CN106478431B - 一种合成反式环己二甲胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成反式环己二甲胺的方法。将环氧环己烷与甲胺水溶液在硼酸催化下反应，接着加入硫酸脱水成酯后碱性条件关环，最后加入甲胺水溶液和硼酸密封反应，蒸馏后得到反式环己二甲胺。本合成工艺操作简单，分离纯化方便，收率和产品纯度高，适合放大量生产。

Description

一种合成反式环己二甲胺的方法
技术领域
本发明涉及一种合成反式环己二甲胺的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
反式-N1,N2-二甲基-1,2-环己二胺（简称：反式环己二甲胺，CAS: 67579-81-1）是重要的化学原料，经过拆分后得到的手性产物在文献中存在大量应用的实例，尤其是以手性环己二甲胺为代表，可以用来合成手性药物。
反式环己二甲胺公开的合成方法主要包括以下方式：1）从反式消旋体或混旋环己二胺为原料，经过与氯甲酸酯反应，随后四氢铝锂还原后得到。混旋体作为石油化工副产物，通常都以顺反3:7或4:6形式存在，由于顺反异构体沸点接近，因而有效进行混旋体的分离比较困难，而单纯的反式环己二胺也缺乏有效的合成方法研究，市场价格远高于混旋体。2）采用环氧环己烷为原料，经过烷基胺开环，然后关环，接着再开环后得到。该方法目前仅有数篇文献进行研究，主要的问题集中在如何进行有效的第二步关环，例如采用五氯化磷时反应较杂乱，仅有Mitsunbo方法关环，原料反应完全，也几乎无原料相关副产物，然而该反应生成大量的三苯基磷氧废固，对环境极为不利。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供了一种合成反式环己二甲胺的方法。将环氧环己烷与甲胺水溶液在硼酸催化下反应，接着加入硫酸脱水成酯后碱性条件关环，最后加入甲胺水溶液和硼酸密封反应，蒸馏后得到反式环己二甲胺。
一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将环氧环己烷与1-1.1当量甲胺水溶液在催化量无机硼酸条件下升温至40-60℃密封反应，反应结束后，直接用于第二步反应；
第二步，将第一步得到的甲胺环己醇，滴加入1-1.1当量硫酸水溶液，升温常压分水后，加入环丁砜继续减压蒸馏除水，直至反应液含水0.5%以下为止，加入碱水溶液，升温搅拌至溶清后，分层，上层直接用于下步反应中；
第三步，将第二步产物氮杂环丙烷加入1.3-1.8当量甲胺水溶液和催化量无机硼酸，升温70-90℃密封反应，降温减压蒸馏后得到反式环己二甲胺。
进一步地，在上述技术方案中，第一步和第三步中，无机硼酸均为0.01-0.05当量。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，脱水操作为：先升温至95-110℃常压分水后，接着再升温至120-150℃，真空脱水6-10小时。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，硫酸浓度选自10-60%，滴加时控温不超过40℃；碱水溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，反式环己二甲胺产品GC和HNMR均大于99.0%，含水0.5%以下。
发明的有益效果
本发明技术方案第二步采用硫酸先与羟基形成单酯随后再碱条件下关环的方法，使整个反应操作都可以连续进行。第三步采用硼酸催化开环，副产物通过优化后可以有效控制，提高了反应收率。本发明工艺绿色环保，成本低廉，提高了本产品的核心竞争力。
具体实施方案
实施例1
在带有气球缓冲密封的反应瓶内，将环氧环己烷（98.2克，1.0摩尔）和25%甲胺水溶液（1.02摩尔）混合，随后加入2.5克无机硼酸催化剂，升温至50℃反应2小时，反应结束后。降温至0℃，向上述反应液内滴加入50%硫酸溶液（1.02摩尔），整个滴加过程中控温不超过40℃。搅拌下升温110℃常压蒸馏除水，至水不再有水流出时，反应体系逐渐发粘，加入85毫升环丁砜后，改换成减压蒸馏，此时逐步升高反应温度至最终150℃，真空抽7-8小时,检测含水0.2%。反应液降温至0℃，滴加入氢氧化钾溶液调节pH=12-13,开始逐步缓慢搅拌下升温，当升温至85℃，反应液逐渐澄清，此时检测关环完全，降至室温，分出上层液体85.1克，检测GC含量94.2%，折算前两步收率72%。
在高压反应釜，加入上述液体、25%甲胺水溶液（1.08摩尔）和2.1克无机硼酸，升温至90℃后，密封反应过夜，检测反应完毕（反应液外标收率94%），降温后先减压蒸馏除去水分和部分前馏，接收环己二甲胺纯品，前馏经过二次蒸馏后合并共计得到无色液体88.2克，收率86%，冷却后变成类白色固体，GC：99.6%, HNMR(400MHz, CDCl3): 2.38(s, 6H),2.07-2.11(m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.20-1.23(m, 2H), 0.90-0.96(m, 2H)。
实施例2
在带有气球缓冲密封的反应瓶内，将环氧环己烷（98.2克，1.0摩尔）和30%甲胺水溶液（1.1摩尔）混合，随后加入1.4克无机硼酸催化剂，升温至60℃反应1.5小时，反应结束后。降温至0℃，向上述反应液内滴加入50%硫酸溶液（1.1摩尔），整个滴加过程中控温不超过40℃。搅拌下升温110℃常压蒸馏除水，至水不再有水流出时，反应体系逐渐发粘，加入95毫升环丁砜后，改换成减压蒸馏，此时逐步升高反应温度至最终150℃，真空抽7-8小时,检测含水0.26%。反应液降温至0℃，滴加入氢氧化钾水溶液调节pH=13-14,开始逐步缓慢搅拌下升温，当升温至65℃，反应液逐渐澄清，此时检测关环完全，降至室温，分出上层液体86.1克，检测GC含量95.5%，折算前两步收率74%。
