CN102617504A - 一种阿利吉仑中间体，其制备方法及由其制备阿利吉仑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿利吉仑中间体，其制备方法及由其制备阿利吉仑的方法。本发明提供的阿利吉仑中间体，容易获得并可以较方便和低成本的方式制得阿利吉仑。本发明提供的阿利吉仑的制备方法简单，收率较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿利吉仑中间体，其制备方法及利用该阿利吉仑中间体制备阿利吉仑的方法。
背景技术
阿利吉仑是中国发明专利ZL200410034682.4报道的其中一种具体化合物，现已成功上市。阿利吉仑的化学名为(2S，4S，5S，7S-5-氨基-N-2-(氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基辛酰胺)，结构式如下：
阿利吉仑能在第一环节阻断RAAS系统，降低肾素活性，减少AngII的生成，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看，阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。
ZL200410034682.4中公开了通过下述路线合成δ-氨基-Y-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的阿利吉仑中间体，该中间体容易获得并可以较方便和低成本的方式制得阿利吉仑。
本发明同时还要提供一种阿利吉仑中间体的合成方法，该方法简单，收率较好。
本发明同时还要提供一种新的阿利吉仑的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种阿利吉仑中间体，其具有式(VIII)所示的结构：
式(VIII)中，Xc’为手性辅基，其选自手性氨基、手性酰胺基、手性磺酰胺基、手性脲烷基及手性醇基。
根据本发明，包含Xc’的化合物为通常用于立体选择性合成的手性胺、酰胺、磺酰胺、脲烷和醇等，例如(4S)-苄基-2-氧代噁唑烷酮、伪麻黄碱、樟脑磺内酰胺、冰片、手性纯2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇、泛酯等。
根据本发明的一个具体方面，Xc’为樟脑磺内酰胺，阿利吉仑中间体的结构式如下：
本发明采取的又一技术方案是：一种上述的阿利吉仑中间体的合成方法，其采取如下合成路线：
其中：Xc和Xc’可独立选自选自如下基团中的一种：4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷酮、伪麻黄碱、樟脑磺内酰胺、冰片、手性纯2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇以及泛酯；X代表氟、氯、溴、碘或磺酰氧基；R代表C1～C10的烷烃基、烯烃基、环烷基、芳基、苄基或取代苄基；
所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)、使化合物(I)与化合物(II)在选自碱金属氨基衍生物、叔酰胺及内酰胺的碱性试剂存在下，以及选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及甲苯的溶剂中和温度-80℃～10℃下，发生缩合反应生成化合物(III)；
(2)、使化合物(III)在酸性或碱性条件下水解去除手性辅基得到化合物(IV)；
(3)、使化合物(IV)发生酯化反应得到化合物(V)；
(4)、使化合物(V)与化合物(VI)在选自碱金属氨基衍生物、叔酰胺及内酰胺的碱性试剂存在下，以及选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及甲苯的溶剂中和温度-80℃～10℃下，发生缩合反应生成化合物(VII)；
(5)、使化合物(VII)发生还原反应生成所述化合物(VIII)。
根据本发明，上述的X优选为溴，化合物(II)可以为例如1，4-二溴-丁-2-烯；R优选为C1～C6的烷烃基。
根据本发明的阿利吉仑中间体的合成方法，步骤(1)中，所述的碱金属氨基衍生物可以为例如N，N-双-(三-低级-烷基)-碱金属氨，N，N-双-(三-低级-烷基硅烷基)-碱金属氨，具体的例子有例如N，N-二-异丙基-氨基锂、N，N-双-(三-甲基硅基)-氨基钠及N，N-双-(三-甲基硅基)-氨基锂等。步骤(1)反应有利地在对该反应组分呈惰性的溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中，如有必要在冷却的同时，例如在-80℃到10℃的温度范围下，在醚类溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中进行，在冷却的同时，例如在-80℃到10℃的温度范围下加入1，4-二卤-丁-2-烯的溶液，加热至室温并在微酸性条件下进行后处理。
步骤(2)的水解反应可以在酸性条件或碱性条件下进行。用碱性条件水解时，碱通常选自碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等，如有必要还需要加入过氧化氢；溶剂选自C1～C6的醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选自醚类溶剂，例如四氢呋喃，二氧六环等。用酸性条件水解时，酸可选自无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，也可选自有机酸，例如乙酸、三氟乙酸等；溶剂通常选自C1～C6的醇类。
步骤(3)的酯化反应可通过本领域技术人员所周知的方法进行。
步骤(4)中，所述的碱金属氨基衍生物可以为例如N，N-双-(三-低级-烷基)-碱金属氨，N，N-双-(三-低级-烷基硅烷基)-碱金属氨，具体的例子有例如N，N-二-异丙基-氨基锂、N，N-双-(三-甲基硅基)-氨基钠及N，N-双-(三-甲基硅基)-氨基锂等。步骤(4)反应有利地在对该反应组分呈惰性的溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中，如有必要在冷却的同时，例如在-80℃到10℃的温度范围下，在醚类溶剂如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中进行，在冷却的同时，例如在-80℃到10℃的温度范围下加入化合物(V)的溶液，在微酸性条件下进行后处理，加热至室温并在微酸条件下进行后处理。
