CN102050705B - 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇的方法 - Google Patents
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本发明涉及一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇及其衍生物的新方法，本发明的方法步骤如下：将所述原料溶于有机溶剂与有机碱的溶液中，然后加入钯催化剂以及配体，逐渐升至合适温度反应，反应完毕后，冷却，过滤，碱洗，干燥，浓缩，精制得三取代的白藜芦醇衍生物II，然后通过合适的水解方法得到白藜芦醇。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种制备白藜芦醇及其衍生物的新方法，特别是涉及一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇及其衍生物的新方法。
背景技术
白藜芦醇(Reveratrol)，化学名为反式-3，4′，5-三羟基二苯乙烯(trans-3，4′，5-trihydroxystilbene)，是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天然多酚化合物，其化学结构式如下所示：
白藜芦醇是一种多酚类化合物，对激素依赖性肿瘤(包括乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等)有明显的预防作用。还可对骨质疏松、痤疮(青春痘)及老年痴呆症有预防作用，具有抗病毒及免疫调节作用。现已广泛用于药物、保健品、食品和化妆品等领域。此外，白藜芦醇还是生产光点制剂、激光染料、光导材料和光学记忆材料等的关键中间体。
白藜芦醇的市场需求极大，且价格昂贵，目前主要是以天然植物(葡萄籽或中药虎杖)为原料提取、分离白藜芦醇，但该技术面临着资源短缺和生产能力有限等诸多问题。另外通过生物发酵法或转基因法制备白藜芦醇，但存在生产周期长、过程复杂、且不易制备所需的酶。
因此研究开发白藜芦醇的化学合成方法具有广阔的市场前景，引起了各国化学家的关注。目前研究白藜芦醇的化学合成方法主要有：
1)Witting法和Witting-Hornor法：该类方法，构造双键的反应条件温和，原料易得。国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用此方法，但该方法合成路线步骤繁多，成本以及环保压力大，其产物多为顺反式混合物，需要异构化，导致收率不高，此问题有待解决。
2)Perkin法：该反应是利用羰基的α-活泼氢与羧酸缩合脱水形成α，β-不饱和酸。该类反应路线长，脱羧步骤反应条件苛刻，而且需要正反异构化，成本较高，从而限制了它的应用。
3)利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应：主要利用碳负离子与羰基化合物的亲核加成，所得的羟基消除后形成双键。该方法可以避免Witting法中生成的顺反式结构混合物分离纯化问题，且具有反应条件温和、操作简便和选择性好等特点，但该方法合成步骤过于繁复，亲核反应收率过低。
4)Heck法：Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤化物的偶联反应。该反应具有很高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作简便，在底物种类、反应条件、催化剂类型等方面具有较大的选择余地。该反应具有巨大的研究前景和工业化生产潜力。
其中，2002年Guiso等(Tetrahedron letters，2002，43：597～598)采用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生heck反应，然后水解即可得到白藜芦醇，总收率达到了70％(见图1)。该方法步骤少，但原料3，5-二乙酰氧基苯乙烯需通过Witting反应值得，原料来源难度大。
后来Audurs等(Tetrahedron letters，2003，44：4819～4822)报道了以芳基酰氯替代芳基卤化物进行脱羰基Heck反应，显示出很好的潜力(图2)。他们采用廉价的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，以总收率53％合成了白藜芦醇。该方法步骤简洁、收率高、反式选择性高，重要之处在于采用的原料为非常易得的苯甲酸衍生物。随后他们的专利WO2005/069998，保护了以3，5-二羟基苯甲酸为原料先制备3，5-二取代苯甲酰氯，然后与对取代基苯乙烯到进行脱羰基Heck反应合成白藜芦醇的相关方法。
本发明人结合Ralph等对3，5-二取代基苯乙烯所报道的制备工艺进行深入研究，基本上解决了3，5-二取代基苯乙烯的原料问题并实现产业化。同时，通过对Audurs等heck反应的大量实验研究，发现该反应中对取代基苯乙烯所占的成本较高，且不易获得，不利于制备三取代基白藜芦醇进而获得白藜芦醇。
本发明人经过大量实验的研究，找到了一条从3，5-二取代基苯乙烯化合物II与对取代基苯甲酰氯化合物III，然后通过heck反应制备三取代白藜芦醇IV， 最后通过水解获得白藜芦醇I的新方法(见图3)。
其中R1，R2可分别为乙酰氧基、甲基或苄基等，且二者可相同或不同。
发明内容
本发明提供一种白藜芦醇I以及白藜芦醇衍生物II的制备方法，该方法的反应式如下：
R1和R2各自独立的代表
本发明的制备方法，所用原料为二取代苯乙烯化合物III以及对取代苯甲酰氯化合物IV，
本发明的方法包括，将原料为二取代苯乙烯化合物III以及对取代苯甲酰氯化合物IV溶解在有机溶剂中，在碱环境中，通过钯试剂及其配体的催化作用进行heck反应，从而获得三取代的白藜芦醇衍生物II，然后通过水解脱保护获得白藜芦醇I。
本发明的步骤是：将所述原料溶于有机溶剂与有机碱的溶液中，然后加入钯催化剂以及配体，逐渐升至合适温度反应，反应完毕后，冷却，过滤，碱洗，干燥，浓缩，精制得三取代的白藜芦醇衍生物II，然后通过合适的水解方法得到白藜芦醇。
