CN105237340B - 4,4,4‑三氟丁醇的合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4,4‑三氟丁醇的新合成方法，步骤如下：(1)丙二酸二乙酯在碱性催化剂的催化下与2,2,2‑三氟对甲苯磺酸乙酯经取代反应，得到2‑(2,2,2‑三氟乙基)‑丙二酸二乙酯：(2)将2‑(2,2,2‑三氟乙基)‑丙二酸二乙酯经脱羧反应得到4,4,4‑三氟丁酸乙酯；(3)将4,4,4‑三氟丁酸乙酯在催化剂的催化下经还原试剂还原，得到4,4,4‑三氟丁醇。与现有技术相比，本发明方法原料廉价易得，成本低，合成步骤少，操作方便、安全，后处理简单，且溶剂可循环套用，环保，反应收率高，产品纯度高、质量好，适合工业化应用。

Description

4,4,4-三氟丁醇的合成新方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术，尤其涉及4,4,4-三氟丁醇的合成新方法。
背景技术
4,4,4-三氟丁醇，分子式C4H7F3O，相对分子质量为128.09，外观为无色透明液体，其结构式如下：
由于氟原子的高负电性，4,4,4-三氟丁醇有很强的形成氢键能力，和其他化学物质作用会生成更稳定的化合物；与不含氟化合物相比，这类含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，作为生物活性更强、选择性更高的药物被广泛应用。4,4,4-三氟丁醇既可以在医药方面用来制备内酯和内酰胺类化合物(用作中枢神经抑制剂)、免疫剂等；还以用来制备液晶材料和有机导体，开发利用前景广阔。
现有合成方法主要有四种：
1，Gavlin,Gilbert and Maguire,Richard G.,Journal of Organic Chemistry,21,1342-7；1956报道了以3-氯-1,1,1-三氟丙烷为起始原料，经过格氏反应后得到1,1,1-三氟丙烷基氯化镁,再在与二氧化碳反应得到4,4,4-三氟丁酸，最后用四氢铝锂还原得到4,4,4-三氟丁醇，该方法合成路线如下：
该路线存在两个问题：1)3-氯-1,1,1-三氟丙烷原料不易得到，成本较高；2)用四氢铝锂还原4,4,4-三氟丁酸，后处理产生大量铝盐，处理较困难，遇水溶剂易燃，不安全。
2，Nair,Haridasan K.and Poss,Andrew J.WO0234703A报道了以1,1,1-三氟-2,2,2-三氯乙烷为起始原料，与叔丁基乙烯基醚加成，得到3-氯-4,4,4，-三氟-2-丁烯醛，再经过硼氢化钠还原得到3-氯-4,4,4-三氟-2-丁烯醇，最后在用钯碳还原得到4,4,4-三氟丁醇，该法路线如下：
该路线存在的三个个问题是：1)1,1,1-三氟-2,2,2-三氯乙烷，沸点低易泄露，不环保。2)第一步加成1,1,1-三氟-2,2,2-三氯乙烷用量大，收率较低，成本高。3)第三步用钯碳还原，成本相对较高，且工业化生产时，相对不安全。
3,Gassen,Karl Rudolf and Kirmse,Wolfgang Chemische Berichte,119(7),2233-48；1986报道了以3-羟基-4，4，4-三氟丁酸乙酯为起始原料，先用五氧化二磷脱水得到4,4,4-三氟-2-丁烯酸乙酯，再用钯碳和氢气还原双键得到4,4,4-丁酸乙酯，最后用四氢铝锂还原酯基得到4,4,4-三氟丁醇，路线如下：
该路线存在三个问题：1)五氧化磷脱水后处理麻烦，容易引起溶剂燃烧，不安全，淬灭反应时遇水分解剧烈放热，放出有毒的腐蚀性气体，不环保；2)第二步用钯碳催化氢气还原，操作复杂、不安全、成本高；3)四氢铝锂还原酯基，反应要求严格，大生产操作危险系数高。
4,高媛媛等在CN103265403B中报道了以2-溴乙醇为原料，先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护，再制备成格氏试剂，与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应，最后经过脱保护反应得到4，4,4-三氟丁醇，路线如下：
此路线较其他路线有很大改进，但是还是存在一些问题：1)2-溴乙醇价格稍贵；2)用到格氏反应，操作要求严格，危险系数提高了；3)该路线收率低，成本较高。
因此，找到一条既适合工业化生产又具经济效益的4，4,4-三氟丁醇工艺路线有很大的社会和市场效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种成本低、操作简单、环保的药物中间体4,4,4-三氟丁醇的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
4,4-三氟丁醇的合成方法，步骤如下：
(1)2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯的合成：
丙二酸二乙酯在碱性催化剂的催化下与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯经取代反应，得到2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯：
(2)4,4,4-三氟丁酸乙酯的合成：
将2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯经脱羧反应得到4,4,4-三氟丁酸乙酯；
(3)4,4,4-三氟丁醇的合成：
将4,4,4-三氟丁酸乙酯在催化剂的催化下经还原试剂还原，得到4,4,4-三氟丁醇。
按上述方案，其具体步骤如下：
