CN102976938A

CN102976938A - 通过Heck偶联获得白藜芦醇的一种方法

Info

Publication number: CN102976938A
Application number: CN 201210562294
Authority: CN
Inventors: 严政军
Original assignee: SHANGHAI TONGYI BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: SHANGHAI TONGYI BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2013-03-20

Abstract

本方明公开了一种绿色环保，利用离子液体进行的Heck交叉偶联反应方法应用于合成白藜芦醇。本方明所介绍的方法路线简洁，总收率高，成本低廉，后处理方便。该方法未见文献报道，具有极为良好的工业化生产前景。

Description

通过Heck偶联获得白藜芦醇的一种方法

技术领域本发明属医药技术领域，涉及一种通过Heck偶联制备白藜芦醇的合成方法。

背景技术白藜芦醇其化学名称为3，4，5-三羟基芪，英文名为3，4，5-trihydroxystilbene，其结构式如下：

白藜芦醇对于癌症的诱导、促进和发展3个主要阶段的细胞活动均有较强的抑制作用。白藜芦醇被认为是最有希望的天然化学防癌剂之一，其具有强抗氧化、清除自由基、抗血小板凝集、抗低密度脂蛋白氧化、调节血脂代谢的功能。它能通过与人体内雌激素受体的结合调节血液中胆固醇的水平，同时可防止血小板凝结粘附在心血管壁，从而有助于防止动脉粥样硬化和冠心病的发生，对心血管起保护作用。研究证明，白藜芦醇对灰色葡萄孢、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌和雷极氏普罗维登氏菌等均有明显抑制作用。

现在白藜芦醇的获得主要通过两种途径，一种从天然植物中提取，如从中药植物虎杖中提取，二即为化学定向合成法。由于天然植物中所含白藜芦醇含量非常低，另外提取白藜芦醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的白藜芦醇纯度不高、杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得白藜芦醇。

目前白藜芦醇的合成路线中最具有应用价值的是通过Wittig-Horner反应或者Heck反应获得(精细化工中间体2009，39(2)，7-11)。如：Eur.J.Org.Chem.2005，3319-3325报道了以3，5-二羟基苯乙烯与4-羟基苯乙烯为原料经钌催化剂及Grubbs催化剂偶联随后通过皂化反应获得目标产物。该方法使用原料并不易得，其使用了价格昂贵且毒性较高的钌催化剂，该催化剂与产品分离及回收存在问题，同时采用了不宜得的Grubbs催化剂进行偶联反应。上述存在的问题也限制了其在工业化生产中的使用。

天津师范大学学报2006 26(1)17-19；报道了一种以通对甲氧基苄醇经过溴代、Arbuzov重排随后与3，5-二甲氧基苯甲醛在氢化钠存在下进行Wittig-Horner反应，最后使用三溴化硼脱除甲醚键获得目标产物。该路线存在如下问题：路线繁琐、所使用试剂价格昂贵不宜得、收率低等问题。除上述两种方法以外，其他方法获得白藜芦醇其最关键问题为所获得目标产物无法高立体选择性获得(E)式构型，造成产物的纯化困难，无法获得纯净的目标产物。

发明内容本发明提供了一种白藜芦醇(1)的新型合成方法。反应式如下：

本方法由化合物(2)为起始原料(该化合物可由已知文献方法Tetrahedron Letters 44(2003)4819-4822制备)，经与对烷酰氧基苯乙烯(市售化学品)在过渡金属盐存在下以NMP为配体，在碱以及溶剂存在下获得目标产物化合物(3)。随后该化合物经皂化反应获得目标产物白藜芦醇(1)。该方法的新颖性在于一种以利用离子液体替代普通溶剂、同时NMP替代经典Heck偶联所使用的氮、膦配体的合成白藜芦醇的方法的提出，关键的是在化合物(3)的获得过程中摒弃了经典的Wittig-Horner反应或者Perkin缩合方法，利用Heck交叉偶联的方法高立体选择性高收率的获得(E)式构型的化合物(3)，与以往使用Heck反应构建白藜芦醇骨架不同的是，首先我们采用了较为易得的原料作为反应底物；同时我们屏弃了传统的Heck偶联使用的昂贵过渡金属催化剂与特殊瞵配体联合作用均相催化构建了白藜芦醇的骨架结构的方法，使用了价廉易得的过渡金属盐在NMP以及无机机碱存在下进行反应，最为特殊的是在该反应中利用离子液体替代普通溶剂。随后经简单皂化及纯化即可获得高立体选择性、高纯度的白藜芦醇产物。该新型合成方法其具有反应条件温和、操作简单、收率高、无“三废”、利于工业化大规模制备等特点。

本方法包括如下步骤：

(1)Heck偶联反应

化学反应通式如下：

由化合物(2)为起始原料，经与对烷酰氧基苯乙烯在过渡金属盐催化下，以NMP为配体在碱，离子液体存在下反应，其反应时间为0.1～2小时，反应温度为40～100℃，经常规处理后得产物(3)，产率为99～100％。随后经皂化酸化重结晶获得目标产物化合物(1)。

