CN103172499B

CN103172499B - 氧化芪三酚的合成方法

Info

Publication number: CN103172499B
Application number: CN201310072782.5A
Authority: CN
Inventors: 郑群怡; 李志伟; 谢朝阳; 鲍志超; 王建南
Original assignee: Herbalife NatSource Hunan Natural Products Co Ltd
Current assignee: Herbalife NatSource Hunan Natural Products Co Ltd
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2033-03-07
Also published as: CN103172499A

Abstract

本发明涉及氧化芪三酚的合成方法，具体包括以下步骤：从3，5-二甲氧基苯甲醇出发，经过与溴化氢水溶液反应，得到3，5-二甲氧基苄溴，该中间体与亚磷酸三乙酯在甲苯中回流反应，再在碱的作用下，与2，4-二甲氧基苯甲醛发生Witting-Horner反应，得到2,3’,4,5’-四甲氧基二苯乙烯，最后，通过用格氏试剂在非常短的时间内对2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应，得到氧化芪三酚。本发明原料易得，反应条件可操作性强，产率高。

Description

氧化芪三酚的合成方法

技术领域

本发明属于化合物新的制备方法领域，提供了一种氧化芪三酚的合成方法及其中间体的制备。

背景技术

氧化芪三酚（又叫氧化白藜芦醇，Oxyresveratrol, E-2,3',4,5'-tetrahydroxystilbene，2,4,3',5'-四羟基二苯乙烯，CAS: 29700-22-9)，是近年来备受关注的多羟基反式二苯乙烯类天然产物白藜芦醇(Resveratrol，E-3', 5',4-tetrahydroxystilbene)的2'-位羟基化衍生物。研究表明, 作为白藜芦醇同系物, 氧化芪三酚同样具有很好的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗血栓、防癌、抗癌、抗高血脂症、抗菌等。随着研究开发的不断深入, 氧化芪三酚有望在保健品、医学以及果蔬保鲜等领域获得广泛应用。在自然界中，氧化芪三酚存在于桑枝和滇波罗蜜等珍稀植物中，含量非常低，其天然来源十分有限。所以用化学合成的方法来制备氧化芪三酚是解决其来源的有效途径。但目前尚未有简单、高效合成的氧化芪三酚方法的报道。2010年邹永等以3,5-二羟基苯乙酮为原料, 经甲基化及Willgerodt-Kindler 重排反应以及Perkin反应构建二苯乙烯骨架, 再经脱羧、脱甲基异构化得到目标产物，但是合成路线比较长，而且总收率只有30% (张洪宜，邹永等，氧化白藜芦醇的合成，有机化学，2010，30，1574)。因此, 发明一中高产率、低成本及更为简单/高效的氧化芪三酚合成方法具有非常重要的意义。

2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯是一种重要的医药中间体，化学结构式：，由雷硕化工长沙有限公司在售。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效合成氧化芪三酚的新方法。该方法不仅工艺简单，反应收率高，而且反应可操作性强，易于实现工业化。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

氧化芪三酚的合成方法，用甲基格氏试剂对2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应，在120℃~180℃的温度下反应2 min ~6 min，得到氧化芪三酚；所述甲基格氏试剂为CH₃MgR，其中R为卤素；所述甲基格氏试剂的摩尔用量为2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯:甲基格氏试剂=1:8~25。

优选在140℃~160℃的温度下反应4 min ~5 min。

所述甲基格氏试剂优选是CH₃MgI，所述甲基格氏试剂的摩尔用量优选为2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯:甲基格氏试剂=1:8~10。

优选的具体步骤为：在甲基格氏试剂中加入2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯，室温下搅拌直至完全溶解，得到黑灰色粘稠液体；再在120℃~180℃的温度下反应2 min ~6 min，冷却，将得到的反应产物捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯及冰水，分液，水相萃取多次，合并有机相，将有机相去除溶剂，通过柱层析分离得到氧化芪三酚。

