CN106631703A - 一种制备白藜芦醇的合成方法 - Google Patents

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张伟强
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    • C07C67/297—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种制备白藜芦醇的合成方法。本发明所提供的白藜芦醇的新型合成方法，包括如下步骤：1）Heck偶联反应；2）化合物（3）经皂化、酸化、重结晶获得目标产物化合物（1）。本方明发明人将一种绿色环保、无需配体的Heck交叉偶联反应方法应用于合成白藜芦醇，本发明所提供的白藜芦醇的新型合成方法路线简洁，总收率高，成本低廉，后处理方便。该方法未见文献报道，具有极为良好的工业化生产前景。

Description

一种制备白藜芦醇的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种制备白藜芦醇的新型合成方法。
背景技术
白藜芦醇其化学名称为3，4，5一三羟基芪,英文名为3，4，5-trihydroxystilbene，其结构式如下：
白藜芦醇对于癌症的诱导、促进和发展3个主要阶段的细胞活动均有较强的抑制作用。白藜芦醇被认为是最有希望的天然化学防癌剂之一，其具有强抗氧化、清除自由基、抗血小板凝集、抗低密度脂蛋白氧化、调节血脂代谢的功能。它能通过与人体内雌激素受体的结合调节血液中胆固醇的水平，同时可防止血小板凝结粘附在心血管壁，从而有助于防止动脉粥样硬化和冠心病的发生，对心血管起保护作用。研究证明，白藜芦醇对灰色葡萄孢、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌和雷极氏普罗维登氏菌等均有明显抑制作用。
现在白藜芦醇的获得主要通过两种途径，一种从天然植物中提取，如从中药植物虎杖中提取，二即为化学定向合成法。由于天然植物中所含白藜芦醇含量非常低，另外提取白藜芦醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的白藜芦醇纯度不高、杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得白藜芦醇。
目前白藜芦醇的合成路线中最具有应用价值的是通过Wittig-Horner反应或者Heck反应获得(精细化工中间体2009,39(2),7-11)。如：Eur.J.Org.Chem.2005,3319–3325报道了以3,5-二羟基苯乙烯与4-羟基基苯乙烯为原料经钌催化剂及Grubbs催化剂偶联随后通过皂化反应获得目标产物。该方法使用原料并不易得，其使用了价格昂贵且毒性较高的钌催化剂，该催化剂与产品分离及回收存在问题，同时采用了不宜得的Grubbs催化剂进行偶联反应。上述存在的问题也限制了其在工业化生产中的使用。
天津师范大学学报2006 26(1)17-19；报道了一种以通对甲氧基苄醇经过溴代、Arbuzov重排随后与3，5-二甲氧基苯甲醛在氢化钠存在下进行Wittig-Horner反应，最后使用三溴化硼脱除甲醚键获得目标产物。该路线存在如下问题：路线繁琐、所使用试剂价格昂贵不宜得、收率低等问题。除上述两种方法以外，其他方法获得白藜芦醇其最关键问题为所获得目标产物无法高立体选择性获得(E)式构型，造成产物的纯化困难，无法获得纯净的目标产物。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种制备白藜芦醇的新型合成方法，用于解决现有技术中的问题。
本发明提供了一种白藜芦醇(1)的新型合成方法，反应式如下：
本方法由化合物(2)为起始原料(该化合物可由已知文献方法TetrahedronLetters 44(2003)4819–4822制备)，经与对烷酰氧基苯乙烯(市售化学品)在过渡金属的无机负载物催化下，以NMP为碱溶剂存在下获得目标产物化合物(3)。随后该化合物经皂化反应获得目标产物白藜芦醇(1)。该方法的新颖性在于一种具有创新性的合成王浆酸的方法的提出，关键的是在化合物(3)的获得过程中摒弃了经典的Wittig-Horner反应或者Perkin缩合方法，利用Heck交叉偶联的方法高立体选择性高收率的获得(E)式构型的化合物(3)，与以往使用Heck反应构建白藜芦醇骨架不同的是，首先我们采用了较为易得的原料作为反应底物；同时我们屏弃了传统的Heck偶联使用的昂贵过渡金属催化剂与特殊瞵配体联合作用均相催化构建了白藜芦醇的骨架结构的方法，使用了价廉易得的过渡金属的无机负载物在有机碱存在下进行反应。随后经简单皂化及纯化即可获得高立体选择性、高纯度的白藜芦醇产物。该新型合成方法其具有反应条件温和、操作简单、收率高、无“三废”、利于工业化大规模制备等特点。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种白藜芦醇(1)的新型合成方法，包括如下步骤：
1)Heck偶联反应：以化合物(2)为起始原料，在碱性条件和过渡金属催化的条件下，与对烷酰氧基苯乙烯反应获得化合物(3)，化学反应通式如下：
所述的R为C1～C8、C1～C6的直链或支链烷基、苯基；
所述的R1为C1～C8、C1～C6的直链或支链烷基、苯基；
2)化合物(3)经皂化、酸化、重结晶获得目标产物化合物(1)，化学反应通式如下：
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，对烷酰氧基苯乙烯在反应中与化合物(2)的克分子比(摩尔比，下同)为1～2.0:1。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，所述过渡金属为过渡金属的无机负载物。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，所述过渡金属的无机负载物中，作为载体的无机物选自硅胶、三氧化二铝、硅藻土、活性碳、硫酸钡、碳酸钙中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，所述过渡金属选自钌、铑、钯、铂中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，过渡金属的无机负载物中过渡金属的含量为1～20wt％，过渡金属的无机负载物与化合物(2)的重量比为1：200～4000。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，通过NMP提供碱性条件。
