CN110041173A - 一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用，以3,5‑双取代苯胺I为原料，经重氮化还原生成3,5‑双取代芳基肼II，乙酰后得到酰基芳基肼III，随后在过渡金属钯及铜共催化下发生Heck偶联得到白藜芦醇衍生物，最后经脱保护得到目标产物白藜芦醇。本发明将提供一种可高效的白藜芦醇的合成方法。通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，在过渡金属催化剂催化下，立体选择性合成白藜芦醇。本发明所述方法原料易得、操作简便、立体选择性高，可为白藜芦醇及相关衍生物的合成提供高效方法。

Description

一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用。
背景技术
目前，最接近的现有技术：
白藜芦醇是一种具有二苯乙烯结构的骨架的活性天然产物，属于黄酮类的多酚化合物。白藜芦醇于1939年首次从毛叶藜芦的根部提取而获得，在自然界中广泛存在于葡萄、红酒、花生等植物中。其结构存在顺式和反式两种异构体，在紫外灯照射下可互相转化，自然界中以反式结构为主。白藜芦醇具有广泛的药理活性，比如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗老年痴呆及预防心血管疾病等作用。围绕白藜芦醇的衍生物设计与改造，是药物化学研究人员长期以来关注的焦点。由于白藜芦醇在天然产物中的含量低，需要分离提纯得到，且植物中白藜芦醇的含量受原料、季节及地区等因素的限制，生产成本较高。因而，发展一种新的白藜芦醇的高效合成方法具有重要意义。
现有制备白藜芦醇的方法主要分为生物合成法及化学合成法，前者通常涉及多种生物催化酶的参与，操作较为繁琐，生产成本高。目前白藜芦醇的生产方法主要以化学合成为主，主要分为以下三种途径：Perkin反应合成法、Witting-Homer反应合成法、Heck反应合成法。下面分别进行简要介绍：
1)Perkin反应合成法
2003年，Solladie′等报道了改进后的Perkin法合成白藜芦醇。以1,3-二异丙氧基苯及4-异丙氧基苯乙酸为原料，经Perkin缩合、脱羧、构型转化及脱异丙基等四步反应，以总收率55％得到目标化合物。该方法存在反应步骤多、反应条件剧烈且较为苛刻，不适合工业化生产。
2)Witting-Homer反应合成法
2008年，魏运洋等报道了采用Witting-Homer反应法来全合成白藜芦醇。该方法以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苯甲酰化、还原、溴化、Arbuzov重排、Witting-Homer反应及脱保护等7步反应制得目标化合物。该方法虽然新颖，但同样面临合成步骤多，反应条件较为敏感苛刻等不利因素，不适于工业化生产。
3)Heck反应合成法
Heck反应是偶联反应的一种，是构建C＝C双键最为经典、高效的合成方法，通常在过渡金属钯的催化下实现。围绕Heck偶联反应研究白藜芦醇的合成方法的文献报道较多，代表性的有Moro等于2008年报道了三步合成白藜芦醇的方法，总收率达72％，反应效果较好。
此外，卤代芳烃、芳基硼酸等传统的芳基化试剂也常用作芳基化试剂，通过Heck反应来制备白藜芦醇。这些传统的芳基化试剂虽然取得了较好的反应效果，但也存在诸多弊端。比如，这些芳基化试剂通常需要预活化、反应条件较为敏感、反应过程中形成大量过渡金属无机盐会造成环境污染等。因而，开发一种新型、绿色的芳基化试剂来反应制备白藜芦醇，更为符合当今绿色药物合成工艺的理念。
近年来，芳基肼作为一种新型、绿色的芳基化试剂成为有机化学及药物化学相关人员研究的热点，发展系列新颖、高效的合成方法学。
综上所述，现有技术存在的问题是：
现有技术中，芳基化试剂制备中，没有通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，没有在过渡金属催化剂催化下，立体选择性合成白藜芦醇。造成现有技术制备中原料成本过高、制备方法操作繁琐、立体选择性差，不能为白藜芦醇及相关衍生物的合成提供指导方向。
现有技术基本上是不同芳基化试剂(芳基硼酸、卤代芳烃等)，这些芳基化试剂的不足是通常需要预活化，且生产的金属无机盐等对环境有污染。
解决上述技术问题的意义：
本发明芳基肼作为芳基化试剂在反应过程中通过氧化脱氮(生产N2)，对环境友好，无污染。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用。具体为在过渡金属催化下，芳基酰基肼作为新型的芳基化试剂来制备白藜芦醇及相关衍生物的方法。
