CN110372492B - 一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，在有机溶剂A中加入3‑(3‑三氟甲基苯基)‑2‑丙烯酸和负载型贵金属催化剂与氢气反应生成3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酸；反应后过滤，滤液加入催化剂B和氯化亚砜反应生成3‑(3‑三氟甲基苯基)丙酰氯，两种中间体都在微通道反应器上完成。利用微通道反应器的高效传质传热，有效的缩短氢化反应的时间，防止了氢化过程中酯化副产物产生，提高了产品纯度和收率，实现了钯炭回收和多次套用，克服了釜式反应过程中的繁琐操作，同时反应生成的物料可以直接使用到下一步反应；制备酰氯过程减少了氯化亚砜的使用量，减少了废弃物排放量，是一种合成盐酸西那卡塞中间体的绿色工艺。

Description

一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法。
背景技术
高血钙症是指血清中的离子钙浓度异常升高，一般由原发性甲状旁腺功能亢进、肾衰竭、甲状腺功能亢进等疾病引发，高钙血症不仅会引起呼吸、消化、心血管、神经肌肉等系统的障碍，还会造成肾功能的损害，严重者可危及生命；盐酸西那卡塞(Cinacalcethydrochloride)被称为拟钙剂，是目前用于治疗慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症的最有效药物之一，盐酸西那卡塞(Cinacalcet hydrochloride)商品名：Cinacalcet，化学名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。
3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯是制备盐酸西那卡塞的关键中间体，由3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸反应得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，然后与氯化亚砜反应得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，其化学反应结构式如下：
Figure GDA0002193717410000011
专利“CN107963965A”公开了一种制备3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的方法，以水为溶剂，3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸在强碱弱酸盐条件下加氢还原制备3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，化学反应式如下：
Figure GDA0002193717410000012
由于3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸在醇类溶剂中溶解度比较大，有利于利用微通道反应器进行反应，专利“CN108358778A”公开了一种3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸的制备方法，以醇为溶剂，运用微通道反应器对3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸进行加成反应得到目标中间体。但由于羧酸和醇类在较高反应温度和压力条件下会发生酯化反应，可能会有酯化副产物产生，为了祛除副产物，在后处理过程中需要在碱性条件下用有机溶剂洗涤水相，然后在酸性条件下用有机溶剂萃取水相，再将有机相浓缩干用正己烷结晶得到3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸，后处理麻烦，且醇的残留量要尽可能的低，具体化学反应式如下：
Figure GDA0002193717410000021
可能发生副反应，具体化学反应式如下：
Figure GDA0002193717410000022
专利“WO2007127445”公开了一种制备西那卡塞方法，以3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸为原料，运用高压氢化釜加氢还原，需多次置换空气和氢气，操作过程繁琐，制备酰氯过程中卤代试剂使用过量，对环境不友好。经过多步反应得到目标产物西那卡塞，具体化学反应式如下：
Figure GDA0002193717410000023
以上制备3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的过程中，还原剂是氢气并且用量大，需在高压下进行操作，操作繁琐安全隐患大；并且生产过程中溶剂是醇有酯化副产物产生，同时残留醇对下一步合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯有很大的影响，需通过后处理来保证，后处理比较麻烦；同时在制备3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯过程中氯化亚砜用量大，溶剂需求也多，废弃物排放量大，严重污染环境，并且收率低，大规模生产存在安全隐患的危险。
发明内容
为克服现有技术中存在的以下问题，现有制备方法操作过程繁琐，溶剂需求多，废弃物排放量大，严重污染环境，并且收率低，大规模生产存在安全隐患；本发明提供了一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸加入到有机溶剂A中形成悬浮浆料，再加入负载型贵金属催化剂搅拌得到的混合物为物料a；
步骤二、将物料a和氢气通入到微通道反应器一内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；
步骤三、将催化剂B加入滤液中形成物料b；
步骤四、将氯化亚砜加入到有机溶剂A中形成物料c；
步骤五、将物料b和物料c通入微通道反应器二中进行反应；
步骤六、反应结束后，收集溶液进行浓缩得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，直接用于制备(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺。
在此基础上，所述步骤一中有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯中的任意一种；所述3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸与溶剂A的质量比为0.05～0.3：1
在此基础上，所述步骤二中反应温度为120-170℃；所述氢气和3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸摩尔比为1.5～2:1。
在此基础上，所述步骤二中反应温度为150℃。
在此基础上，所述步骤三中催化剂B为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种，所述催化剂B与3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸质量比为0.001～0.02：1。
在此基础上，所述步骤四中氯化亚砜和3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸的摩尔比为1～2：1，
在此基础上，所述步骤四中溶剂A和氯化亚砜的质量比为0.1～20：1。
在此基础上，所述步骤五中反应温度为90～130℃；所述步骤五中反应压力为0.5～0.8Mpa
在此基础上，所述步骤五中反应温度为100℃。