步骤(5)的还原反应采用金属硼氢化物或其衍生物为还原剂，且使反应在选自C1～C6的醇类溶剂、与水互溶的醚类溶剂或它们与水的混合溶剂中以及选择性地质子酸或路易斯酸的存在下进行。金属硼氢化物可以选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。质子酸可以选自硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸等。路易斯酸可以选自金属卤化物，例如氯化锂、氯化钙、氯化镁、氯化锌、氯化铝、三氯化铁、四氯化钛等，三氟化硼或其络合物。溶剂可选自C1～C6的醇类或醇类与水的混合体系，例如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用与水互溶的醚类溶剂或醚与水的混合溶剂，例如四氢呋喃。
本发明还提供一种以上述的阿利吉仑中间体为原料合成阿利吉仑的方法，该方法包括以下步骤：
(1)、使所述阿利吉仑中间体依次经水解、卤代反应、叠氮化反应以及氧化反应得到(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮(化合物(XII))，合成路线如下：
所述卤代反应采用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、溴代乙内酰脲、溴单质或碘单质；
(2)、将(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮转化为阿利吉仑。
根据本发明的合成阿利吉仑的方法，步骤(1)中，水解反应可在酸性条件或碱性条件下进行。用碱性条件水解时，碱通常选自碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等，如有必要还需要加入过氧化氢；溶剂选自C1～C6的醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选自醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等。用酸性条件水解时，酸可选自无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，也可选自有机酸，例如乙酸、三氟乙酸等；溶剂通常选自C1～C6的醇类。
叠氮化反应可由化合物(X)与叠氮化物反应得到。叠氮化物的标准试剂包括叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮甲烷、R4NN3或R3NHN3型的烷基铵叠氮化物例如四烷基胍叠氮化物或有机金属叠氮化物。该反应是在本领域技术人员众所周知的条件下进行的，例如在均相或两相溶剂混合物或离子型液体或离子型液体混合物中进行的。该反应优选地是在0到120℃下进行的。
步骤(2)的实施可参照CN 200410034682.4进行，特别是其实例81。
本发明还提供了以上述的阿利吉仑中间体为原料合成阿利吉仑的又一种方法，该方法包括首先采取如下路线合成(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮(化合物(XII))：
其中，PG代表醚类羟基保护基，其为三苯甲基、苄基、C1～C6取代苄基、杂原子或含有杂原子的官能团取代的苄基；或者PG为三取代的硅基，其中三个取代基独立地为C1～C6的烷基、苯基或C1～C6取代的苯基；Y代表离去基团；
步骤(1)的反应在酸性或碱性条件下进行；步骤(2)为在酸性或碱性条件下进行的水解反应；步骤(3)为化合物式(IX-2)与选自NBS，NCS，NIS，溴代乙内酰脲，溴单质及碘单质的卤代试剂的反应；步骤(4)为化合物(X-1)与叠氮化物的反应；步骤(5)为化合物(XI-1)的去PG保护基的去保护反应；
该方法还包括将(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮转化为阿利吉仑的步骤。
在该阿利吉仑的合成方法中，步骤(1)的反应是在标准条件下进行的，可参考标准著作，如Peter G.M.Wutz and Theodora W.Greene，“有机合成中的保护基(Greene’s Protective Groups in Organic synthesis)”，A JohnWiley & Sons，Hoboken，New Jersey，2007。优选的保护基团为三苯甲基、二苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等。步骤(2)的反应可参考化合物(VIII)去除手性辅基得到化合物(IX)的方法来进行。步骤(3)制备化合物(X-1)的方法可参考上述记载的由化合物(IX)制备化合物(X)的方法。步骤(4)制备化合物(XI-1)的方法可参考上述记载的由化合物(X)制备化合物(XI)的方法来进行。步骤(5)的去保护反应是在标准条件下进行的，可参考标准著作，如Peter G.M.Wutz and Theodora W.Greene，“有机合成中的保护基(Greene’s Protective Groups in Organic synthesis)”，A JohnWiley & Sons，Hoboken，New Jersey，2007。步骤(6)的反应可通过本领域技术人员所周知的方法进行。
在该方法中，可参考CN 200410034682.4特别是其实例81来将(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮转化为阿利吉仑。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的阿利吉仑中间体，容易获得并可以较方便和低成本的方式制得阿利吉仑。
本发明提供的阿利吉仑的制备方法简单，收率较好。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
以下实施例中涉及的阿利吉仑中间体为N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺，其结构式如下：
