CN102079691B - 采用一种组合羟基保护基法合成反式白藜芦醇 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用一种合成反式白藜芦醇的方法，其特征是在合成反式白藜芦醇的过程中，对其分子结构中的4′位的羟基采用苄基保护，而对其分子结构中的3、5位的羟基采用甲基保护。采用这种组合羟基保护基法合成白藜芦醇的方法，可以达到原料价廉易得、中间体产品易结晶分离、脱保护基反应条件温和的目的。本发明具有反应收率高、产品成本低、工业化可操作性强等特点，适合于工业化生产。

Description

采用一种组合羟基保护基法合成反式白藜芦醇
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地说涉及一种功能性食品添加剂反式白藜芦醇的合成方法。
背景技术
白藜芦醇(resveratrol)是一种含有芪类结构的非黄酮多酚物质，属重要的植物抗毒素，主要存在于葡萄、虎杖、花生等天然植物中。1997年1月，美国芝加哥伊利诺斯大学药学院的John Pezzuto教授领导的研究小组在著名的美国《SCIENCE》杂志上，发表了题为“葡萄的天然产物白藜芦醇的抗癌活性”的论文，引起医学科学界的轰动。论文证明白藜芦醇能有效抑制与癌症各过程相关的细胞活动，也就是说，在癌症发生的起始、增进和扩展三个主要阶段，白藜芦醇都有防癌活性，并对癌症发生的三个阶段全部抑制。白藜芦醇对抑制癌细胞、降低血脂、防治心血管疾病、抗氧化、延缓衰老等作用比较明显，被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。近日最新课题研究又一重大发现，中药虎杖提取物白藜芦醇具有一定抗艾滋病病毒作用，这些发现使白藜芦醇身价百倍。其分子结构明确，作用机理清楚，是典型的第三代保健食品原料之一；其功效明确，是一种重要的天然的新药原料；其抗氧化、延缓衰老的作用明显，是美容化妆品行业重要的原料。
白藜芦醇所具有的独特功效，使其具有广泛的应用价值，欧盟、日本、美国FDA明文规定，必须在食品中添加白藜芦醇，而且没有上限。在欧美已批准上市的白藜芦醇的后端制剂产品(包括药品及保健品)已近千余种，剂型有片剂、胶囊、口服液等。国内最近也有多家报道如四川天狮的″天狮活力胶囊″、西安天诚的“紫金胶囊”、西安纳贝的“益生胶囊”、西安利君的“升态口服液”。因此，开发生产白藜芦醇原料具有广阔的市场前景。
白藜芦醇的化学结构较简单，实现人工全合成生产具有可行性。于是人们开始尝试人工合成白藜芦醇，以实现大规模的工业化生产。目前虽然已有较多白藜芦醇化学合成的报道，但合成工艺路线长(一般采用九步法)、收率低(15％)，难以大规模应用。国内的许多科研机构和一些高校都在加紧进行白藜芦醇合成工艺的研究，如沈阳药科大学和北京军医学院等。国内曾有报道称已经开发出五步法合成白藜芦醇的工艺，收率可达20％以上。另外最近有报道称四川省成都兴安化工研究所已开发成功两步法合成白藜芦醇的工艺。通过合成工艺的研究，有望突破植物原料的瓶颈制约，降低生产成本，实现大规模的生产。”
上述报道的白黎芦醇的化学合成方法主要通过Wittig或Wittig-Horner反应、Heck反应和Perkin反应等方法。目前这些方法存在比较普遍的问题是反应的收率不高、反应的条件较为苛刻、原料价格昂贵，尤其是脱羟基保护基一步，如果采用能在相对温和条件下脱去保护基的BBr3，则会因BBr3的价格过于昂贵而使合成产品的成本显著高于天然来源产品；如果采用价格较低的三氯化铝和N，N-二甲基苯胺等试剂，则脱保护基的反应温度通常高达150～180℃，且收率也会因温度太高而显著降低。
我们在只采用甲基作为羟基保护基和价格较低的三氯化铝和N，N-二甲基苯胺作为脱保护基试剂的研究中发现，在处于白黎芦醇分子结构中的4′位羟基的保护基较难脱去，3、5位羟基的保护基通常在100～120℃即可脱去，升高温度则可加快脱保护基反应的速度。而4′位羟基的保护基在温度升高到160℃反应6小时仍然难以完全脱去，这对热不稳定性化合物白藜芦醇非常不利。