在此基础上，所述步骤一中的负载型贵金属催化剂为钯炭。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种安全合成西那卡塞中间体的加氢还原技术，首次提供了生产西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的绿色技术。在有机溶剂A中，负载型贵金属催化剂催化3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氢气反应，反应后过滤，反应滤液加入催化剂和氯化亚砜反应，反应后浓缩，本发明大大减少了氯化亚砜用量，浓缩过程不需反复浓缩以除去过量氯化亚砜等杂质，溶剂的需求量少。
2、本发明在加氢还原过程中以氢气作为还原剂，在炭负载贵金属钯催化作用下，在固-液-气三项混合的条件下，进行了高温高压反应，减少了氢气用量，确保了制备过程的安全。
3、本发明采用甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯中的任意一种作为有机溶剂A，确保了生产过程中没有酯化副产物产生，提高了产品纯度和收率，经济效益高，并且缩短了物料在反应器内的反应停留时间(从传统釜式反应的18小时缩至反应时间不足30秒)，大大降低了发生副反应的几率；实现了钯炭回收和多次套用，克服了釜式反应过程中的操作不安全，反应不充分等缺点。
4、本发明在生成3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯反应过程中以氯化亚砜作为氯代来源，减少了氯化亚砜的使用量，减少了废弃物排放量，对环境友好，符合绿色化学生产的要求。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例中的微通道反应器一包括预热模块一、预热模块二、反应模块组一和降温淬灭模块一，预热模块一与预热模块二并联设置，预热模块一、预热模块二均与反应模块组一串联连接，反应模块组一的另一端与降温淬灭模块一串联连接。
1、将300g的3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸投入到2L有机溶剂A中，搅拌形成白色悬浮浆料，其中有机溶剂A为甲苯；
2、称取9g钯炭(钯占催化剂总质量的5％)，加入至白色浆料中搅拌充分搅拌得到混合物为物料a；
3、将物料a用物料泵A以35g/min输送至预热模块一进行预热；
4、将氢气用流量计B控制以817ml/min输送至预热模块二进行活化；
5、将步骤3和步骤4处理后的物料a和氢气通入反应模块组一中反应，其中3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氢气摩尔比为1:1.5，反应温度为150℃，降温淬灭模块一温度为15℃；反应压力0.8Mpa，停留时间25.1s；
6、对反应结束后的反应液进行收集，并进行过滤处理得到滤液，滤液中物料的纯度为99.7％(GC)。
实施例2
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂A为二甲苯，过滤所得滤液中物料的纯度为99.25％(GC)。
实施例3
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂A为四氢呋喃，步骤5中的反应压力为1.0Mpa，过滤所得滤液中物料的纯度为99.13％(GC)。
实施例4
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂A为异丙醚，步骤5中的反应压力为1.0Mpa，过滤所得滤液中物料的纯度为98.14％(GC)。
实施例5
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂A为异丙苯，过滤所得滤液中物料的纯度为98.56％(GC)。
实施例6
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤1中的溶剂A为苯甲醚，过滤所得滤液中物料的纯度为98.97％(GC)。
实施例7
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为160℃，过滤所得滤液中物料的纯度为99.6％(GC)。
实施例8
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为140℃，过滤所得滤液中物料的纯度为98.56％(GC)。
实施例9
本实施例与实施例1不同在于：本实施例步骤5中的反应温度为130℃，过滤所得滤液中物料的纯度87.2％(GC)。
由实施例1到实施例6可知，有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯中的任意一种，对产物的纯度影响不大，可根据具体的情况选择有机溶剂A；同时由实施例1、实施例7、实施例8和实施例9对比可知，温度对滤液中物料纯度的影响比较大，随着温度的减低所得滤液中物料的纯度降低，当温度低于140℃时，温度过低导致原料有剩余，所得滤液中物料的纯度急剧降低。
实施例10
本实施例与实施例1不同在于：本实施例中步骤2的钯炭通过10次套用，过滤所得滤液中物料的纯度见下表：
催化剂套用次数 温度(℃) 反应压力(Mpa) 纯度(％)
1 150 0.8 99.71
2 150 0.8 99.69
3 150 0.8 99.73
4 150 0.8 99.66
5 150 0.8 99.63
6 150 0.8 99.65
7 150 0.8 99.70
8 150 0.8 99.62
9 150 0.8 99.61
10 150 0.8 99.59
由上表可知，钯炭套用10次后活性依然很高，能够保证滤液中物料的纯度>99.5％，并且保证收率。
实施例11
本实施例中的微通道反应器二包括预热模块三、预热模块四、反应模块组二和降温淬灭模块二，预热模块三与预热模块四并联设置，预热模块三、预热模块四均与反应模块组二串联连接，反应模块组二的另一端与降温淬灭模块二串联连接；本实施例使用实施例1所得的滤液；
1、将1g的催化剂B加入到滤液中搅拌形成物料b，其中催化剂B为N,N-二甲基甲酰胺，将物料b由物料泵C以44g/min输送至预热模块三中预热；
2、将111ml氯化亚砜加入到334ml甲苯搅拌充分形成物料c；物料c由物料泵D以10ml/min输送至预热模块四中预热；
3、步骤1和步骤2处理过的物料b和物料c通入反应模块组二中反应；其中3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.1；反应温度为100℃，降温淬灭模块二温度为15℃；反应压力0.8Mpa，停留时间63.7s；
4、收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物，浓缩物为3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，浓缩后取样检测，3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度99.6％(GC)，取样检测的方法为取样中加入过量甲醇生成甲酯检测。
5、步骤4所得的浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯直接用于下一步与(R)-1-(1-萘基)乙胺反应生成西那卡塞胺化物(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基(苯基)丙酰胺。
实施例12
本实施例与实施例11不同在于：本实施例步骤2中以16ml/min输送物料c，3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.8，停留时间57.4s，收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，取样检测3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度为99.68％(GC)。
