CN104610332B - 一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备四氢呋喃‑3‑三氟硼酸钾的新方法,具体步骤是：以右旋α‑蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α‑蒎基硼烷，然后在室温下与2,5‑二氢呋喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成目标产物四氢呋喃‑3‑三氟硼酸钾。此方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体有机硼酸衍生物的合成新方法,属于有机化学合成领域，特别指一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法。
背景技术
有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质温度的，可以保存很长一段时间，但是一些烷基硼酸和烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物比如硼酸酯和三氟硼酸钾，其性质稳定，可以保存一段时间，但是多数这类硼酸酯在室温是液体，如果温度高于室温，一段时间后，这类硼酸酯也会慢慢分解，这类硼酸酯也不是理想的硼酸衍生物，而这类硼酸的三氟硼酸钾衍生物在室温是固体，性质稳定，可以保存很长一段时间都不会分解，其反应性能几乎和硼酸一样，因此研发这类三氟硼酸钾的硼酸衍生物具有很大的现实意义和商业价值。本发明所述的四氢呋喃-3-三氟硼酸钾就是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，它是一些药物小分子的重要组成部分，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简单，但是制备起来却颇费工夫，现有的制备方法如下：
方法一
该方法是以3-溴四氢呋喃和双硼酸频呐酯为原料，在碱性条件下，碘化亚铜做催化剂，三苯基磷做有机配体，N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，室温反应合成四氢呋喃-3-硼酸酯，然后再与KHF2反应制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。此方法的原料3-溴四氢呋喃价格很贵，而且这个反应的开始引发是一个强烈的放热反应，温度可以在短短的几秒钟内上升到100多度，然后温度会慢慢降至室温，因此很难控制反应，进而影响反应收率。这个制备方法只能生成几克级的目标产品，不能放大合成，因此该方法不能实现工业化生产。
方法二
此方法是以四氢呋喃和双硼酸频呐酯为原料，过渡金属做催化剂和有机配体，首先也是合成四氢呋喃-3-硼酸酯，然后再与KHF2反应制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾，虽然这个方法的原料四氢呋喃和双硼酸频呐酯价格便宜，但是过渡金属催化剂和有机配体的价格相当昂贵，并且也没有这两个原料的商品化产品，所制备的目标产物也是实验室的克级产品，根本不可能实现放大生产。
上述两种已知的制备方法都存在原料价格贵，不易得，且反应条件苛刻，不能实现放大生产的缺点，都限制了目标产品的大量生产。
本发明制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的路线是：
以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与2,5-二氢呋喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。此制备方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
发明内容
本发明提供了一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格。
一.四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的小量制备:在1L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入KHF2的饱和溶液(3equiv)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。
二.四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的放大制备：在10L反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2.1equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(1equiv),加毕将温度升至室温，反应4h,生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(1equiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(10equiv),室温反应6h后，减压蒸去过量的无水乙醛，再加入KHF2的饱和溶液(3equiv)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。
所述的右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，2,5-二氢呋喃，无水乙醛和KHF2的摩尔比为：2.1:1:1:10:3。
所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于滴加入硼烷二甲硫醚络合物的温度是0℃,然后缓慢升至室温反应4h。滴加入2,5-二氢呋喃的温度是-40℃,然后缓慢升至室温反应12h。
所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于用无水乙醛室温下进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是6h,于室温下硼酸乙酯与KHF2的饱和溶液反应6小时生成目标产物。
所述的反应溶剂为无水四氢呋喃。
所述的目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的纯化技术是丙酮萃取初产品,乙醚漂洗生成白色固体，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。
所述的目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾是白色固体，性质稳定。
所述的目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
本发明所述一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其有益效果在于：原料价格便宜易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在1L三口反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(50g,0.37mol)和200mL无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(17mL,0.17mol,10M in dimethylsulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(12g,0.17mol)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(75g,1.7mol),于室温反应6h,减压除去过量的无水乙醛，再加KHF2的饱和溶液(39.8g,0.51mol)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体24.8g，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾,收率82％。1H NMR(D2O)：3.97ppm,多峰(1H)；3.82ppm,多峰(1H)；3.65ppm,多峰(1H)；3.46ppm,多峰(1H)；1.97ppm,多峰(1H)；1.67ppm,多峰(1H)；1.20ppm,宽峰(1H)。
实施例2：
在10L三口反应瓶中，加入右旋α-蒎烯(2331.15g,17.11mol)和2L无水四氢呋喃，氮气保护下，冷至0℃,缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(815mL,8.15mol,10M in dimethylsulfide)，加毕，将温度升至室温，反应4h,生成白色固体，然后将反应液冷至-40℃,缓慢滴加2,5-二氢呋喃(571g,8.15mol)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛(3690g,81.5mol),于室温反应6h,减压除去过量的无水乙醛，再加KHF2的饱和溶液(1909g,24.45mol)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体1146g，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾,收率79％。1H NMR(D2O)：3.97ppm,多峰(1H)；3.82ppm,多峰(1H)；3.65ppm,多峰(1H)；3.46ppm,多峰(1H)；1.97ppm,多峰(1H)；1.67ppm,多峰(1H)；1.20ppm,宽峰(1H)。
Claims (8)
1.一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与2,5-二氢呋喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二乙酯，不需分离中间体，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾，产率79-82％。
2.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于:右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
3.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：原料α-蒎烯，硼烷二甲硫醚络合物，2,5-二氢呋喃，无水乙醛和KHF2的摩尔比为：2.1:1:1:10:3。
4.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：滴加入硼烷二甲硫醚络合物的温度是0℃,然后缓慢升至室温反应4h，滴加入2,5-二氢呋喃的温度是-40℃,然后缓慢升至室温反应12h。
5.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：用无水乙醛室温下进行还原反应生成硼酸二乙酯，反应时间是6h,于室温下硼酸二乙酯与KHF2的饱和溶液反应6小时生成目标产物。
6.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：反应溶剂为无水四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的纯化技术是丙酮萃取初产品,乙醚漂洗生成白色固体，即为四氢呋喃-3-三氟硼酸钾。
8.根据权利要求1所述的一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法，其特征在于：目标产物四氢呋喃-3-三氟硼酸钾是白色固体，性质稳定。
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