CN111704551B - 一种盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents

一种盐酸西那卡塞的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N‑二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40‑45℃的条件下反应后得到产物；（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；本发明提供的制备方法，通过在第一步反应中使用乙酸异丙酯和N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，相比于现有技术需要较高的反应温度、大量氯化亚砜的反应条件，本发明的温度大大降低，氯化亚砜用量减少，且仍然保证较高收率，具有较高的产业化价值。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法。
背景技术
目前，盐酸西那卡塞的制备合成路线较多，主要的路线有以下两条，其中路线一：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
这条路线虽然能得盐酸西那卡塞，但由于用到剧毒品甲磺酰氯，不利用生产放大；另外，中间体A为基因毒性杂质，限度低，不利于生产控制；最后，在第二步反应中，中间体A会发生消除反应生成烯烃，降低了反应的选择性，使生产成本增加。
路线二：
采用3-(3-三氟甲基苯基)丙酸和氯化亚砜反应生成酰氯，后与R-萘乙胺反应生成酰胺，经还原得到盐酸西那卡塞。
这条路线的反应选择性高，转化率高，操作简便，易于控制；另外，没有难以去除的基因毒性杂质和管制试剂，对工艺要求低。但是这种方法仍然存在一定的问题：（1）在第一步反应合成酰氯时，使用甲苯或乙酸乙酯做溶剂时，氯化亚砜用量较大（一般为原料的1.5倍以上）且反应温度较高，易造成氯化亚砜的分解，毒性较大，而且温度较高的情况下耗能大，不利于实际的成本控制，不利于实际生产；（2）最终精制盐酸西那卡塞时使用氯化氢气体，并且后处理步骤效果不佳，收率不高。
另有多种方法均公开了盐酸西那卡塞的合成方法，但是或多或少存在一些不同的缺陷。因此，基于以上问题，如何开发一种反应效果好，利于工业化生产，反应温和，产物收率高的方法，对于盐酸西那卡塞的实际生产具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，以解决现有的合成方法反应条件差，易挥发有毒物质，不利于控制，不利于工业化生产的问题。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物；
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；
（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；
其中式I化合物为
Figure 59236DEST_PATH_IMAGE002
，原料A为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，中间体I为
Figure 830620DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明提供的制备方法，通过在第一步反应中使用乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，相比于现有技术需要较高的反应温度、大量氯化亚砜的反应条件，本发明的温度大大降低，氯化亚砜用量减少，由相对于式I化合物1.5倍摩尔量的氯化亚砜降低到了0.8倍以下，同样可以保证反应的顺利进行，且仍然保证较高收率。
在本发明中，步骤（1）中的反应温度可以是40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等。
优选地，所述式I所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(0.5-0.8)，例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8等等。
优选地，所述乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)，两天可以是1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08等等。在本发明中，DMF的用量一般为催化量的体积即可。
优选地，步骤（2）中反应的缚酸剂为碳酸钠的水溶液。在本发明中，碳酸钠虽然属于常用的碱，但是在药物合成中一般首选使用的情况减少，而在本发明中缚酸剂的选择是必要的。例如当使用三乙胺或氢氧化钠时，由于碱性较强，使得原料，即步骤（1）得到的产物易于水解生产起始原料，降低了反应的选择性，因此选择碱性较弱的碳酸钠，使得反应水解情况较低。
优选地，所述碳酸钠的水溶液中水的用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积，例如可以是5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍或15倍等等。
在本发明中，碳酸钠水溶液中水的用量对于反应的选择性影响较大，在实际反应过程中，如果水的用量较少，例如5倍体积时，虽然反应原料的反应更加彻底，但是体系过于黏稠，不易于搅拌；而当水的用量过高时，例如15倍体积时，反应原料剩余较多，反应不够彻底，浪费原料。因此，本发明最优选的体积为：水的用量是式I所示化合物的8倍体积。
在本发明中，“倍体积”是指液体试剂或液体相对于固体试剂的质量而计算，单位为mL/g；例如水的用量是式I所示化合物的8倍体积，是指每1 g的式I所示化合物，需要水的用量为8 mL。
优选地，步骤（2）中反应的温度为15-25℃，例如可以是15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃等。
本发明中，步骤（2）的反应温度会对原料的转化率和反应的收率产生影响，如果反应温度过高，达到30-40℃，原料的水解反应加快，导致原料剩余量过多，降低了反应选择性；而如果反应温度过低，如0-10℃件，反应速率较低，造成反应时间延长且反应选择性低，因此最优选的反应温度为15-25℃，此时原料的转化率高，反应选择性好。