其中，实施例1～5涉及制备N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺的各个步骤；实施例6～8是由阿利吉仑中间体开始按照第一种路线制备得到化合物(XI)的各个步骤的实例；实施例9～13是由由阿利吉仑中间体开始按照第二种路线制备得到化合物(XI)的各个步骤的实例。实施例14是由化合物(XI)氧化为(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮的实施例。在制得(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮后，即可参照CN 200410034682.4例81的方法获得阿利吉仑。
实施例1N-((2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯基)樟脑磺内酰胺的制备
将6.0g(20mmol)的N-异戊酰基磺内酰胺溶于12ml甲苯中，降温至0℃，逐步滴加24ml 1M双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂的四氢呋喃溶液，然后加入5.4g(42mmol)二甲基亚丙基脲，在0℃搅拌1小时后，在该温度下逐步将该溶液滴加到5.5g(26mmol)的反式-1，4-二溴丁-2-烯的甲苯溶液中。在0～10℃下搅拌16小时后，加入稀盐酸终止反应。分离出有机相，水相再用甲苯萃取，合并有机相，浓缩后得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到4.3g目标产物，收率50％。LC-MS，m/z＝432(M+1)。
实施例2(2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯酸的制备
将4.0g(9.3mmol)实施例1制备的N-((2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯基)樟脑磺内酰胺悬浮于4ml硫酸中。在20～30℃下搅拌3小时，加入5ml水和5ml甲苯终止反应。水相用甲苯2次萃取后，合并有机相，水洗2次，再用活性炭处理。过滤后，滤液减压浓缩。向浓缩的残余物中加入32ml正庚烷，加热到45℃，搅拌0.5小时；冷却到0℃，继续搅拌1小时。过滤后，滤饼用正庚烷洗涤，回收樟脑磺内酰胺。滤液与洗液合并，浓缩后得到粗产品。粗产品经减压蒸馏纯化，收集120～130℃/5mmHg下的馏分，得到1.4g目标产物，收率64％。LC-MS，m/z＝235(M+1)。
实施例3(2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯酸甲酯的制备
将5.0g(21.3mmol)实施例2制备的(2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯酸溶于50ml甲醇中，室温下滴加3.5g(26.0mmol)的二氯亚砜，加完后继续搅拌3小时，旋蒸除去溶剂，得到标的化合物5.3g，可不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS，m/z＝248(M)。
实施例4(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-辛-4-烯-1，8-二酸单樟脑磺内酰胺单甲酯的制备
将5.3g(17.8mmol)N-异戊酰基磺内酰胺溶于12ml甲苯中，降温至0℃，逐步滴加21.4ml 1M双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂的四氢呋喃溶液，然后加入4.6g(37.4mmol)二甲基亚丙基脲。上述溶液在0℃搅拌1小时后，在该温度下向该溶液中滴加实施例3制备的5.3g(21.3mmol)(2S，4E)-6-溴-2-异丙基己-4-烯酸甲酯的甲苯溶液。在0～10℃下搅拌16小时后，加入稀盐酸终止反应。分离出有机相水相再用甲苯萃取，合并有机相，浓缩后得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到7.2g目标产物，收率72％。LC-MS，m/z＝468(M+1)。
实施例5N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺的制备
将6.0g(12.8mmol)实施例4制备的(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-辛-4-烯-1，8-二酸单樟脑磺内酰胺单甲酯溶于60ml甲醇中，室温下加入硼氢化钠0.48g(12.8mmol)和氯化锂0.55g(12.8mmol)，继续搅拌24小时。并于冷却下，将反应液缓缓滴加到120ml的1N盐酸中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到4.6g目标产物，收率81％。1H-NMR δ(CDCl3，400MHz)0.88-0.92(m，9H)，1.12(s，3H)，1.20-2.60(m，19H)，3.08-3.12(m，1H)，3.14(s，2H)，3.30-3.70(m，4H)，5.90-5.98(m，2H)；LC-MS，m/z＝282(M+1)。
实施例6(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯酸的制备
将4.0g(9.1mmol)实施例5制备的N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺悬浮于4ml硫酸中。在20～30℃下搅拌3小时，加入5ml水和5ml甲苯终止反应。水相用甲苯2次萃取后，合并有机相，水洗2次，再用活性炭处理。过滤后，滤液减压浓缩。向浓缩的残余物中加入32ml正庚烷，加热到45℃，搅拌0.5小时；冷却到0℃，继续搅拌1小时。过滤后，滤饼用正庚烷洗涤，回收樟脑磺内酰胺。滤液与洗液合并，浓缩后得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到2.0g目标产物，收率90％。LC-MS，m/z＝241(M-1)。
实施例7(3S，5S)-5-((1R，3S)-1-溴-4-甲基-3-羟基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮的制备