本发明是这样实现的，一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法以3,5-双取代苯胺I为原料，经重氮化还原生成3,5-双取代芳基肼II，乙酰后得到酰基芳基肼III，随后在过渡金属钯及铜共催化下发生Heck偶联得到白藜芦醇衍生物，最后经脱保护得到目标产物白藜芦醇。
进一步，在钯、铜类催化剂及添加剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使化合物II所示芳并环类化合物与化合物III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到化合物I。
进一步，所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法反应式为：
R1、R2和R3各自独立地选自H、烷基、烷酰基或芳烷基。
进一步，化合物IV的制备方法包括：
3,5-二甲基乙酰苯肼化合物III 420mg加到5mL DMSO中，搅拌溶解，加PdCl217.7mg，CuI38mg(0.2mmol)，TFA0.3mL(4mmol)，最后加入4-甲氧基苯乙烯0.4mL，搅拌下加热至内温80℃反应12h。TLC检测反应毕，冷至室温，乙酸乙酯5mL×2萃取，依次用饱和氯化钠溶液和水各5mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得类白色固体。
进一步，化合物I的制备方法包括：
化合物IV 500mg加到5mL甲苯中，N2保护，控温0℃以下，加入BBr30.58mL，继续搅拌0.5h，室温搅拌1.5h；反应毕，冷却至0℃以下，滴饱和NaHCO315mL，分出有机层，再用乙酸乙酯15mL×2萃取，合并有机层，加活性炭50mg和无水硫酸钠适量，搅拌0.5h，抽滤，滤液蒸除溶剂得米黄色固体。
进一步，化合物I的制备方法反应式为：
本发明的另一目的在于提供一种利用所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法合成的白藜芦醇及其衍生物。
本发明的另一目的在于提供一种利用所述新的白藜芦醇及其衍生物制备的抗肿瘤药物。
本发明的另一目的在于提供一种利用所述新的白藜芦醇及其衍生物制备的预防心血管疾病药物。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
本发明基于芳基肼及其衍生物开展了系列转化反应研究，先后将其用于二芳基酰肼(Organic&Biomolecular Chemistry,2015,13,2055-2063)、芳基磷酰肼(RSC.Advances,2016,6,84587-84591)、二芳基烯烃(New Journal of Chemistry,2017,41,437-441)及苯并呋喃的C-2芳基化(European Journal of Organic Chemistry,2018,2018,2774-2779)等优势骨架单元的构建。本发明将提供一种可高效的白藜芦醇的合成方法。通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，在过渡金属催化剂催化下，立体选择性合成白藜芦醇。本发明所述方法原料易得、操作简便、立体选择性高，可为白藜芦醇及相关衍生物的合成提供高效方法。
附图说明
图1是本发明实施例提供的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
现有技术中，芳基化试剂制备中，没有通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，没有在过渡金属催化剂催化下，立体选择性合成白藜芦醇。造成现有技术制备中原料成本过高、制备方法操作繁琐、立体选择性差，不能为白藜芦醇及相关衍生物的合成提供指导方向。
为解决上述问题，下面结合附图对本发明作详细描述。
以下实施例中的关键中间体及目标产物均为本领域的常规产物，均已有文献报道(参见，如H.Fang,L.Guo,Y.Zhang,W.Yao,Z.Huang,Org.Lett.2016,18,5624-5627.P.Rubio-Marques,M.A.Rivero-Crespo,A.Leyva-Perez,A.Corma,J.Am.Chem.Soc.2015,137,11832-11837.M.J.Bosiak,ACS Catal.2016,6,2429-2434.A.Sarbajna,P.Pandey,S.M.W.Rahaman,K.Singh,A.Tyagi,P.H.Dixneuf,J.K.Bera,ChemCatChem 2017,9,1397-1401.H.P.L.Gemoets,I.Kalvet,A.V.Nyuchev,N.Erdmann,V.Hessel,F.Schoenebeck,T.Noel,Chem.Sci.2017,8,1046-1055.等)。