所述甲基格氏试剂的制备方法优选是：将镁屑置于无水乙醚中，并加入碘甲烷反应生成甲基格氏试剂，其中镁与碘甲烷的摩尔比例是8~25:10~90。

镁与碘甲烷的摩尔比例优选是8~10:8~11。

所述2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯的制备方法优选是：将3，5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯混合，其中摩尔比为3，5-二甲氧基苄溴:亚磷酸三乙酯=1:1~3，在控制温度90^oC~120^oC的条件下回流反应1~3 h；然后去除过量的亚磷酸三乙酯，再溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在-5℃~5℃的冰水浴中加入有机碱，搅拌15min~30min，然后加入2，4-二甲氧基苯甲醛，在-5℃~5℃的冰水浴反应0.5~1.5 h，再室温反应过夜，将所得黄色混悬液倾至5℃~10℃的冷水中，然后用乙酸乙酯萃取，去除溶剂，提纯，得2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯。

所述有机碱优选为醇钠，更优选为甲醇钠。

所述提纯优选是用乙酸乙酯和石油醚重结晶。

所述3，5-二甲氧基苄溴的制备方法优选是：在3，5-二甲氧基苯甲醇的甲苯溶液中加入质量浓度为10%~50%的HBr水溶液，70℃~90℃下反应2~6 h；去除甲苯，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得白色晶体3，5-二甲氧基苄溴。

下面对本发明做进一步的解释和说明：

如实施例中的反应方程式所示，本发明从简单易得的3，5-二甲氧基苯甲醇出发，经过与溴化氢反应，可以高产率地得到3，5-二甲氧基苄溴，该中间体通过乙酸乙酯和石油醚重结晶来纯化。然后，3，5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯在90^oC~120^oC反应，去除亚磷酸三乙酯后溶于N，N-二甲基甲酰胺，在碱的作用下，与2，4-二甲氧基苯甲醛发生Witting-Horner 反应，得到2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯。2, 3' ,4, 5'-四甲氧基二苯乙烯通过用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯化。最后，通过用格氏试剂在非常短的时间内对2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应，得到氧化芪三酚的粗产品，经过柱层析就可以得到纯度大于99%的氧化芪三酚，总收率高达到55%。

本发明中所涉及的脱甲基试剂选用格氏试剂。该反应中，2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯：镁：碘甲烷的比例是1：8~25：10~90，优选的比例是2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯：镁：碘甲烷=1：8~10：8~11。反应的温度是120~180℃，其中优选的温度是140℃~160℃。反应的后处理方式是，冷却后往反应体系中加入饱和的氯化铵和加入无水的乙酸乙酯，其中优选的方案是往其中加入无水乙酸乙酯。

本发明提供了一种全新的合成氧化芪三酚的路线，本发明原料易得，反应条件可操作性强，产率高。

具体实施方式

下面结合反应方程式和实施例对本发明做进一步的解释和说明：

实施例1

反应方程式为：

本发明为一种氧化芪三酚的合成方法，包括3，5-二甲氧基苄溴(化合物2)的合成，2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯(化合物5)的合成，氧化芪三酚(化合物6)的合成。

3，5-二甲氧基苄溴(化合物2)的合成

在3，5-二甲氧基苯甲醇（16.8 g，0.1 mol）的甲苯（50 mL）溶液中加入40% HBr（24 mL，0.12 mol），80℃反应约4 h。TLC确认反应完成后，旋除甲苯，余下的浑浊液用乙酸乙酯（60 mL）萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得红褐色油状液体。用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得白色晶体21.3，收率=93.0%。¹H NMR (CDCl₃): 6.54 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).