将4.0g(16.5mmol)(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯酸溶于20ml四氢呋喃和20ml水中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺3.2g(18.1mmol)，继续搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到4.2g目标产物，收率80％。LC-MS，m/z＝321(M+1)。
实施例8(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-4-甲基-3-羟基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮的制备
将5.0g(15.6mmol)(3S，5S)-5-((1R，3S)-1-溴-4-甲基-3-羟基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮溶于50ml DMF中，室温下加入叠氮化钠1.5g(s23.4mmol)，在50℃下继续搅拌72小时。加入150ml水后，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到3.3g目标产物，收率76％。LC-MS，m/z＝284(M+1)。
实施例9N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-(三苯基甲氧基)-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺的制备
将4.0g(9.1mmol)实施例5制备的N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-羟基-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺溶于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入三苯基氯甲烷3.0g(10.8mmol)、三乙胺1.2g(11.8mmol)和0.1g 4-二甲氨基吡啶，继续搅拌6小时。加入80ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到5.6g目标产物，收率90％。LC-MS，m/z＝682(M+1)。
实施例10(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-(三苯基甲氧基)-辛-4-烯酸的制备
将4.0g(5.9mmol)N-(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-(三苯基甲氧基)-辛-4-烯基樟脑磺内酰胺溶于32ml四氢呋喃和8ml水中，再加入1.3g(11.8mmol)双氧水。室温下滴加0.57g(23.6mmol)氢氧化锂和10ml水配成的溶液。反应16小时后，加入64ml水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用水、1M硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再用活性炭处理。过滤后，滤液减压浓缩。向浓缩的残余物中加入32ml正庚烷，加热到45℃，搅拌0.5小时；冷却到0℃，继续搅拌1小时。过滤后，滤饼用正庚烷洗涤，回收樟脑磺内酰胺。滤液与洗液合并，浓缩后得到粗产品。粗产品硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到2.5g目标产物，收率85％。LC-MS，m/z＝483(M-1)。
实施例11(3S，5S)-5-((1R，3S)-1-溴-4-甲基-3-三苯甲氧基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮的制备
将4.0g(8.3mmol)的(2S，7S，4E)-2，7二异丙基-8-(三苯基甲氧基)-辛-4-烯酸溶于20ml四氢呋喃和20ml水中，0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺1.6g(9.1mmol)，继续搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到3.8g目标产物，收率82％。LC-MS，m/z＝563(M+1)。
实施例12(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-4-甲基-3-三苯甲氧基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮的制备
将5.0g(8.9mmol)(3S，5S)-5-((1R，3S)-1-溴-4-甲基-3-三苯甲氧基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮溶于50ml DMF中，室温下加入叠氮化钠0.87g(13.4mmol)，在50℃下继续搅拌72小时。加入150ml水后，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到3.7g目标产物，收率80％。LC-MS，m/z＝526(M+1)。
实施例13(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-4-甲基-3-羟基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮的制备
将3.0g(5.7mmol)(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-4-甲基-3-三苯甲氧基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮溶于30ml冰醋酸中，在80℃下反应6小时。冷至室温，加入150ml水后，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到1.4g目标产物，收率86％。LC-MS，m/z＝284(M+1)。
实施例14(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮的制备