(1)将丙二酸二乙酯溶解在溶剂中，加入碱性催化剂，升温，分批加入2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯，加完后，控温反应，反应完全后，后处理即得2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯；
(2)将2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯溶解在溶剂中，加入盐和水，进行脱羧反应，反应完全后，后处理即得4,4,4-三氟丁酸乙酯；
(3)将4,4,4-三氟丁酸乙酯加入溶剂中，加入还原试剂和催化剂，控温反应，加入水淬灭反应后,经后处理得到4,4,4-三氟丁醇。
按上述方案，步骤(1)中，丙二酸二乙酯与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯的摩尔比为(1.0-1.2):1，应温度为65-70℃。
按上述方案，步骤(2)中按重量比为2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯：盐：水＝1:(0.2-0.4)：1；所述脱羧反应温度为120-130℃。
按上述方案，所述步骤(3)中4,4,4-三氟丁酸乙酯：还原试剂的摩尔比为1：(1.2-1.5)：反应温度为65±5℃。
按上述方案，步骤(1)的碱性催化剂是甲醇钠或乙醇钠，丙二酸二乙酯和碱性催化剂的摩尔比为(1.0-1.05):1.5；
步骤(2)中的盐为氯化钠或氯化钙；
步骤(3)中催化剂是氯化钙或氯化锂，4,4,4-三氟丁酸乙酯：催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.3)；所述还原试剂是硼氢化钠或硼氢化钾。
按上述方案，步骤(1)的后处理为减压浓缩，调节体系pH值为中性，萃取，将有机相干燥后回收溶剂即得；
步骤(2)的后处理为：萃取，分液，有机相用水洗涤3次，有机相干燥后回收溶剂即得4,4,4-三氟丁酸乙酯；
步骤(3)的后处理为加入氯化钠，分液，将水相萃取，然后将萃取后的有机相干燥后回收溶剂，精馏即得到4,4,4-三氟丁醇。
按上述方案，所述步骤(1)或步骤(2)后处理中萃取用溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷；所述步骤(3)中萃取用溶剂为二氯甲烷。
按上述方案，所述步骤(1)的溶剂为甲醇；所述步骤(3)中溶剂为甲醇或四氢呋喃。
按上述方案，所述步骤(2)的溶剂为DMF或DMSO，其和2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯的重量比为(4.0-6.0)：1。
与现有技术相比，本发明合成4,4,4-三氟丁醇的方法原料廉价易得，成本低，合成步骤少，操作方便、安全，后处理简单，且溶剂可循环套用，环保，反应收率高，产品纯度高、质量好，适合工业化应用。
附图说明
图1为本发明合成的4,4,4-三氟丁醇的GC-MS谱图；
图2为本发明合成的4,4,4-三氟丁醇的H-NMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明做进一步说明，所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例一
步骤1
将900ml甲醇加入到2L的三口瓶中，加入160.17g丙二酸二乙酯溶解，25℃加入甲醇钠81.03g，升温至40℃，分批加入2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯共254.22g，加完后，维持温度65℃反应，GC监控直至反应完全，反应完全后，减压浓缩，将浓缩后体系pH调为pH＝6-7，加入溶剂500ml乙酸乙酯萃取，将有机相干燥后回收溶剂即得2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯238.43g，GC含量97.82％，收率96.3％。
步骤2
将600mlDMSO加入到1L的三口瓶中，加入2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯123.79(97.82％)g，25℃加入40g氯化钠和123.79ml水，升温至130℃反应，GC监控，约12h反应完全，加1200ml水，并加入二氯甲烷600ml萃取，分液后，再将有机相用水洗涤3次，干燥后回收溶剂即得4,4,4-三氟丁酸乙酯87.30g，GC含量95.87％，收率98.39％。
步骤3
将四氢呋喃加入到500ml的三口瓶中，加入44.36g4,4,4-三氟丁酸乙酯，加入硼氢化钠14.19g，搅拌1h，再分批加入氯化钙33.29g，升温到70℃反应，GC监控，反应完全后，加入300ml水淬灭反应，加入30g氯化钠，分液，水相用1L二氯甲烷萃取，分液，有机相干燥后，回收溶剂，精馏得到4,4,4-三氟丁醇27.68g，GC含量99.53％，收率86.03％。
GC-MS如图1。图1(1)中的上图为实施例1步骤3精馏得到的物质在GC-MS里的出峰时间，中图为出峰时间在1.583min的物质的MS图谱，下图为四氢呋喃的标准MS图谱，通过对比说明出峰时间在1.583min的物质为残留溶剂四氢呋喃。
图1(2)中的上图为出峰时间在1.643min的物质的MS图，下图为标准GC-MS图库里4,4,4-三氟正丁醇的MS图谱,通过对比说明此路线合成了产物4,4,4-三氟丁醇。
H-NMR谱图如图2，具体数据：H-NMR(500MHz,CDCl3,δ)：1.795～1.839(2H,m),2.157～2.254(2H，m),2.284(1H,s,br),3.686～3.711(2H,t)。图2中氢的个数和对应的磁场与4,4,4-三氟正丁醇相同，结合图1，可以确定此路线可以合成出高收率、高纯度的4,4,4-三氟正丁醇。