优选地，步骤（3）中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚；所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的摩尔比为3:1。
优选地，所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1，例如可以是4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。在本发明中，最优选的摩尔数之比为5:1。
优选地，所述精制的步骤包括：将还原反应后的产物第一次降温，滴加盐酸，加水，过滤后干燥得到粗品，然后向粗品加入乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温、搅拌，过滤后滤饼进行干燥得到盐酸西那卡塞。
优选地，所述盐酸的浓度为0.5-2 mol/L，例如0.5 mol/L、0.8 mol/L、1 mol/L、1.2 mol/L、1.5 mol/L、1.8 mol/L或2 mol/L等。
优选地，所述盐酸的用量为降温后析出固体的1.5-2倍体积，例如可以是1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍或2倍等。
在本发明中，如果盐酸的量不够，则还原反应后的产物中间态不能完全转化为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，一般需要1.5倍体积以上的盐酸才能够使得原料转化完全。
优选地，所述乙酸乙酯的用量为粗品质量的9-11倍体积，例如可以是9倍、10倍或11倍等等。
优选地，所述第二次降温的温度为25-35℃，例如可以是25℃、26℃、28℃、30℃、33℃、34℃、35℃等。在本发明中，降温析晶的温度一般对于收率没有影响，因此本发明综合考虑选用室温的温度即可。
优选地，所述搅拌的时间为1-2 h，例如可以是1 h、1.5 h或2 h等。
优选地，所述滤饼进行干燥的温度为50-60℃，例如可以是50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃等。
作为优选技术方案，本发明提供盐酸西那卡塞的制备方法包括以下步骤：
（1）将摩尔比为1:(0.5-0.8)式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物，其中乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)；
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A，在15-25℃下，以乙酸乙酯做溶剂，进行反应得到中间体I，其中缚酸剂为碳酸钠的水溶液，用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积；
（3）将步骤（2）得到的中间体I，与摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚组成的还原剂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1，在60-65℃下经过还原反应，产物第一次降温，滴加浓度为0.5-2 mol/L盐酸，体积为降温后析出固体的1.5-2倍体积，加水，过滤干燥后得到粗品，然后向粗品中加入粗品质量的9-11倍体积的乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温，降温至25-35℃，搅拌1-2 h，过滤后滤饼在50-60℃下干燥得到盐酸西那卡塞；
其中式I化合物为
Figure 559542DEST_PATH_IMAGE002
，原料A为
Figure 638356DEST_PATH_IMAGE003
，中间体I为
Figure 136334DEST_PATH_IMAGE004
。
具体反应步骤为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
本发明提供的路线虽然与现有技术的路线相似，但是其中的制备工艺大大不同，正是由于工艺的不同，相比于现有的合成方法，反应收率和生产操作性才大大提高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的制备方法，通过在第一步反应中使用乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，相比于现有技术需要较高的反应温度、大量氯化亚砜的反应条件，本发明的温度大大降低，氯化亚砜用量减少，用量由相对于式I化合物1.5倍摩尔量的氯化亚砜降低到了0.8倍以下，同样可以保证反应的顺利进行，且仍然保证较高收率。
本发明提供的制备方法，通过控制反应过程中水的含量、反应温度以及盐酸用量，相比于现有技术中水含量控制不佳导致的产率低、制备晶型不稳定的问题，本发明可直接制备得到盐酸西那卡塞的稳定晶型，具有较高的产业化价值。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的盐酸西那卡塞的晶型图。
图2是本发明实施例2制备的盐酸西那卡塞的晶型图。
图3是本发明实施例3制备的盐酸西那卡塞的晶型图。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解技术方案，下面对本发明进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，具体如下：
Figure 845664DEST_PATH_IMAGE006
（1）将1 mol式I所示化合物与0.6 mol氯化亚砜，在200 mL乙酸异丙酯和10 mL的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为43℃的条件下反应后得到产物，收率为93%；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A，在23℃条件下，以乙酸乙酯做溶剂，进行反应得到中间体I，缚酸剂为碳酸钠的水溶液，碳酸钠的量为1 mol，水的用量是式I所示化合物的8倍体积，得到产物的纯度为85.97%，起始原料式I所示化合物的含量为4.17%。