所述的R为C₁～C₈的直链或支链烷基、苯基；

所述的R₁为C₁～C₈的直链或支链烷基、苯基；

所述的过渡金属盐为具有醋酸根、氯、硫酸根等阴离子的钌、铑、钯、铂等过渡金属盐类；

所述的NMP为：N-甲基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：

所述的碱为磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠等无机碱；

所说的离子液体的定义在Chem.Rev.1999，99，2071-2083；Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3772-3789文献中有详细的描述，指的是带正电的离子和带负电的离子构成，它在负100摄氏度至200摄氏度之间均呈液体状态的盐类，类型很多，本发明使用的是[Bmim][X]，其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF₄(四氟硼酸根)、PF₆(六氟磷酸根)、SbF₆(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf₂(双三氟甲基磺酰亚胺)，[Bmim][X]可采用Chem.Rev.1999，99，2071-2083文献公开的方法进行制备，或采用市售产品，如河南利华制药有限公司产品；

该步骤中所使用的对烷酰氧基苯乙烯在反应中与化合物(2)的克分子比为1～2.0∶1，该步骤中所使用的NMP在反应中与化合物(2)的克分子比为1∶1～20，过渡金属盐与化合物(2)的重量比为1∶2000～10000。碱与化合物(2)的重量比为1∶10～100，反应温度一般为40～100℃，反应时间一般为0.1～2小时。

本专利中所述及的方法在白藜芦醇合成及制备的文献及专利中未见报道，在关键反应步骤中该方法的新颖性在于一种具有创新性的合成白藜芦醇的方法的提出，在化合物(3)的获得过程中摒弃了经典的Wittig-Horner反应或者Perkin缩合方法，Perkin缩合反应往往需要较为剧烈的反应条件，反应收率低同时得到的双键结构为(E)和(Z)的混合体，造成最终产物纯化分离极其困难，往往无法得到纯净产物。Wiitg-Horner反应为Wittig的改良法，其立体选择性大大提高，产物以(E)式结构为主，但是由于需要使用亚磷酸三烷基酯与溴代烃通过Arbuzov重排反应获得相应的烷基酸酯的磷酸酯，其中间体分子量大大增加造成原子不经济性，所使用的亚磷酸酯如亚磷酸三乙酯具有致癌性、同时气味难闻对环境污染严重，同时Arbuzov重排需要高温反应，反应条件较为剧烈。本专利采用了Heck交叉偶联来建立白藜芦醇骨架，该方法能以高立体选择性获得目标物，但是传统Heck反应所使用的过渡金属与膦配体所复合产生的均相催化体系，该催化体系往往存在以下问题：原料不易得、催化体系价格昂贵毒性较高、催化剂使用量大、催化剂难以回收等问题，同时由于是均相催化体系最终产品容易造成有毒过渡金属污染，需要较为繁琐的纯化方法如柱层析加以纯化，不利于大规模工业化生产。

本专利利用过渡金属盐进行催化，该类催化剂为工业上大规模使用催化剂。可回收套用，同时由于其在反应体系中的不溶解性只需简单过滤即可很好解决最终产品被有毒过渡金属催化剂污染的问题。同时本专利避免使用了各类复杂结构同时不易得的膦配体参与反应，该类配体同样存在价格昂贵、无法回收同时容易造成产物污染等问题。本专利使用NMP替代传统使用膦配体，该物质具有低毒、价廉、易得、易回收等特点。令我们感到惊奇的是在离子液体存在下相比普通溶剂该反应的反应速度大大提升，反应温度下降，反应收率明显提升。离子液体本身是无毒、不燃烧、性质稳定的化合物，能循环利用等其性质符合制药业绿色环保要求，由于其的加入，大大减少了毒性较大且易燃烧的有机溶剂使用量，这样减少了生产过程中三废的产生。同时降低了原料成本。随后化合物(3)经简单皂化及纯化即可获得高立体选择性、高纯度的白藜芦醇产物。同时在该催化体系中使用的过渡金属盐其相对于反应底物的使用量非常低，这样也大大降低了使用成本。该新型合成方法其具有催化体系易回收、高催化活性、操作简单、收率高、无“三废”等特点。随后化合物(3)经简单皂化水解及重结晶可获得纯净的白藜芦醇产物，产物经HPLC测定纯度大于99％。

本方明报道了该新型催化体系在白藜芦醇(1)合成中的应用。所使用的方法具有低毒、催化剂易回收、催化剂用量低、收率高，条件温和，易于操作，后处理简单纯化方便等优点。本专利所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。

具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

3，4’，5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备

在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(7.58g，FW：162.18；46.75mmol)，三水合磷酸三钾(1.18g，FW：295.23；4.00mmol)和[Bmim][BF₄]20.0mL加入其中，随后将NMP(3.86g，FW：99.13；38.96mmol)以及醋酸钯(0.005g)加入该溶液中。随后将反应温度升至40℃继续在该反应温度继续搅拌0.1小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤液倾倒入150mL水中，析出大量白色固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干得淡黄色固体产物yield：100％，产物无需纯化直接用于下一步反应中。

