CN104672262B - 一种制备(e)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(E)‑丙烯‑1‑三氟硼酸钾的方法,具体步骤是：2,5‑二甲基‑2,4‑己二烯和硼烷四氢呋喃络合物为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后与丙炔反应后，用甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成(E)‑丙烯‑1‑三氟硼酸钾。此制备方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，收率高，选择性和纯度好，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体有机硼酸衍生物的合成新方法,属于有机化学合成领域，特别指一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法。
背景技术
有机硼酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机硼酸在室温下是性质稳定的，可以保存很长一段时间，但是一些烯烃或炔烃硼酸在室温下是不稳定的，容易变质，因此给保存这类硼酸带来了一定的困难，如果将这类硼酸转化为硼酸衍生物比如硼酸酯和三氟硼酸钾，其性质稳定，可以保存一段时间，但是多数这类硼酸酯在室温是液体，如果温度高于室温，一段时间后，这类硼酸酯也会慢慢分解，这类硼酸酯也不是理想的硼酸衍生物，而这类硼酸的三氟硼酸钾衍生物在室温是固体，性质稳定，可以保存很长一段时间都不会分解，其反应性能几乎和硼酸一样，因此研发这类三氟硼酸钾的硼酸衍生物具有很大的现实意义和商业价值。本发明所述的(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾一类反式的烯烃有机硼酸衍生物，已经广泛地用做医药中间体和有机化工试剂，它能够通过过渡金属钯催化的偶联反应构建一个反式的双键烯烃，然后经过后续的反应，合成一些重要的药物小分子，市场需求量大，因此有必要研发这个产品的制备工艺。这个产品的结构看似简单，但是制备起来却颇费工夫，现有的制备方法如下：
方法一
该方法是以反式1-溴丙烯为原料，以无水乙醚为溶剂，首先制成格式试剂，然后和三甲基硼酸酯反应，水解后生成硼酸，再和KHF2的饱和水溶液反应生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。反式1-溴丙烯没有商品化的产品，制备这个原料相当困难，并且在制备格式试剂时，可能发生异构化，经过后续的反应，生成(Z)-丙烯-1-三氟硼酸钾,因此该方法的选择性差，不能生成高选择性的(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾，同时该方法由于原料的限制，只能做到毫克级的产品，不能放大生产。更不能实现工业化生产。
方法二
此方法是以丙炔和二溴硼烷二甲硫醚为原料，发生硼氢化反应，然后水解生成烯烃硼酸，再和KHF2的饱和水溶液反应生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。该方法反应干净，收率在75％以上，反应的选择性好，可以生成98％的反式烯烃硼酸钾，这个方法的唯一缺点就是原料二溴硼烷二甲硫醚的价格太贵，1100RMB/100mL(1M in CH2Cl2)，反应的成本太高，所生成目标产品价格贵，不适合工业化大生产。
上述两种已知的制备方法都存在原料价格贵，不易得，反应的成本太高，不适合工业化大生产，都限制了目标产品的大量生产。
本发明制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的路线是：
以2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物为原料，在0-5℃下，制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后在室温下与丙炔反应后，用甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成目标产物(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。此制备方法具有显著的优点：反应原料都是商业化产品，价格便宜，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，选择性和纯度好，生产成本低。
发明内容
本发明提供了一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的新方法，原料易得而且价格便宜，反应条件温和，制备工艺路线合理，不需分离中间体，一锅法进行后续反应，可以得到高纯度，高选择性的目标产品。本发明方法可以实现公斤级的放大生产，收率高。降低了生产成本低，产品性质稳定，容易实现工业上大规模生产，进而大大降低了目标产品的价格。
一.(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的小量制备:在1L反应瓶中，加入2,5-二甲基-2,4-己二烯(2.2equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(1equiv,1M inTHF),加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入丙炔(1equiv)，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加水(10mL),搅拌30min，加入甲醛水溶液(1.3equiv,37％),搅拌4h后,再加入KHF2的饱和溶液(3equiv)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
二.(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的放大制备：在10L反应瓶中，加入2,5-二甲基-2,4-己二烯(2.2equiv)和四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(1equiv,1M inTHF),加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入丙炔(1equiv)，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加水(10mL),搅拌30min，加入甲醛水溶液(1.3equiv,37％),搅拌4h后,再加入KHF2的饱和溶液(3equiv)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
所述的2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物反应，制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)在惰性气体氮气中进行。