实施例13
本实施例与实施例11不同在于：本实施例步骤2以12.4ml/min输送物料c，3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.4,停留时间61.4s，收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，取样检测3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度为99.65％(GC)。
实施例14
本实施例与实施例11不同在于：本实施例步骤2以10.7ml/min输送物料c，3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.2,停留时间62.9s，收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，取样检测3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度为99.63％(GC)。
实施例15
本实施例与实施例11不同在于：本实施例步骤1中催化剂B为N,N-二甲基苯胺，收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，取样检测3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度为99.42％(GC)。
实施例16
本实施例与实施例11不同在于：本实施例步骤1中催化剂B为吡啶，收集流出反应溶液，进行浓缩制得浓缩物3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，取样检测3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的纯度为99.54％(GC)。
由上述实施例11，实施例12，实施例13，实施例14对比可知，改变氯化亚砜的用量对反应的结果影响不是很大，因此，本发明可以减少氯化亚砜的使用量，从而降低废弃物的排放量，实现对环境的友好，是一种制备西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的绿色技术。
对比例1
高压釜式生产盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的方法：
向10L高压反应釜中加入6L甲醇，搅拌投入1Kg的3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸，投入100g钯炭(5％)，氮气多次置换空气后通入氢气，反应温度30℃，反应压力0.5Mpa，反应18小时，反应毕氮气置换氢气，过滤，钯炭少量甲醇洗涤，制得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的纯度96.46％(GCMS)。
通过本发明实施例1-实施例10和对比例1对比：传统高压氢化反应中，反应前需用氮气置换空气，反应后需多次氮气置换氢气，操作繁琐，氢气使用量过大，长时间生产不安全，并且有潜在安全隐患；同时反应时间较长，有酯化副产物生成，导致纯度不高；且钯炭用量多，溶剂需进行处理，后处理工序多，从而导致用料多，加工成本高，废弃物排放多，对周围环境影响大；而本发明利用微通道反应器反应，大大缩短了物料在反应器内的反应停留时间(从传统釜式反应的18小时缩至反应时间不足30秒)，大大降低了发生副反应的几率；降低了钯炭用量，实现了钯炭回收和多次套用；并且相比高压釜式反应更换了反应溶剂，没有酯化副产物生成，只需过滤钯炭，不需溶剂处理可直接进行下一步反应，废弃物少，经济环保。
对比例2.
传统釜式生产盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯的方法：
甲苯40Kg投入到100L的反应釜中，加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺，投入3-(3-三氟甲基苯基)丙酸10Kg，升温至40℃滴加11Kg氯化亚砜，滴毕90℃保温5-7小时。保温毕浓缩，并用大量甲苯再进行浓缩除去过量氯化亚砜。
通过本发明实施例11-实施例16和对比例2对比：传统釜式反应中，所用氯化亚砜大大过量，并且过量的氯化亚砜后处理需大量溶剂除去，废弃物排废量大，对周围的环境影响大，而本发明只需稍微过量的氯化亚砜，且浓缩后可直接运用至下一步酰化反应，无需进行处理，操作步骤少，废弃物排放少，经济环保，符合绿色化学生产的要求。
上述说明示出并描述了本发明的优选实施例，如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸加入到有机溶剂A中形成悬浮浆料，再加入负载型贵金属催化剂搅拌得到的混合物为物料a；
步骤二、将物料a和氢气通入到微通道反应器一内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；
步骤三、将催化剂B加入滤液中形成物料b；
步骤四、将氯化亚砜加入到有机溶剂A中形成物料c；
步骤五、将物料b和物料c通入微通道反应器二中进行反应；
步骤六、反应结束后，收集反应溶液进行浓缩得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯，直接用于制备(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
所述步骤一中有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚，苯甲醚，异丙苯中的任意一种；所述3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸与溶剂A的质量比为0.05～0.3：1；
所述步骤二中反应温度为120-170℃；所述氢气和3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸摩尔比为1.5～2:1；
所述步骤三中催化剂B为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种，所述催化剂B与3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸质量比为0.001～0.02：1；
所述步骤五中反应温度为90～130℃；所述步骤五中反应压力为0.5～0.8Mpa。
2.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：所述步骤二中反应温度为150℃。
3.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：所述步骤四中氯化亚砜和3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙烯酸的摩尔比为1～2：1。
4.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：所述步骤四中溶剂A和氯化亚砜的质量比为0.1～20：1。
5.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：所述步骤五中反应温度为100℃。
6.根据权利要求1所述的一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法，其特征在于：所述步骤一中的负载型贵金属催化剂为钯炭。
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