在高压反应釜，加入上述液体、30%甲胺水溶液（1.04摩尔）和1.8克无机硼酸，升温至85℃，密封反应过夜，检测反应完毕（反应液外标收率94%），降温后先减压蒸馏除去水分和部分前馏，接收环己二甲胺纯品，前馏经过二次蒸馏后合并共计得到无色液体92.6克，收率88%，冷却后变成类白色固体，GC：99.3%, HNMR(400MHz, CDCl3): 2.38(s, 6H), 2.07-2.11(m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.20-1.23(m,2H), 0.90-0.96(m, 2H)。
实施例3
在带有气球缓冲密封的反应瓶内，将环氧环己烷（98.2克，1.0摩尔）和35%甲胺水溶液（1.0摩尔）混合，随后加入2.5克无机硼酸催化剂，升温至50℃反应2小时，反应结束后。降温至0℃，向上述反应液内滴加入40%硫酸溶液（1.0摩尔），整个滴加过程中控温不超过40℃。搅拌下升温至110℃常压蒸馏除水，至水不再有水流出时，反应体系逐渐发粘，加入85毫升环丁砜后，改换成减压蒸馏，此时逐步升高反应温度至最终140℃，真空抽7-8小时，检测含水0.38%。反应液降温至0℃，滴加入氢氧化钠水溶液调节pH=12-13,开始逐步缓慢搅拌下升温，当升温至75℃，反应液逐渐澄清，此时检测关环完全，降至室温，分出上层液体81.9克，检测GC含量95.2%，折算前两步收率70%。
在高压反应釜，加入上述液体、35%甲胺水溶液（1.12摩尔）和1.4克无机硼酸，升温至90℃，密封反应过夜，检测反应完毕（反应液外标收率96%），降温后先减压蒸馏除去水分和部分前馏，接收环己二甲胺纯品，前馏经过二次蒸馏后合并共计得到无色液体88.6克，收率89%，冷却后变成类白色固体，GC：99.2%, HNMR(400MHz, CDCl3): 2.38(s, 6H), 2.07-2.11(m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.20-1.23(m,2H), 0.90-0.96(m, 2H)。
实施例4
在带有气球缓冲密封的反应瓶内，将环氧环己烷（98.2克，1.0摩尔）和40%甲胺水溶液（1.05摩尔）混合，随后加入2.5克无机硼酸催化剂，升温至60℃反应2小时，反应结束后。降温至0℃，向上述反应液内滴加入60%硫酸溶液（1.05摩尔），整个滴加过程中控温不超过40℃。搅拌下升温105℃常压蒸馏除水，至水不再有水流出时，反应体系逐渐发粘，加入85毫升环丁砜后，改换成减压蒸馏，此时逐步升高反应温度至最终130℃，真空抽8-10小时，检测含水0.24%。反应液降温至0℃，滴加入氢氧化钠溶液调节pH=12-13,开始逐步缓慢搅拌下升温，当升温至80℃，反应液逐渐澄清，此时检测关环完全，降至室温，分出上层液体85.2克，检测GC含量93.9%，折算前两步收率72%。
在高压反应釜，加入上述液体、40%甲胺水溶液（1.15摩尔）和1.9克无机硼酸，升温至90℃，密封反应过夜，检测反应完毕（反应液外标收率95%），降温后先减压蒸馏除去水分和部分前馏，接收环己二甲胺纯品，前馏经过二次蒸馏后合并共计得到无色液体88.2克，收率88%，冷却后变成白色固体，GC：99.8%, HNMR(400MHz, CDCl3): 2.38(s, 6H), 2.07-2.11(m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.70-1.72(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.20-1.23(m,2H), 0.90-0.96(m, 2H)。

Claims (5)

1.一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将环氧环己烷与1-1.1当量甲胺水溶液在催化量无机硼酸条件下升温至40-60℃密封反应，反应结束后，直接用于第二步反应；
第二步，将第一步得到的甲胺环己醇，滴加入1-1.1当量硫酸水溶液，升温常压分水后，加入环丁砜继续减压蒸馏除水，直至反应液含水0.5%以下为止，加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，升温搅拌至溶清后，分层，上层直接用于下步反应中；
第三步，将第二步产物氮杂环丙烷加入1.3-1.8当量甲胺水溶液和催化量无机硼酸，升温70-90℃密封反应，降温减压蒸馏后得到反式环己二甲胺。
2.根据权利要求1所述一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于：第一步和第三步中，无机硼酸均为0.01-0.05当量。
3.根据权利要求1所述一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于：第二步中，硫酸浓度选自10-60%，滴加时控温不超过40℃。
4.根据权利要求1所述一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于：第二步中，脱水操作为：先升温至95-110℃常压分水后，接着再升温至120-150℃，真空脱水6-10小时。
5.根据权利要求1所述一种合成反式环己二甲胺的方法，其特征在于：第三步中，反式环己二甲胺产品GC和HNMR均大于99.0%，含水0.5%以下。
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