2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯(化合物5)的合成

3，5-二甲氧基苄溴（22.9 g，0.1 mol）和亚磷酸三乙酯（33.2 g，0.2 mol）于搅拌下回流反应1 h，减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯，得淡黄色液体中间体3。将所得中间体3溶于DMF中，于冰水浴中加入甲醇钠（16.2 g，0.3 mol）并搅拌15 min。向上述反应液中加入2，4-二甲氧基苯甲醛（18.3 g，0.11 mol），冰水浴中反应1 h，室温反应过夜。所得黄色混悬液倾至冷水中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取3次，硫酸钠干燥后，旋除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得淡黄色固体25.5 g，产率为85%。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): 3.83 (s, 9H,), 3.87 (s, 3H,), 6.39 (s, 1H,), 6.48 (d, J = 2.0 Hz,1H), 6.53(dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H,), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz,1H,). ¹³C NMR (CDCl₃):55.42, 55.45,55.56, 98.51, 99.46, 104.42, 105.06, 119.32, 123.89, 127.00, 127.43, 140.46, 158.17, 160.72, 160.99.

氧化芪三酚(化合物6)的合成

在500 mL的圆底烧瓶中加入磁子、镁屑（4.8 g，0.2 mol）和无水乙醚（30 mL），在搅拌下缓慢滴加碘甲烷（29.8 g，0.21mol）的乙醚溶液（20 mL），搅拌直至镁屑完全溶解。然后往反应瓶中加入化合物5（3, 5, 2’, 4’）-四甲氧基二苯乙烯（6 g，0.02 mol），室温下搅拌直至完全溶解，旋除溶剂，得到黑灰色粘稠液体。然后在160 ℃下反应5 min，缓慢冷却，将得到的反应体系捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯（100 mL），然后再加入冰水（100 mL），水层用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转溶剂后，通过柱层析得到淡黄色固体3.4 g，收率=70%。¹H NMR (DMSO, 400MHz): 6.06 (t, J=2.0Hz, 1H), 6.23 (dd, J=2.4Hz, 8.4Hz,1H), 6.31 (d, J=2H), 6.33 (d, J=1.6Hz, 2H), 6.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.60 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO, 100MHz) 101.40, 102.60, 104.04, 107.29, 115.29, 123.21, 124.66, 127.23, 140.09, 156.09, 159.19, 158.57. ESI-MS: 245(MS+H).

实施例2

3，5-二甲氧基苄溴(化合物2)的合成，(Z)-2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯(化合物5)的合成，如实施例1所述。

氧化芪三酚(化合物6)的合成

在250 mL的圆底烧瓶中加入磁子、镁屑（5.5 g，0.23 mol）和无水乙醚（30 mL），搅拌下不断滴加碘甲烷（123.5 g，0.87 mol）的乙醚溶液（20 mL），直至镁屑完全溶解。然后往反应瓶中加入5（3, 5, 2’, 4’）-四甲氧基二苯乙烯（3 g，0.01 mol），室温下搅拌直至完全溶解，旋除溶剂，得到黑灰色粘稠液体。然后在160 ℃下反应5 min，缓慢冷却，将得到的反应体系捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯（50 mL），然后再加入冰水（50 mL），水层用乙酸乙酯（20 mL）萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转溶剂后，通过柱层析得到淡黄色固体1.8 g，收率=73%。

实施例3

氧化芪三酚(化合物6)的合成

在250 mL的圆底烧瓶中加入磁子、镁屑（1.92 g，0.08 mol）和无水乙醚（20 mL），搅拌下不断滴加碘甲烷（12.8 g，0.09 mol）的乙醚溶液（20 mL），直至镁屑完全溶解。然后往反应瓶中加入化合物5（3, 5, 2’, 4’）-四甲氧基二苯乙烯（3 g，0.01 mol），室温下搅拌直至完全溶解，旋除溶剂，得到黑灰色粘稠液体。然后在160 ℃下反应5 min，缓慢冷却，将得到的反应体系捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯（50 mL），然后再加入冰水（50 mL），水层用乙酸乙酯（20 mL）萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转溶剂后，通过柱层析得到淡黄色固体1.2 g，收率=49.2%。