所述的一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，原料2,5-二甲基-2,4-己二烯，硼烷四氢呋喃络合物，丙炔，甲醛和KHF2的摩尔比为：2.2:1:1:1.3:3。
所述的一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于滴加入硼烷四氢呋喃络合物的温度是0℃,然后控制温度在0-5℃反应4h。在0℃缓慢通入丙炔，然后将反应液升至室温反应12h。
所述的一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于用37％的甲醛水溶液进行还原反应生成硼酸甲酯，反应时间是4h,于室温下硼酸甲酯与KHF2的饱和溶液反应6小时生成目标产物。
所述的反应溶剂为无水四氢呋喃。
所述的目标产物(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的纯化技术是丙酮萃取初产品,乙醚漂洗生成白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
所述的目标产物(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾是白色固体，性质稳定。
所述的目标产物(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
本发明所述一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其有益效果在于：原料价格便宜易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
在1L反应瓶中，加入2,5-二甲基-2,4-己二烯(55g,0.5mol)和200mL四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(230mL,0.22mol,1M in THF),加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入丙炔(8.8g,0.22mol)，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加水(10mL),搅拌30min，加入甲醛水溶液(23g,0.29mol,37％),搅拌4h后,再加入KHF2的饱和溶液(51.5g,0.66mol)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体27g，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。收率83％。1H NMR(DMSO-d6)：5.57ppm,多峰(1H)；5.21ppm,双峰(1H)；1.53ppm,双峰(3H)。
实施例2：
在10L反应瓶中，加入2,5-二甲基-2,4-己二烯(1102g,10mol)和2L四氢呋喃，冷至0℃,缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(4545mL,4.55mol,1M in THF),加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入丙炔(181g,4.55mol)，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加水(10mL),搅拌30min，加入甲醛水溶液(480g,5.92mol,37％),搅拌4h后,再加入KHF2的饱和溶液(1066g,13.7mol)，于室温反应6h,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体525g，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾,收率78％。1H NMR(DMSO-d6)：5.57ppm,多峰(1H)；5.21ppm,双峰(1H)；1.53ppm,双峰(3H)。
Claims (2)
1.一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于:2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物为原料,制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)，然后与丙炔反应后，用甲醛水溶液还原生成硼酸二甲酯，后续再与KHF2的饱和水溶液反应生成(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾，产率78-83％；
①(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的小量制备:在IL反应瓶中，加入2.2当量的2,5-二甲基-2,4-己二烯和四氢呋喃，冷至0℃，缓慢滴加1当量的浓度为1M的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入1当量的丙炔，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加10mL水，搅拌30min,加入1.3当量的37％的甲醛水溶液,搅拌4h后，再加入3当量的KHF2的饱和溶液，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾；
②(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的放大制备:在10L反应瓶中，加入2.2当量的2，5-二甲基-2，4-己二烯和四氢呋喃，冷至0℃，缓慢滴加1当量的浓度为1M的硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，加毕将温度控制在0-5℃，反应4h,然后于0℃缓慢通入1当量的丙炔，再升至室温后，反应12h,冷至0℃后，缓慢滴加10mL水，搅拌30min,加入1.3当量的37％的甲醛水溶液搅拌4h后，再加入3当量的KHF2的饱和溶液，于室温反应6h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂后，干燥，用丙酮萃取产物，减压浓缩，加入乙醚得到白色固体，即为(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾。
2.如权利要求1所述的一种制备(E)-丙烯-1-三氟硼酸钾的方法，其特征在于:2,5-二甲基-2,4-己二烯和硼烷四氢呋喃络合物反应，制备二异丙基丙烯基硼烷(iPP2BH)在惰性气体氮气中进行。
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Granted publication date: 20200424 |