实施例2

3，4’，5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备

在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(7.58g，FW：162.18；46.75mmol)，三水合磷酸三钾(1.18g，FW：295.23；4.00mmol)和[Bmim][BF₄]20.0mL加入其中，随后将NMP(0.20g，FW：99.13；2.00mmol)以及醋酸钯(0.005g)加入该溶液中。随后将反应温度升至100℃继续在该反应温度继续搅拌2小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤液倾倒入150mL水中，析出大量固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干得黄色固体产物yield：99％，产物无需纯化直接用于下一步反应中。

实施例3

3，4’，5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备

在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(7.58g，FW：162.18；46.75mmol)，三水合磷酸三钾(0.12g，FW：295.23；0.40mmol)和[Bmim][BF₄]20.0mL加入其中，随后将NMP(0.20g，FW：99.13；2.00mmol)以及醋酸钯(0.0025g)加入该溶液中。随后将反应温度升至100℃继续在该反应温度继续搅拌2小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤液倾倒入150mL水中，析出大量固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干得黄色固体产物yield：99％，产物无需纯化直接用于下一步反应中。

实施例4

3，4’，5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制备

在一干燥充满氮气装配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中依次将3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，FW：256.64；38.96mmol)，对乙酰氧基苯乙烯(7.58g，FW：162.18；46.75mmol)，碳酸钠(0.42g，FW：105.99；4.00mmol)和[Bmim][BF₄]20.0mL加入其中，随后将NMP(0.20g，FW：99.13；2.00mmol)以及醋酸钯(0.0025g)加入该溶液中。随后将反应温度升至100℃继续在该反应温度继续搅拌2小时。反应完毕之后将体系温度冷却至室温，随后将混合物过滤，滤液倾倒入150mL水中，析出大量固体，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤，烘干得黄色固体产物yield：99％，产物无需纯化直接用于下一步反应中。

实施例5

白藜芦醇(1)的制备

在一装配有温度计、磁力搅拌器、恒压滴液漏斗的250mL三口烧瓶中依次加入70mmol3，4’，5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)，将其溶解于200mL乙醇中。随后将氢氧化钾12.54g溶解于80mL水中，转移至恒压滴液漏斗中。开启搅拌，将体系温度降至0℃，将氢氧化钾水溶液滴加至反应体系中。滴加过程中，反应温度控制在0～5℃，约30min滴加完毕。随后体系升温至回流，继续搅拌反应1h，随后向体系中加入活性碳1.5g继续回流反应1h，反应完毕得淡黄色澄清液体。将反应完毕溶液冷却后过滤除去活性碳，活性碳用少量水洗涤，合并滤液转移至旋转蒸发瓶中，减压蒸去乙醇(水浴温度45℃)，浓缩完毕后剩余物用40mL水稀释，用二氯甲烷或者乙醚提取水相两次(2×20mL)，水相随后冷却至10℃以下用浓盐酸调节pH值至2-3，析出白色固体过滤，滤饼经去离子水充分洗涤，使用异丙醚进行重结晶待结晶完全过滤得白色目标产物白藜芦醇。Yield：90％HPLC含量＞99％。

Claims

1.白藜芦醇的一种新型合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)由化合物(2)为起始原料，经与对烷酰氧基苯乙烯在过渡金属盐催化下，以NMP为配体在碱，离子液体存在下反应，其反应时间为0.1～2小时，反应温度为40～100oC，经常规处理后得产物(3)，产率为99～100％。随后经皂化酸化重结晶获得目标产物化合物(1)。

反应通式如下：

其中：所述的R为C1～C8的直链或支链烷基、苯基；

所述的R1为C1～C8的直链或支链烷基、苯基；

所述的NMP为：N-甲基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：

所说的离子液体的定义指的是[Bmim][X]，其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF4(四氟硼酸根)、PF6(六氟磷酸根)、SbF6(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf2(双三氟甲基磺酰亚胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间0.1～2小时，反应温度为40～100oC。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于NMP为：N-甲基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：

。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的过渡金属盐为具有醋酸根、氯、硫酸根等阴离子的钌、铑、钯、铂等过渡金属盐类。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱为磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠等无机碱。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的离子液体为：[Bmim][X]，其中：[Bmim]为1-丁基-3-甲基咪唑，[X]为BF4(四氟硼酸根)、PF6(六氟磷酸根)、SbF6(三氟甲磺酸根)、OTf(三氟甲磺酸根)或NTf2(双三氟甲基磺酰亚胺。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该步骤中各物质的比例为：对烷酰氧基苯乙烯在反应中与化合物(2)的克分子比为1～2.0∶1，该步骤中所使用的NMP在反应中与化合物(2)的克分子比为1∶1～20，过渡金属盐与化合物(2)的重量比为1∶2000～10000。碱与化合物(2)的重量比为1∶10～100。