实施例4

氧化芪三酚(化合物6)的合成

在250 mL的圆底烧瓶中加入磁子、镁屑（4.8 g，0.2 mol）和无水乙醚（30 mL），搅拌下不断滴加碘甲烷（29.8g，0.21mol）的乙醚溶液（20mL），直至镁屑完全溶解。然后往反应瓶中加入化合物5（3, 5, 2’, 4’）-四甲氧基二苯乙烯（6g，0.02mol），室温下搅拌直至完全溶解，旋除溶剂，得到黑灰色粘稠液体。然后在140 ℃在10min内缓慢升温到145 ℃，在145 ℃下反应5 min，缓慢冷却，将得到的反应体系捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯（100mL），然后再加入冰水（100mL），水层用乙酸乙酯（50mL）萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，旋转溶剂后，通过柱层析得到淡黄色固体3.3 g，收率=67.6%。

实施例5

氧化芪三酚(化合物6)的合成

在250 mL的圆底烧瓶中加入磁子、镁屑（4.8 g，0.2 mol）和无水乙醚（30 mL），搅拌下不断滴加碘甲烷（29.8 g，0.21mol）的乙醚溶液（20 mL），直至镁屑完全溶解。然后往反应瓶中加入化合物5（3, 5, 2’, 4’）-四甲氧基二苯乙烯（6 g，0.02 mol），室温下搅拌直至完全溶解，旋除溶剂，得到黑灰色粘稠液体。然后在160 ℃下反应5 min，缓慢冷却，往反应体系中加入饱和的氯化铵溶液，体系遇水反应很剧烈，导致部分产品冲出反应瓶，待体系稳定后往其中加入乙酸乙酯（100 mL），水层用乙酸乙酯（50 mL）萃取三次，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转溶剂后，通过柱层析得到淡黄色固体2.5 g，收率=51.2%。

上述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明的实施范围，故凡以本发明权利要求所述的特征及原理所做的修饰或变化，均应包括在本发明要求范围之内。

Claims

1.氧化芪三酚的合成方法，其特征是，用甲基格氏试剂对2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应，在140℃~160℃的温度下反应4 min ~5 min，得到氧化芪三酚；所述甲基格氏试剂为CH₃MgI；所述甲基格氏试剂的摩尔用量为2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯:甲基格氏试剂=1:23，所述甲基格氏试剂的制备方法是：将镁屑置于无水乙醚中，并加入碘甲烷反应生成甲基格氏试剂，其中镁与碘甲烷的摩尔比例是23:87。

2.根据权利要求1所述氧化芪三酚的合成方法，其特征是，具体步骤为：在甲基格氏试剂中加入2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯，室温下搅拌直至完全溶解，得到黑灰色粘稠液体；再在在140℃~160℃的温度下反应4 min ~5 min，冷却，将得到的反应产物捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯及冰水，分液，水相萃取多次，合并有机相，将有机相去除溶剂，通过柱层析分离得到氧化芪三酚。

3.根据权利要求1所述氧化芪三酚的合成方法，其特征是，所述2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯的制备方法是：将3，5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯混合，其中摩尔比为3，5-二甲氧基苄溴:亚磷酸三乙酯=1:1~3，在控制温度90^oC~120^oC的条件下回流反应1~3 h；然后去除过量的亚磷酸三乙酯，再溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在-5℃~5℃的冰水浴中加入有机碱，搅拌15min~30min，然后加入2，4-二甲氧基苯甲醛，在-5℃~5℃的冰水浴反应0.5~1.5 h，再室温反应过夜，将所得黄色混悬液倾至5℃~10℃的冷水中，然后用乙酸乙酯萃取，去除溶剂，提纯，得2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯。

4.根据权利要求3所述氧化芪三酚的合成方法，其特征是，所述有机碱为醇钠。

5.根据权利要求3所述氧化芪三酚的合成方法，其特征是，所述提纯是用乙酸乙酯和石油醚重结晶。

6.根据权利要求3所述氧化芪三酚的合成方法，其特征是，所述3，5-二甲氧基苄溴的制备方法是：在3，5-二甲氧基苯甲醇的甲苯溶液中加入质量浓度为10%~50%的HBr水溶液，70℃~90℃下反应2~6 h；去除甲苯，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得白色晶体3，5-二甲氧基苄溴。