所述的NMP为：N-甲基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，NMP在反应中与化合物(2)的克分子比为1～10:1。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述的溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、环己烷，石油醚中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，反应温度为40～140℃。
本领域技术人员可根据反应进程适当调整反应时间，例如，所述步骤(1)中的反应时间可以为0.1～12小时。
在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，反应产物经常规处理后得产物(3)，例如，反应完成后可以将反应体系冷却，固液分离，液相(有机相)通过酸洗和/或水洗，脱溶后即得化合物(3)。在本发明一具体实施方式中，所述酸洗为通过稀盐酸洗涤，所述水洗为通过去离子水洗涤，化合物(3)的产率可以为95～100％。
在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，皂化、酸化、重结晶的方法具体为：化合物(3)在碱性条件下进行反应，反应所得产物调节pH至2-3，析出固体，固液分离，固相进行重结晶。
本专利中所述及的方法在白藜芦醇合成及制备的文献及专利中未见报道，在关键反应步骤中该方法的新颖性在于一种具有创新性的合成王浆酸的方法的提出，在化合物(3)的获得过程中摒弃了经典的Wittig-Horner反应或者Perkin缩合方法，Perkin缩合反应往往需要较为剧烈的反应条件，反应收率低同时得到的双键结构为(E)和(Z)的混合体，造成最终产物纯化分离极其困难，往往无法得到纯净产物。Wiitg-Horner反应为Wittig的改良法，其立体选择性大大提高，产物以(E)式结构为主，但是由于需要使用亚磷酸三烷基酯与溴代烃通过Arbuzov重排反应获得相应的烷基酸酯的磷酸酯，其中间体分子量大大增加造成原子不经济性，所使用的亚磷酸酯如亚磷酸三乙酯具有致癌性、同时气味难闻对环境污染严重，同时Arbuzov重排需要高温反应，反应条件较为剧烈。本专利采用了Heck交叉偶联来建立白藜芦醇骨架，该方法能以高立体选择性获得目标物，但是传统Heck反应所使用的过渡金属与膦配体所复合产生的均相催化体系，该催化体系往往存在以下问题：原料不易得、催化体系价格昂贵毒性较高、催化剂使用量大、催化剂难以回收等问题，同时由于是均相催化体系最终产品容易造成有毒过渡金属污染，需要较为繁琐的纯化方法如柱层析加以纯化，不利于大规模工业化生产。
本专利利用过渡金属负载于无机物进行催化，该类催化剂为工业上大规模使用催化剂。可回收套用，同时由于其在反应体系中的不溶解性只需简单过滤即可很好解决最终产品被有毒过渡金属催化剂污染的问题。同时本专利避免使用了各类复杂结构同时不易得的膦配体参与反应，该类配体同样存在价格昂贵、无法回收同时容易造成产物污染等问题。使用的NMP具有低毒、价廉、易得、易回收等特点。同时我们惊奇的发现在过渡金属无机负载物催化过程中如果不加入NMP其收率非常低，但是随着NMP的加入反应收率大大的提升了，随后经简单皂化及纯化即可获得高立体选择性、高纯度的白藜芦醇产物。同时在该催化体系中使用的过渡金属无机负载物其相对于反应底物的使用量非常低，这样也大大降低了使用成本。该新型合成方法其具有催化体系易回收、高催化活性、操作简单、收率高、无“三废”等特点。随后化合物(3)经简单皂化水解及重结晶可获得纯净的白藜芦醇产物，产物经HPLC测定纯度大于99％。
本方明首次报道了该新型催化体系在白藜芦醇(1)合成中的应用。所使用的方法具有低毒、催化剂易回收、催化剂用量低、收率高，条件温和，易于操作，后处理简单纯化方便等优点。本专利所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(7.58g，FW：162.18；46.75mmol)和甲苯100毫升加入其中，随后将NMP(15.45g，FW：99.13；155.84mmol)以及钯/碳(5％含量，0.05g)加入该溶液中。随后将反应温度升至110℃回流继续在该反应温度继续搅拌2小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂得淡黄色固体产物13.12g(yield:95％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例2
3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(9.48g，FW：162.18；58.44mmol)和甲苯100毫升加入其中，随后将NMP(19.31g，FW：99.13；194.80mmol)以及钯/碳(10％含量，0.05g)加入该溶液中。随后将反应温度升至110℃回流继续在该反应温度继续搅拌2小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂得淡黄色固体产物13.53g(yield:98％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例3
3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(9.48g，FW：162.18；58.44mmol)和二甲苯120毫升加入其中，随后将NMP(19.31g，FW：99.13；194.80mmol)以及钯/碳(10％含量，0.05g)加入该溶液中。随后将反应温度升至130℃回流继续在该反应温度继续搅拌0.5小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂得淡黄色固体产物13.66g(yield:99％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例4