如图1所示，本发明实施例提供的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，包括：
S101,以3,5-双取代苯胺I为原料，经重氮化，还原及乙酰后得到3,5-双取代芳基乙酰肼III。
S102,随后在过渡金属钯催化下发生Heck偶联得到白藜芦醇衍生物，最后经脱保护得到目标产物白藜芦醇。
在本发明实施例中，在钯/铜类共催化剂及添加剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使化合物II所示芳并环类化合物与化合物III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到化合物I。
在本发明实施例中，进一步，在钯、铜类催化剂及添加剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使化合物II所示芳并环类化合物与化合物III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到化合物I。
进一步，所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法反应式为：
R1、R2和R3各自独立地选自H、烷基、烷酰基或芳烷基。
在本发明实施例中，化合物IV的制备方法包括：
3,5-二甲基乙酰苯肼化合物III 420mg加到5mL DMSO中，搅拌溶解，加PdCl217.7mg，CuI38mg(0.2mmol)，TFA0.3mL(4mmol)，最后加入4-甲氧基苯乙烯0.4mL，搅拌下加热至内温80℃反应12h。TLC检测反应毕，冷至室温，乙酸乙酯5mL×2萃取，依次用饱和氯化钠溶液和水各5mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得类白色固体。
在本发明实施例中，化合物I的制备方法包括：
化合物IV 500mg加到5mL甲苯中，N2保护，控温0℃以下，加入BBr30.58mL，继续搅拌0.5h，室温搅拌1.5h；反应毕，冷却至0℃以下，滴饱和NaHCO315mL，分出有机层，再用乙酸乙酯15mL×2萃取，合并有机层，加活性炭50mg和无水硫酸钠适量，搅拌0.5h，抽滤，滤液蒸除溶剂得米黄色固体。
在本发明实施例中，化合物I的制备方法反应式为：
下面结合具体实验及实施例对本发明作进一步描述。
实验
1.1主要仪器与试剂
旋转蒸发仪(Buchi)；SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(河南巩义英峪予华仪器厂)；81-2型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；ZF-2三用紫外分析仪(上海安亭电子仪器厂)；TENSDR27傅立叶变换红外分光光度计；Varian Mercury-400核磁共振仪(美国瓦里安公司)。
所用试剂均为市售化学纯或分析纯。
实施例
本发明实施例提供的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法包括：
1.2合成
1.2.1 3,5-二甲氧基苯肼(化合物4)的制备：
按现有技术进行，HRMS-ESI(m/z):169.0970[M+H]+。
1.2.2 3,5-二甲基乙酰苯肼(化合物3)的制备：
利用现有技术进行，HRMS-ESI(m/z):211.1089[M+H]+。
1.2.3化合物2的制备：
化合物3 420mg(2mmol)加到5mL DMSO中，搅拌溶解，加PdCl217.7mg(0.1mmol)，CuI38mg(0.2mmol)，TFA0.3mL(4mmol)，最后加入4-甲氧基苯乙烯0.4mL(0.3mmol)，搅拌下加热至内温80℃反应12h。TLC检测(石油醚：乙酸乙酯/5:1)。反应毕，冷至室温，乙酸乙酯5mL×2萃取，依次用饱和氯化钠溶液和水各5mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯/5:1)，得类白色固体417mg，收率77.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝16.2Hz,1H),6.92–6.89(m,3H),6.65(d,J＝2.2Hz,2H),6.38(t,J＝2.2Hz,1H),3.83(s,9H).