Figure 796302DEST_PATH_IMAGE008
（3）将步骤（2）得到的中间体I，与摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚组成的还原剂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数为5 mol，在63℃下经过还原反应，产物第一次降温，滴加浓度为1 mol/L盐酸，体积为降温后析出固体的1.6倍体积，加水，过滤干燥后得到粗品，然后向粗品中加入粗品质量的10倍体积的乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温，降温至30℃，搅拌1 h，过滤后滤饼在55℃下干燥得到盐酸西那卡塞，收率85%，纯度为100%，成品晶型图如图1所示。
实施例2
本实施例提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，具体如下：
Figure 678808DEST_PATH_IMAGE006
（1）将1 mol式I所示化合物与0.8 mol氯化亚砜，在200 mL乙酸异丙酯和16 mL的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为45℃的条件下反应后得到产物，收率90.3%；
Figure 31292DEST_PATH_IMAGE007
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A，在17℃条件下，以乙酸乙酯做溶剂，进行反应得到中间体I，缚酸剂为碳酸钠的水溶液，碳酸钠的量为1 mol，水的用量是式I所示化合物的5倍体积，得到产物的纯度为80.43%，起始原料式I所示化合物的含量为2.33%。
Figure 973840DEST_PATH_IMAGE008
（3）将步骤（2）得到的中间体I，与摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚组成的还原剂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数为7 mol，在60℃下经过还原反应，产物第一次降温，滴加浓度为1 mol/L盐酸，体积为降温后析出固体的1.8倍体积，加水，过滤干燥后得到粗品，然后向粗品中加入粗品质量的9倍体积的乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温，降温至35℃，搅拌1 h，过滤后滤饼在58℃下干燥得到盐酸西那卡塞，收率83%，纯度为100%，成品晶型图如图2所示。
实施例3
本实施例提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，具体如下：
Figure 349458DEST_PATH_IMAGE006
（1）将1 mol式I所示化合物与0.5 mol氯化亚砜，在300 mL乙酸异丙酯和6 mL的N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40℃的条件下反应后得到产物，收率91.5%；
Figure 770075DEST_PATH_IMAGE007
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A，在25℃条件下，以乙酸乙酯做溶剂，进行反应得到中间体I，缚酸剂为碳酸钠的水溶液，碳酸钠的量为0.9 mol，水的用量是式I所示化合物的15倍体积，得到产物的纯度为78.65%，起始原料式I所示化合物的含量为9.26%。
Figure 242644DEST_PATH_IMAGE008
（3）将步骤（2）得到的中间体I，与摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚组成的还原剂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数为4 mol，在64℃下经过还原反应，产物第一次降温，滴加浓度为1.7 mol/L盐酸，体积为降温后析出固体的2倍体积，加水，过滤干燥后得到粗品，然后向粗品中加入粗品质量的11倍体积的乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温，降温至25℃，搅拌2 h，过滤后滤饼在58℃下干燥得到盐酸西那卡塞，收率82.5%，纯度为100%，成品晶型图如图3所示。
由实施例1-3中的结果可知，步骤（2）中水的用量严重影响原料的转化率，水的用量过高导致反应原料剩余较多；而水的用量过低则会导致反应体系过于黏稠，虽然原料剩余量少，但是不利于后处理，产物的纯度较低。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（2）中缚酸剂使用氢氧化钠0.9 mol，其余均与实施例1相同，制备得到盐酸西那卡塞。反应结果：由于碱性较强，步骤（2）中的原料易水解为步骤（1）的起始原料，产物中起始原料式I所示化合物的含量为8.08%，产物纯度为79.02%。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（2）中缚酸剂使用三乙胺0.9 mol，其余均与实施例1相同，制备得到盐酸西那卡塞。反应结果：由于碱性相对较强，步骤（2）中的原料易水解为步骤（1）的起始原料，产物中起始原料式I所示化合物的含量为21.06%，产物纯度63.63%。
实施例6
本实施与实施例1的区别仅在于，步骤（2）中反应温度为5℃，其余均与实施例1相同，制备得到盐酸西那卡塞。反应产物中，步骤（1）中起始原料I所示化合物的含量为5.68%。
实施例7
本实施与实施例1的区别仅在于，步骤（2）中反应温度为38℃，其余均与实施例1相同，制备得到盐酸西那卡塞。反应产物中，步骤（1）中起始原料I所示化合物的含量为9.40%。