实施例二
制备过程与实施例一的不同之处在于：
步骤1中，碱性催化剂为乙醇钠，萃取用溶剂为二氯甲烷，收率95.84％；
步骤2中，反应溶剂为DMF，反应温度为120℃，收率为93.17％；
步骤3中，反应溶剂为甲醇，收率为76.24％；
实施例三
制备过程与实施例一的不同之处在于：
步骤1中，丙二酸二乙酯与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯摩尔比为1：1.2，收率96.47％；
步骤2中，盐为氯化钙，其和2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯的重量比为1:0.2，反应时间为16h，收率为94.38％；
步骤3中，还原试剂为硼氢化钾，其和4,4,4-三氟丁酸乙酯的摩尔比为1.2:1,收率为80.36％；
实施例四
制备过程与实施例一的不同之处在于：
步骤1中，反应温度T2＝70℃，收率97.35％；
步骤2中，萃取溶剂为乙酸乙酯，收率为84.59％；
步骤3中，催化剂为氯化锂，其和4,4,4-三氟丁酸乙酯的摩尔比为1.1:1，收率为84.96％。
上述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：步骤如下：
(1)2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯的合成：
丙二酸二乙酯在碱性催化剂的催化下与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯经取代反应，得到2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯：
(2)4,4,4-三氟丁酸乙酯的合成：
将2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯经脱羧反应得到4,4,4-三氟丁酸乙酯；
(3)4,4,4-三氟丁醇的合成：
将4,4,4-三氟丁酸乙酯在催化剂的催化下经还原试剂还原，得到4,4,4-三氟丁醇；
具体步骤如下：
(1)将丙二酸二乙酯溶解在溶剂中，加入碱性催化剂，升温，分批加入2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯，加完后，控温反应，反应完全后，后处理即得2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯；
(2)将2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯溶解在溶剂中，加入盐和水，进行脱羧反应，反应完全后，后处理即得4,4,4-三氟丁酸乙酯；
(3)将4,4,4-三氟丁酸乙酯加入溶剂中，加入还原试剂和催化剂，控温反应，加入水淬灭反应后,经后处理得到4,4,4-三氟丁醇；
步骤(2)中按重量比计2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯：盐：水＝1:(0.2-0.4)：1；所述脱羧反应温度为120-130℃；
步骤(1)的碱性催化剂是甲醇钠或乙醇钠，丙二酸二乙酯和碱性催化剂的摩尔比为(1.0-1.05):1.5；
步骤(2)中的盐为氯化钠或氯化钙：
步骤(3)中催化剂是氯化钙或氯化锂，4,4,4-三氟丁酸乙酯：催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.3)；所述还原试剂是硼氢化钠或硼氢化钾。
2.根据权利要求1所述的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，丙二酸二乙酯与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯的摩尔比为(1.0-1.2):1，反应温度为65-70℃。
3.根据权利要求1所述的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中4,4,4-三氟丁酸乙酯：还原试剂的摩尔比为1：(1.2-1.5)：反应温度为65±5℃。
4.根据权利要求1所述的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：步骤(1)的后处理为减压浓缩，调节体系pH值为中性，萃取，将有机相干燥后回收溶剂即得；
步骤(2)的后处理为：萃取，分液，有机相用水洗涤3次，有机相干燥后回收溶剂即得4,4,4-三氟丁酸乙酯；
步骤(3)的后处理为加入氯化钠，分液，将水相萃取，然后将萃取后的有机相干燥后回收溶剂，精馏即得到4,4,4-三氟丁醇。
5.根据权利要求4所述的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)或步骤(2)后处理中萃取用溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷；所述步骤(3)中萃取用溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的溶剂为甲醇；所述步骤(3)中溶剂为甲醇或四氢呋喃。
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
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Granted publication date: 20170517

Termination date: 20200529