将1.0g(3.5mmol)的(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-4-甲基-3-羟基庚基)-3-异丙基-4-氧代-四氢呋喃-2-酮溶于10ml二甲基亚砜中，再加入1.1g(10.8mmol)三乙胺。在冰浴冷却下缓缓加入三氧化硫·吡啶1.7g(10.7mmol)，继续搅拌1小时。加入30ml冰水终止反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到0.73g目标产物，收率73％。1H-NMR δ(CDCl3，400MHz)0.88-2.42(m，18H)，2.58-2.65(m，3H)，4.35-4.42(m，1H)，9.90(s，1H)；LC-MS，m/z＝282(M+1)。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种阿利吉仑中间体，其特征在于：具有式(VIII)所示的结构：
式(VIII)中，Xc’为手性辅基，其选自手性氨基、手性酰胺基、手性磺酰胺基、手性脲烷基及手性醇基。
2.根据权利要求1所述的阿利吉仑中间体，其特征在于：式(VIII)中，Xc选自如下基团中的一种：4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷酮、伪麻黄碱、樟脑磺内酰胺、冰片、手性纯2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇以及泛酯。
3.根据权利要求2所述的阿利吉仑中间体，其特征在于：该阿利吉仑中间体的结构式如下：
4.一种如权利要求1所述的阿利吉仑中间体的合成方法，其特征在于：采取如下合成路线：
其中：Xc和Xc’可独立选自选自如下基团中的一种：4(S)-苄基-2-氧代噁唑烷酮、伪麻黄碱、樟脑磺内酰胺、冰片、手性纯2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇以及泛酯；X代表氟、氯、溴、碘或磺酰氧基；R代表C1～C10的烷烃基、烯烃基、环烷基、芳基、苄基或取代苄基；
所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)、使化合物(I)与化合物(II)在选自碱金属氨基衍生物、叔酰胺及内酰胺的碱性试剂存在下，以及选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及甲苯的溶剂中和温度-80℃～10℃下，发生缩合反应生成化合物(III)；
(2)、使化合物(III)在酸性或碱性条件下水解去除手性辅基得到化合物(IV)；
(3)、使化合物(IV)发生酯化反应得到化合物(V)；
(4)、使化合物(V)与化合物(VI)在选自碱金属氨基衍生物、叔酰胺及内酰胺的碱性试剂存在下，以及选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及甲苯的溶剂中和温度-80℃～10℃下，发生缩合反应生成化合物(VII)；
(5)、使化合物(VII)发生还原反应生成所述化合物(VIII)。
5.根据权利要求4所述的阿利吉仑中间体的合成方法，其特征在于：使步骤(2)的水解反应在碱金属氢氧化物以及选择性地过氧化氢存在下进行，水解反应的溶剂为C1～C6的醇类溶剂、与水互溶的醚类溶剂或它们与水的混合溶剂；使步骤(2)的水解反应在酸性条件下进行，酸选自无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，或有机酸，例如乙酸、三氟乙酸等，溶剂选自水、C1～C6的醇类或醇类与水的混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的阿利吉仑中间体的合成方法，其特征在于：步骤(5)的还原反应采用金属硼氢化物或其衍生物为还原剂，且使反应在选自C1～C6的醇类溶剂、与水互溶的醚类溶剂或它们与水的混合溶剂中以及选择性地质子酸或路易斯酸的存在下进行。
7.一种以权利要求1所述的阿利吉仑中间体为原料合成阿利吉仑的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)、使所述阿利吉仑中间体依次经水解反应、卤代反应、叠氮化反应以及氧化反应得到(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮，合成路线如下：
其中，Hal为氯、溴或碘；
所述卤代反应采用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、溴代乙内酰脲、溴单质或碘单质；
(2)、将(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮转化为阿利吉仑。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，使所述阿利吉仑中间体在碱金属氢氧化物以及选择性地过氧化氢存在下，以及选自C1～C6的醇类溶剂、与水互溶的醚类溶剂或它们与水的混合溶剂中进行水解。
9.一种以权利要求1所述的阿利吉仑中间体为原料合成阿利吉仑的方法，其特征在于：该方法包括首先采取如下路线合成(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮：
其中，PG代表醚类羟基保护基，其为三苯甲基、苄基、C1～C6取代苄基、杂原子或含有杂原子的官能团取代的苄基；或者PG为三取代的硅基，其中三个取代基独立地为C1～C6的烷基、苯基或C1～C6烷基取代的苯基；Y代表离去基团；
步骤(1)的反应在酸性或碱性条件下进行；步骤(2)为在酸性或碱性条件下进行的水解反应；步骤(3)为化合物(IX-2)与选自NBS、NCS、NIS、溴代乙内酰脲、溴单质及碘单质的卤代试剂的反应；步骤(4)为化合物(X-1)与叠氮化物的反应；步骤(5)为化合物(X1-1)的去PG保护基的去保护反应；
该方法还包括将(1S，3S，5S)-3-异丙基-5-[1-叠氮基-3-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮转化为阿利吉仑的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，采用的叠氮化物为选自叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮甲烷以及R4NN3或R3NHN3型的烷基铵叠氮化物中的一种。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |