CN111440133A - 一种常压还原制备d,l-泛解酸内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种常压还原制备D,L‑泛解酸内酯的方法，属于维生素生产技术领域。包括以下步骤(1)乙醛酸于15‑35℃下投加有机碱；(2)加异丁醛升温至醛醛缩合反应生成2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸；(3)醛醛缩合反应液加还原催化剂，还原反应生成泛解酸；(4)加酸发生分子间脱水环化，生成D,L‑泛解酸内酯；(5)将D,L‑泛解酸内酯的料液中和、萃取、浓缩蒸馏得D,L‑泛解酸内酯产品。本发明在醛醛缩合反应生成2‑羟基‑3‑甲基‑3‑甲酰基丁酸后，使用还原催化剂，进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺，同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质，操作安全。
Description
技术领域
本发明涉及D,L-泛解酸内酯的制备方法，属于维生素生产技术领域。
背景技术
D-泛酸钙一般指右旋冷酸钙，药品名，主要用于饲料添加剂、食品添加剂和医药行业中的片剂、胶囊、口服液、冲剂等各类制剂。右旋泛酸钙进入动物或人体后，能在体内参与基本代谢功能，参与脂肪酸的合成，降解并释放出大量能量，促进那些对病原体有抵抗力的抗体的合成，促进动物或人体对各种营养物质的吸收和利用。D,L-泛解酸内酯是合成D-泛酸钙的重要中间体，也可应用于D-泛醇的合成。
现有技术中通常采用以下几种途径合成D,L-泛解酸内酯：
以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再与氰化钠进行加成反应，经酸化条件下氰基水解得到泛解酸，内酯化制备D,L-泛解酸内酯；该方法使用剧毒原料氰化钠，操作要求高，废水量大。
以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行醛醛缩合，再于强碱和甲醛作用下发生歧化反应、酸化得到泛解酸，内酯化得到D,L-泛解酸内酯；该方法尽管提高了收率，但是歧化反应中37％甲醛和氢氧化钠使用量大，反应温度较高，歧化反应完成后，需要使用大量的酸进行酸化，最终产生大量含有甲酸和钠盐的废水，废水COD高，不利于环境保护。
以异丁醛和乙醛酸在有机碱催化作用下，经醛醛缩合得到中间体2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸，经高压氢解反应得到泛解酸，内酯化得到D,L-泛解酸内酯；该方法使用高压氢解反应高危工艺，具有很大的安全隐患，使用氢解催化剂引入重金属杂质，造成生产成本高，废水处理难度大。
中国专利，申请号201610423363.5，公开了一种D-泛酸钙中间体D,L-泛解酸内酯的环保合成方法，使异丁醛和乙醛酸在碱催化作用下，经羟醛缩合制备式II化合物，然后在加氢催化剂存在下直接进行催化加氢反应得到式III化合物，过滤除去加氢催化剂后，于酸性条件下，式III化合物经内酯化生成D,L-泛解酸内酯
因此为解决当前工业化生产存在一些问题，需研发一种操作简单、安全性高、绿色环保且成本低的D,L-泛解酸内酯制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，在醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸后，使用还原催化剂，进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺，同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质，操作安全。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，包括以下步骤：
(1)向反应装置中投加乙醛酸，冷却装置降温，15-35℃下投加有机碱；
(2)向步骤(1)中在15-35℃温度下投加异丁醛，升温到55-85℃至醛醛缩合反应完全，生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸；
(3)将步骤(2)的醛醛缩合反应液，冷却装置降温至15-35℃，投加还原催化剂，15-35℃温度条件下进行还原反应生成泛解酸；
(4)将步骤(3)含有泛解酸的料液，投加酸溶液，在75-95℃温度条件下发生分子间脱水环化，生成D,L-泛解酸内酯；
(5)将步骤(4)含有D,L-泛解酸内酯的料液，冷却装置降温至15-35℃，投加碱液进行中和反应，投加萃取溶剂进行萃取，有机层浓缩回收萃取溶剂后，继续真空浓缩蒸馏得D,L-泛解酸内酯产品。
有机碱为吡啶、哌啶、二乙胺、三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺；有机碱的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.5倍。
异丁醛的加入量为乙醛酸摩尔量的0.95-1.25倍。
还原催化剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
还原催化剂的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.2倍。
步骤(4)中所用酸为硫酸，酸的加入量至调节料液pH至0.5-2。
步骤(5)中所用碱为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨水或氢氧化钠溶液，碱的加入量至调节料液pH至5-8。
步骤(5)中所用萃取溶剂为乙醛正丁酯、乙酸乙酯、二氯乙烷或甲苯。
本发明的有益效果在于：
本发明在醛醛缩合反应生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸后，使用还原催化剂，进行常温常压还原反应生成泛解酸；避免使用剧毒品原料和高压氢解等高危工艺，同时避免使用氢解催化剂引入重金属杂质，操作安全，本发明工艺比高压氢解反应生产成本降低约5000元/吨。本发明所用原料易得，工艺简单，易于生产操作，生产成本低，绿色环保。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
向500ml三口瓶中投加74g(0.5摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢流加53.12g(0.525摩尔)三乙胺，投加完毕三乙胺，25℃搅拌反应30分钟，流加39.6g(0.55摩尔)异丁醛，升温至70℃反应6小时，降温至15℃，缓慢投加27g(0.5摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为1.25，升温至87℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为7.5，用二氯乙烷萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯64g，产品收率98.5％，纯度99.16％。
实施例2
向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至25℃，缓慢流加52.95g(0.725摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，22℃搅拌反应30分钟，流加41.4g(0.575摩尔)异丁醛，升温至75℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加38g(1摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为7.2，用乙酸乙酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.5g，产品收率97.69％，纯度99.07％。
实施例3
向500ml三口瓶中投加88.8g(0.6摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢加入30.54g(0.3摩尔)乙醇胺，投加完毕乙醇胺，30℃搅拌反应30分钟，流加43.2g(0.6摩尔)异丁醛，升温至55℃反应7小时，降温至15℃，缓慢投加16.2g(0.3摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为2，升温至75℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为8，用乙酸乙酯萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯76.44g，产品收率98.0％，纯度99.23％。
实施例4
向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至20℃，缓慢流加36.52g(0.5摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，35℃搅拌反应30分钟，流加34.2g(0.475摩尔)异丁醛，升温至55℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加22.8g(0.6摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为7.2，用乙醛正丁酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.61g，产品收率97.86％，纯度99.03％。
实施例5
向500ml三口瓶中投加74g(0.5摩尔)50％的乙醛酸，冷却装置降温至15℃，缓慢加入34.06g(0.4摩尔)哌啶，投加完毕哌啶，25℃搅拌反应30分钟，流加45g(0.55摩尔)异丁醛，升温至80℃反应6小时，降温至15℃，缓慢投加27g(0.5摩尔)硼氢化钾，投加完毕，反应4小时，缓慢投加70％硫酸至料液pH为0.5，升温至87℃反应4小时，降温装置降温至15℃，用氨水调节料液pH为7.5，用二氯乙烷萃取，每次300ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.9g，产品收率98.31％，纯度99.28％。
实施例6
向500ml三口瓶中投加92.5g(0.5摩尔)40％的乙醛酸，冷却装置降温至25℃，缓慢流加52.95g(0.725摩尔)二乙胺，投加完毕二乙胺，22℃搅拌反应30分钟，流加36g(0.5摩尔)异丁醛，升温至75℃反应7小时，降温至20℃，缓慢投加38g(1摩尔)硼氢化钠，投加完毕，反应3.5小时，缓慢投加80％硫酸至料液pH为1.0，升温至80℃反应3.5小时，降温装置降温至25℃，用碳酸钠溶液调节料液pH为8，用乙酸乙酯萃取，每次280ml，合并有机层，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得D,L-泛解酸内酯63.64g，产品收率97.91％，纯度99.0％。
Claims (9)
1.一种常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)向反应装置中投加乙醛酸，冷却装置降温，15-35℃下投加有机碱；
(2)向步骤(1)中在15-35℃温度下投加异丁醛，升温到55-85℃至醛醛缩合反应完全，生成2-羟基-3-甲基-3-甲酰基丁酸；
(3)将步骤(2)的醛醛缩合反应液，冷却装置降温至15-35℃，投加还原催化剂，15-35℃温度条件下进行还原反应生成泛解酸；
(4)将步骤(3)含有泛解酸的料液，投加酸溶液，在75-95℃温度条件下发生分子间脱水环化，生成D,L-泛解酸内酯；
(5)将步骤(4)含有D,L-泛解酸内酯的料液，冷却装置降温至15-35℃，投加碱液进行中和反应，投加萃取溶剂进行萃取，有机层浓缩回收萃取溶剂后，继续真空浓缩蒸馏得D,L-泛解酸内酯产品。
2.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：有机碱为吡啶、哌啶、二乙胺、三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺。
3.根据权利要求2所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：有机碱的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.5倍。
4.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：异丁醛的加入量为乙醛酸摩尔量的0.95-1.25倍。
5.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：还原催化剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
6.根据权利要求5所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：还原催化剂的加入量为乙醛酸摩尔量的0.2-1.2倍。
7.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：步骤(4)中所用酸为硫酸，酸的加入量至调节料液pH至0.5-2。
8.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：步骤(5)中所用碱为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨水或氢氧化钠溶液，碱的加入量至调节料液pH至5-8。
9.根据权利要求1所述的常压还原制备D,L-泛解酸内酯的方法，其特征在于：步骤(5)中所用萃取溶剂为乙醛正丁酯、乙酸乙酯、二氯乙烷或甲苯。
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