其中二取代苯乙烯化合物III，R1为乙酰氧基、甲基以及苄基等，优选乙酰氧基。
其中对取代苯甲酰氯化合物IV，R2为乙酰氧基、甲基以及苄基等，优选乙 酰氧基。
对取代苯甲酰氯化合物IV的量为二取代苯乙烯化合物III摩尔量的0.9～1.5倍，优选1.1～1.2倍。
其中有机溶剂为较高沸点溶剂，比如乙腈、二氧六环、甲苯、对二甲苯、甲基异丙酮、乙酸丁酯、N-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯苯等，优选对二甲苯。
有机溶剂的量为二取代苯乙烯化合物III重量的2～15倍，优选3～8倍。
有机碱为非配位有机胺碱，比如N，N-二甲基苄胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲苯胺、二甲基氨基吡啶等，优选N，N-二甲基苄胺。
有机碱的量为二取代苯乙烯化合物III摩尔量的1～3倍，优选1.5～2倍。
催化剂为钯(II)盐，比如醋酸钯、氯化钯、溴化钯、双(三苯基磷)氯化钯、四(三苯基磷)钯等，优选醋酸钯。
钯(II)盐催化剂的量为二取代苯乙烯化合物III摩尔量的0.1％～1％，优选0.3～0.5％。
钯(II)盐催化剂的配体为N-杂环卡宾型配体，其中N-杂环卡宾型配体多为咪唑类化合物比如N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物、N，N′-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑氯化物、N，N′-双(1-金刚烷基)咪唑氯化物，优选N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物。
配体的量为催化剂钯盐的摩尔量的0.5～3倍，优选1.0～1.5倍。
反应温度为70℃至溶剂沸点，优选120～130℃。
反应时间2h～15h不等。
水解方法可为三氯化铝/二氯甲烷体系、三溴化硼/二氯甲烷体系或甲醇/无机碱或有机强碱体系等，根据取代基团而定。其中有机碱优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等，无机碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾等。
本发明的制备方法，除用于制备白藜芦醇I外，还可用于制备白藜芦醇前体药物三乙酰氧基白藜芦醇。一般三乙酰化白藜芦醇是在纯度为98％的白藜芦醇的基础上进行一步化学合成的白藜芦醇的衍生产品。本方法可直接获得三乙酰化白藜芦醇。其中，三乙酰化的白藜芦醇进入体内后，在体内转变为白藜芦醇，发挥其生物活性。三乙酰后的白藜芦醇与普通的白藜芦醇相比有一下主要特点：1. 稳定性增强；2.水溶性较好；3.生物利用度提高，由于延长了体内的停留时间，提高了半衰期，生物利用度较好。目前三乙酰化的白藜芦醇可广泛应用于食品，饮料及保健品方面。
本发明的制备方法，除用于制备白藜芦醇I以及三乙酰基白藜芦醇外，还可用于直接制备3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(紫檀芪)。该化合物药理作用除与白藜芦醇部分相似之外，还具有较强的抗真菌活性、癌症化学预防活性、诱导MDR细胞凋亡活性点，其降血脂活性由于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双胍相当，显示出重要的研究价值和良好的应用前景。
该脱羰基heck方法制备白藜芦醇及其衍生物，原料易得，所得中间体化合物II以及化合物III均较Audurs等heck反应的性质稳定，反应更易于控制，价格相对廉价，产物单一纯度高，heck反应单一收率基本保证在75％以上，收率明显高于Audurs等的收率，生产成本低，便于工业化生产。
附图说明
图1：Guiso等合成白藜芦醇的路线
图2：Audurs等以芳基酰氯为离去基团合成白藜芦醇的路线
图3：heck反应制备白藜芦醇的新方法
具体实施方式
以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制。
实施例1：
1.1 3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯的合成
1000ml的反应瓶中，加入对二甲苯200ml以及N-甲基吗啉20ml，然后31.6g3，5-二苄氧基苯乙烯以及18.0g对甲氧基苯甲酰氯，然后加入0.15g乙酸钯以及0.3g N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，充分搅拌，升温至120℃，氮气保护下反应4h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，所得滤液用300ml5％碳酸钠溶液洗涤2次，然后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收溶剂，然后加入100ml乙醇重结晶，所得34.2g3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯，熔点94～96℃，产率81％。
1.2 3，4′，5-三羟基芪(白藜芦醇)的制备
取21.1g的3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯，溶于200ml二氯甲烷中，加入40ml N，N-二甲苯胺，然后加入30g，然后于冰浴冷却下搅拌过夜，反应完毕后，浓缩回收二氯甲烷，然后加入150ml乙酸乙酯以及200ml水，所得水层再加入50ml乙酸乙酯萃取两次，所得红色乙酸乙酯层合并，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，然后采用甲醇∶水(1∶2)进行重结晶，得类白色固体粉末10g，熔点255～258℃，产率88％。
实施例2：
2.1 3，-4′，5-三甲氧基二苯乙烯的合成