由实施例4-7的结果可知，步骤（2）中水的含量影响了产物的收率和底物的转化率，同时反应温度也会影响产物的纯度和底物转化率。因此，在步骤（2）中，控制反应温度为15-25℃、水的用量是式I所示化合物的8倍体积时，可以使得产物纯度、收率和底物转化率达到最佳状态。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，步骤（3）中滴加浓度为1 mol/L盐酸体积为降温后析出固体的1.1倍体积，其余均与实施例1相同制备得到盐酸西那卡塞，收率为75.2%。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，步骤（3）中滴加浓度为1 mol/L盐酸体积为降温后析出固体的2.8倍体积，其余均与实施例1相同制备得到盐酸西那卡塞，收率为83.5%。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，步骤（3）中还原剂为总摩尔数10 mol，摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚，其他均与实施例1相同制备盐酸西那卡塞。步骤（3）反应结束后，原料剩余35.54%，产物的收率为76.4%。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，步骤（3）中还原剂为总摩尔数2 mol，摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚，其他均与实施例1相同制备盐酸西那卡塞。步骤（3）反应结束后，原料剩余37.24%，产物的收率为73.8%。
由实施例8-11的结果可知，还原剂的用量过高或过低，都会影响原料的转化率，进而影响产物的收率。还原剂与原料的摩尔比控制在5:1时，能够使得原料转化的更加完全，经过实际测试计算，此时原料的转化率为19.54%，经过后处理的收率可达到85%，纯度为100%。而如果盐酸的用量过少，则无法使得原料转化为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例的溶剂中不包括N,N-二甲基甲酰胺，其余均与实施例1相同制备盐酸西那卡塞。结果显示：步骤（1）当不加入催化量的DMF时，氯化亚砜的用量为1.5 mol，且反应温度需要控制在55℃。
对比例2
本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例的溶剂中将乙酸异丙酯替换为乙酸乙酯，其余均与实施例1相同制备盐酸西那卡塞。此时，步骤（1）的反应温度需要控制在50℃以上，且收率有所降低，降低为88%左右。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (7)

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物；
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；
（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；
其中式I化合物为
Figure 540147DEST_PATH_IMAGE001
，原料A为
Figure 832588DEST_PATH_IMAGE002
，中间体I为
Figure 689686DEST_PATH_IMAGE003
；所述式I所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(0.5-0.8)；所述乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)；步骤（2）中反应的缚酸剂为碳酸钠的水溶液；所述碳酸钠的水溶液中水的用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中反应的温度为15-25℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚；所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的摩尔比为3:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制的步骤包括：将还原反应后的产物第一次降温，滴加盐酸，加水，过滤后干燥得到粗品，然后向粗品加入乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温、搅拌，过滤后滤饼进行干燥得到盐酸西那卡塞。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为0.5-2 mol/L；所述盐酸的用量为降温后析出固体的1.5-2倍体积；所述乙酸乙酯的用量为粗品质量的9-11倍体积；所述第二次降温的温度为25-35℃；所述搅拌的时间为1-2 h；所述滤饼进行干燥的温度为50-60℃。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将摩尔比为1:(0.5-0.8)式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物，其中乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)；
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A，在15-25℃下，以乙酸乙酯做溶剂，进行反应得到中间体I，其中缚酸剂为碳酸钠的水溶液，用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积；
（3）将步骤（2）得到的中间体I，与摩尔比为3:1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚组成的还原剂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1，在60-65℃下经过还原反应，产物第一次降温，滴加浓度为0.5-2 mol/L盐酸，体积为降温后析出固体的1.5-2倍体积，加水，过滤干燥后得到粗品，然后向粗品中加入粗品质量的9-11倍体积的乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温，降温至25-35℃，搅拌1-2 h，过滤后滤饼在50-60℃下干燥得到盐酸西那卡塞；
其中式I化合物为
Figure 383972DEST_PATH_IMAGE001
，原料A为
Figure 973217DEST_PATH_IMAGE002
，中间体I为
Figure 18533DEST_PATH_IMAGE003
。
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