3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(12.63g，FW：162.18；77.92mmol)和二甲苯120毫升加入其中，随后将NMP(19.31g，FW：99.13；194.80mmol)以及铂/碳(5％含量，0.01g)加入该溶液中。随后将反应温度升至130℃回流继续在该反应温度继续搅拌0.1小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂随后使用正己烷冷冻析晶得类白色固体产物13.66g(yield:99％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例5
3,4’,5-三苯甲酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二苯甲酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：380.78；26.26mmol)，对苯甲酰氧基苯乙烯(7.07g，FW：224.25；31.51mmol)和四氢呋喃120毫升加入其中，随后将NMP(19.31g，FW：99.13；194.80mmol)以及铑/碳(10％含量，0.0025g)加入该溶液中。随后将反应温度升至67℃回流继续在该反应温度继续搅拌12小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂随后使用正己烷冷冻析晶得类白色固体产物13.66g(yield:99％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例6
3,4’,5-三苯甲酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备
在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二苯甲酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：380.78；26.26mmol)，对苯甲酰氧基苯乙烯(7.07g，FW：224.25；31.51mmol)和环己烷120毫升加入其中，随后将NMP(19.31g，FW：99.13；194.80mmol)以及钌/碳(5％含量，0.01g)加入该溶液中。随后将反应温度升至60℃回流继续在该反应温度继续搅拌12小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤至滤饼无产物。得淡黄色滤液，随后用稀盐酸、去离子水充分洗涤有机相，有机相干燥随后滤液减压蒸馏除去溶剂随后使用正己烷冷冻析晶得类白色固体产物13.49g(yield:95％)，产物无需纯化直接用于下一步反应中。
实施例7
白藜芦醇(1)的制备
在一装配有温度计、磁力搅拌器、恒压滴液漏斗的250mL三口烧瓶中依次加入70mmol3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)，将其溶解于200mL乙醇中。随后将氢氧化钾12.54g溶解于80mL水中，转移至恒压滴液漏斗中。开启搅拌，将体系温度降至0℃，将氢氧化钾水溶液滴加至反应体系中。滴加过程中，反应温度控制在0～5℃，约30min滴加完毕。随后体系升温至回流，继续搅拌反应1h，随后向体系中加入活性碳1.5g继续回流反应1h，反应完毕得淡黄色澄清液体。将反应完毕溶液冷却后过滤除去活性碳，活性碳用少量水洗涤，合并滤液转移至旋转蒸发瓶中，减压蒸去乙醇(水浴温度45℃)，浓缩完毕后剩余物用40mL水稀释，用二氯甲烷或者乙醚提取水相两次(2×20mL)，水相随后冷却至10℃以下用浓盐酸调节pH值至2-3,析出白色固体过滤，滤饼经去离子水充分洗涤，使用异丙醚进行重结晶待结晶完全过滤得白色目标产物白藜芦醇。Yield:90％HPLC含量>99％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种白藜芦醇的合成方法，包括如下步骤：
1)Heck偶联反应：以化合物(2)为起始原料，在碱性条件和过渡金属催化的条件下，与对烷酰氧基苯乙烯反应获得化合物(3)，化学反应通式如下：
所述的R为C1～C8、C1～C6的直链或支链烷基、苯基；
所述的R1为C1～C8、C1～C6的直链或支链烷基、苯基；
2)化合物(3)经皂化、酸化、重结晶获得目标产物化合物(1)，化学反应通式如下：
2.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，对烷酰氧基苯乙烯在反应中与化合物(2)的克分子比为1～2.0:1。
3.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述过渡金属为过渡金属的无机负载物，过渡金属选自钌、铑、钯、铂中的一种或多种的组合。
4.如权利要求3所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述过渡金属的无机负载物中，作为载体的无机物选自硅胶、三氧化二铝、硅藻土、活性碳、硫酸钡、碳酸钙中的一种或多种的组合。
5.如权利要求3所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，过渡金属的无机负载物中过渡金属的含量为1～20wt％，过渡金属的无机负载物与化合物(2)的重量比为1：200～4000。
6.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，通过NMP提供碱性条件，NMP在反应中与化合物(2)的克分子比为1～10:1。
7.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述的溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、环己烷，石油醚中的一种或多种的组合。
8.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为40～140℃。
9.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应完成后将反应体系冷却，固液分离，液相通过酸洗和/或水洗，脱溶后即得化合物(3)。
10.如权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，皂化、酸化、重结晶的方法具体为：化合物(3)在碱性条件下进行反应，反应所得产物调节pH至2-3，析出固体，固液分离，固相进行重结晶。
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