1000ml的反应瓶中，加入对二甲苯150ml以及N-甲基吗啉20ml，然后16.4g3，5-二甲氧基苯乙烯以及19.0g对甲氧基苯甲酰氯，然后加入0.15g乙酸钯以及0.3gN，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，充分搅拌，升温至100℃，氮气保护下反应4h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，所得滤液用200ml 5％碳酸钠 溶液洗涤2次，然后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收溶剂，然后加入40ml丙酮重结晶，所得21.0g 3，-4′，5-三甲氧基二苯乙烯，熔点56～57℃，产率78％。
2.2 3，4′，5-三羟基芪(白藜芦醇)的制备
其它条件同实例1.2不变，将3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯换为3，-4′，5-三甲氧基二苯乙烯，收率85％。
实施例3：
3.1 3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯的合成
1000ml的反应瓶中，加入对二甲苯150ml以及N-甲基吗啉20ml，然后16.4g3，5-二甲氧基苯乙烯以及22.0g对乙酰氧苯甲酰氯，然后加入0.15g乙酸钯以及0.3g N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，充分搅拌，升温至120～130℃，氮气保护下反应12h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，所得滤液用200ml 5％碳酸钠溶液洗涤2次，然后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收溶剂，然后加入20％乙醇水重结晶，所得24.4g 3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯，产率82％。
3.2 3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的合成
15g 3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯溶于80ml四氢呋喃、30ml水以及40ml甲醇中，然后加入20g碳酸钾，室温氮气保护下反应3h后，减压浓缩溶剂，然后加入150ml乙酸乙酯，加150ml 1N HCl洗涤两次，然后水层合并用50ml×2乙酸乙酯反萃取水两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩甲醇洗涤，得12g 3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯，熔点89～92℃，收率93％。
3.3 3，4′，5-三羟基芪(白藜芦醇)的制备
其它条件同实例1.2不变，将3，5-二苄氧基-4′-羟基二苯乙烯换为3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯，收率82％。
实施例4：
4.1 3，4′，5-三乙酰氧二苯乙烯的合成
1000ml的反应瓶中，加入对二甲苯200ml以及N-甲基吗啉20ml，然后22.0g3，5-二酰氧基苯乙烯以及22.0g对乙酰氧苯甲酰氯，然后加入0.15g乙酸钯以及0.3g N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，充分搅拌，升温至120～130℃，氮气保护下反应12h。反应完毕后，冷却至室温，过滤，所得滤液用200ml 5％碳酸钠溶液洗涤2次，然后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收溶剂，然后加入40ml丙酮重结晶，所得24.0g 3，4′，5-三乙酰氧二苯乙烯，熔点116～118℃，产率80％。
4.2 3，4′，5-三羟基芪(白藜芦醇)的制备
17.2g 3，5-二甲氧基-4′-乙酰氧基二苯乙烯溶于90ml四氢呋喃、35ml水以及50ml甲醇中，然后加入22g碳酸钾，室温氮气保护下反应3h后，减压浓缩溶剂，然后加入170ml乙酸乙酯，加170ml 1N HCl洗涤两次，然后水层合并用60ml×2乙酸乙酯反萃取水两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，然后采用甲醇∶水(1∶2)进行重结晶，得类白色固体粉末10.5g，熔点255～258℃，产率92％。
Claims (1)
1.一种制备白藜芦醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯的合成
1000ml的反应瓶中，加入对二甲苯200ml以及N-甲基吗啉20ml，然后31.6g3，5-二苄氧基苯乙烯以及18.0g对甲氧基苯甲酰氯，然后加入0.15g乙酸钯以及0.3g N，N′-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑氯化物，充分搅拌，升温至120℃，氮气保护下反应4h，反应完毕后，冷却至室温，过滤，所得滤液用300ml5％碳酸钠溶液洗涤2次，然后有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩回收溶剂，然后加入100ml乙醇重结晶，所得34.2g3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯，熔点94～96℃，产率81％；
b)白藜芦醇的制备
取21.1g的3，5-二苄氧基-4′-甲氧基二苯乙烯，溶于200ml二氯甲烷中，加入40ml N，N-二甲苯胺，然后加入30g三氯化铝，然后于冰浴冷却下搅拌过夜，反应完毕后，浓缩回收二氯甲烷，然后加入150ml乙酸乙酯以及200ml水，所得水层再加入50ml乙酸乙酯萃取两次，所得红色乙酸乙酯层合并，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，然后采用甲醇∶水＝1∶2的混合溶剂进行重结晶，得类白色固体粉末10g，熔点255～258℃，产率88％。
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