1.2.4白藜芦醇(化合物1)的制备
化合物2500mg(1.85mmol)加到5mL甲苯中，N2保护，控温0℃以下，用注射器加入BBr30.58mL(5.55mmol)，继续搅拌0.5h，室温搅拌1.5h。反应毕，冷却至0℃以下，缓慢滴饱和NaHCO315mL，分出有机层，再用乙酸乙酯15mL×2萃取，合并有机层，加活性炭50mg和无水硫酸钠适量，搅拌0.5h，抽滤，滤液蒸除溶剂得米黄色固体372mg，收率82％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝0.9Hz,1H),9.21(d,J＝2.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝16.3Hz,1H),6.82(d,J＝16.3Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),6.39(s,2H),6.12(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.57,157.28,139.34,128.12,127.93,125.70,115.58,104.35,101.81.
下面结合本发明涉及的定义和一般术语作进一步描述。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，NewYork；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施方案中，烷基基团含1-2个碳原子。所述烷基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的烷烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。所述亚烷基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“叠氮基”或“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。所述芳基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
术语“芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。在另一些实施方案中，5-6个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。所述杂芳基可进一步被一个或多个独立选自D、H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、硝基、酰基，烷酰基，芳酰基，C1-6烷氨基、或C1-6卤代烷基的取代基取代。
杂芳基基团的单环实例包括，但并不限于，二嗪基(如吡嗪基、哒嗪基)、吡啶基、吗啉基、嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,2,4-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂芳基亚烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法以3,5-双取代苯胺I为原料，经重氮化还原生成3,5-双取代芳基肼II，乙酰后得到酰基芳基肼III，随后在过渡金属钯及铜共催化下发生Heck偶联得到白藜芦醇衍生物，最后经脱保护得到目标产物白藜芦醇。
2.如权利要求1所述的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，在钯、铜类催化剂及添加剂存在下，在60-150℃、或80-100℃下，使化合物II所示芳并环类化合物与化合物III所示芳基酰基肼类化合物反应8-24h、或12-24小时，得到化合物I。
3.如权利要求1所述的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法反应式为：
R1、R2和R3各自独立地选自H、烷基、烷酰基或芳烷基。
4.如权利要求1所述的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，
化合物IV的制备方法包括：
3,5-二甲基乙酰苯肼化合物III 420mg加到5mL DMSO中，搅拌溶解，加PdCl2 17.7mg，CuI 38mg(0.2mmol)，TFA 0.3mL(4mmol)，最后加入4-甲氧基苯乙烯0.4mL，搅拌下加热至内温80℃反应12h。TLC检测反应毕，冷至室温，乙酸乙酯5mL×2萃取，依次用饱和氯化钠溶液和水各5mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得类白色固体。
5.如权利要求1所述的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，
化合物I的制备方法包括：
化合物IV 500mg加到5mL甲苯中，N2保护，控温0℃以下，加入BBr3 0.58mL，继续搅拌0.5h，室温搅拌1.5h；反应毕，冷却至0℃以下，滴饱和NaHCO315mL，分出有机层，再用乙酸乙酯15mL×2萃取，合并有机层，加活性炭50mg和无水硫酸钠适量，搅拌0.5h，抽滤，滤液蒸除溶剂得米黄色固体。
6.如权利要求5所述的新的白藜芦醇及其衍生物合成方法，其特征在于，
化合物I的制备方法反应式为：
7.一种利用权利要求1所述新的白藜芦醇及其衍生物合成方法合成的白藜芦醇及其衍生物。
8.一种利用权利要求7所述新的白藜芦醇及其衍生物制备的抗肿瘤药物。
9.一种利用权利要求7所述新的白藜芦醇及其衍生物制备的预防心血管疾病药物。
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