32(dd，1H，J＝6.0，13.5Hz)，3.36(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.54(d，1H，J＝7.5Hz)，3.59(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(d，1H，J＝4.0Hz)，3.84(s，3H)，4.11(t，2H，J＝6.5Hz)，5.45(s，1H)，5.69(s，1H)，6.40(t，2H，J＝6.5Hz)，6.55(t，1H，J＝5.0Hz)，6.70(d，1H，J＝1.0Hz)，6.71(s，1H)，6.77(d，1H，J＝9.5Hz)。
可见，化合物(V)的熔点、比旋度、红外和氢谱数据均与与文献报道的阿利克仑一致，可以确定以上各实施例得到的最终产物化合物(V)为阿利克仑。
实施例7半富马酸阿利克仑的制备
将2.5g阿利克仑溶于250ml甲醇中，加入0.25g富马酸，搅拌混和物至溶清为止，然后减压浓缩，残余物于100ml乙腈/乙醇(体积比95∶5)中结晶，抽滤，在60℃真空干燥，得白色半富马酸阿利克伦粉末。
对半富马酸阿利克仑进行表征，测试结果数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ/ppm：7.62(t，1H)，7.20(s，1H)，6.83-6.79(m，3H)，6.69(dd，1H)，6.35(s，1H)，3.97(t，2H)，3.71(s，3H)，3.46(t，2H)，3.28(m，1H)，3.23(s，3H)，3.18-3.08(m，2H)，2.57(m，1H)，2.46-2.25(m，3H)，1.92(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69-1.52(m，3H)，1.41-1.21(m，3H)，1.03(s，6H)，0.85-0.76(m，12H)。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种阿利克仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将(3S，5S，1’S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂按摩尔比为1∶(0.01～10)在第一有机溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为-80～50℃，反应时间为1～20小时，得到化合物(I)；
步骤B：将化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂按摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)在第二有机溶剂中进行反应，反应温度为-100～0℃，反应时间为1～12小时，得到化合物(II)；
步骤C：在氢化催化剂作用下，将化合物(II)与氢气在第三有机溶剂中进行氢化反应，氢化反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时；氢化反应结束后，加入第四有机溶剂和氨基保护试剂进行氨基保护反应，氨基保护反应温度为-10～50℃，反应时间为2～12小时，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～2)；
步骤D：将化合物(III)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和氨解催化剂按摩尔比为1∶(1～10)∶(1～5)进行氨解反应，氨解反应温度为25～120℃，反应时间为5～24小时，得到化合物(IV)；
步骤E：将化合物(IV)与酸性试剂以摩尔比为1∶(0.1～2)在脱保护溶剂中进行脱保护反应，脱保护反应温度为-10～30℃，反应时间为1～10小时，得到阿利克仑；或者，将化合物(IV)与氢解催化剂以质量比为1∶(0.05～0.5)在脱保护溶剂中与氢气进行脱保护反应，脱保护反应温度为20～80℃，反应时间为1～48小时，得到阿利克仑；
所述的化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)的结构式分别如下：
其中，R为氨基保护基，为R1OCO-或者R1CO；R1选自C1-C8烷基、C1-C8苄基、或者C6-C10芳基；
所述的氧化剂为氯重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、二甲基亚砜/草酰氯、次氯酸钠/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮或者三氧化硫-吡啶/二甲基亚砜；所述的第一有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或乙腈中至少一种；
所述的金属试剂为金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂中至少一种；所述的第二有机溶剂为醚类或取代芳烃；
所述的氢化催化剂为钯/炭、雷尼镍、铂/炭中至少一种，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一种；所述的第四有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类、乙腈中至少一种；所述的氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯中至少一种；
所述的氨解催化剂为2-羟基吡啶或1-羟基苯并三氮唑；
所述的脱保护溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸或三甲基氯硅烷；所述的氢解催化剂为钯/炭、雷尼镍、铂/炭中至少一种。
2.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤A中氧化反应温度为-40～25℃，反应时间为5～10小时。
3.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤A中(3S，5S，1’ S，3’S)-5-(1’-叠氮基-3’-羟甲基-4’-甲基-戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和氧化剂的摩尔比为1∶(0.01～3)。
4.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂的摩尔比为1∶(1.1～1.7)∶(1.4～2.5)。
5.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述的反应温度为-80～-40℃，反应时间为5～8小时。
6.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，以质量百分数计，所述的氢化催化剂的用量为化合物II的5-100％。
7.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述的氢化反应温度为40～60℃，反应时间为8～15小时。
8.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述的氨基保护反应温度为0～25℃，反应时间为5～10小时。
9.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述的氢化反应在加压条件下进行，压力为0.5MPa～5.0MPa。
10.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述的氨基保护反应在氨基保护催化剂存在下进行，所述的氨基保护催化剂为有机碱或无机碱，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、叔丁胺或2，6-二甲基吡啶，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或醋酸钠。
11.如权利要求10所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，化合物(II)∶氨基保护催化剂∶氨基保护试剂的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)。
12.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤D中，所述的氨解反应在溶剂条件下进行，所述的溶剂为三乙胺、叔丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。
13.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤D中，所述的氨解反应温度为50～80℃，反应时间为8～15小时。
14.如权利要求1所述的阿利克仑的制备方法，其特征在于，所述步骤E中，化合物(IV)与酸性试剂的摩尔比为1∶(0.1～1)。
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- 2011-09-05 CN CN201110260275.5A patent/CN102351734B/zh active Active
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