发明内容
本发明采用组合羟基保护基的方法合成反式白藜芦醇，即在合成反式白藜芦醇的过程中，对白黎芦醇分子结构中的4′位羟基采用苄基保护，而对其分子结构中的3、5位的羟基采用甲基保护，结果使脱保护基一步的反应温度明显降低、收率明显提高。这种组合羟基保护基的方法，相对于只用苄基保护基来说，可以显著降低产品成本；相对只用甲基保护基来说，可以采用更温和的脱保护基条件，从而可增强工业化可操作性、提高该步反应的产品收率。
本发明中的组合羟基保护基的方法，可以通过以下两种合成工艺实现。
1.对羟基苯甲醛与苄基溴反应生成对苄氧基苯甲醛，而后采用NaBH4或KBH4还原制得对苄氧基苯甲醇，对苄氧基苯甲醇经PBr3等溴代得对苄氧基苄基溴，再与亚磷酸三乙酯生成中间体对苄氧基苄基膦酸酯，进一步与3，5-二甲氧基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，得到(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪，最后经三卤化铝等催化脱除苄基和甲基合成白藜芦醇。
2.对羟基苯甲醛与苄基溴反应生成对苄氧基苯甲醛。3，5-二甲氧基苯甲醇经PBr3等溴代得3，5-二甲氧基苄基溴，再与亚磷酸三乙酯生成中间体3，5-二甲氧基苄基膦酸酯，进一步与对苄氧基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，生成(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪，最后经三卤化铝等催化脱除苄基和甲基合成白藜芦醇。
上述两种合成工艺中，工艺1为优选工艺。一是因为原料对羟基苯甲醛和3，5-二甲氧基苯甲醛均价廉易得，且在前面的几步反应中使用的是价格相对更低的对羟基苯甲醛，这样可使产品成本最低化。二是因为在从对羟基苯甲醛到对苄氧基苄基溴的反应过程中，中间体均为晶体，易于操作。
本发明所采用的脱保护基试剂可以是三氯化铝或三溴化铝中任意一种或几种与N，N-二甲基苯胺的组合。
本发明中脱保护基的反应温度可以是80～150℃，优选温度为120～130℃。
以下实施例是本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
将对羟基苯甲醛3.5克溶解于100毫升的丙酮中，加入7.4克碳酸钾、6.4克苄基溴。混合后在氩气保护下50℃反应24小时。后冷却至室温，过滤，真空浓缩。残余物溶于与反应体系相同体积的乙酸乙酯中，先用等体积1M盐酸洗，再用等体积饱和食盐水洗，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得中间体对苄氧基苯甲醛7.9克(含苄基溴等杂质)。
含苄基溴等杂质的对苄氧基苯甲醛7.9克，溶于120毫升甲醇中，于0～5℃缓慢加入1.3克NaBH4，反应1.5小时后用醋酸终止反应。回收甲醇，加入10毫升冰水，冷却，过滤，得到的晶体用石油醚洗至无苄基溴。得中间体对苄氧基苯甲醇5.8克。
对苄氧基苯甲醇5.8克，用90毫升的二氯甲烷搅拌溶解，氩气保护。加入吡啶0.15毫升。温度控制在0℃以下，缓慢滴加三溴化磷1.6毫升(10毫升二氯甲烷溶解后滴加)。滴完后保持0℃反应1小时，后冷至室温，倒入盛有100克冰的容器中，待冰完全融化后分层。分出有机层(下层)，水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体对苄氧基苄基溴7.1克。
对苄氧基苄基溴7.1克，加入4.6克亚磷酸三乙酯，氩气保护，加热至100℃并保持1小时，再升温至140～150℃反应，需6小时。反应完毕后于100℃以下减压浓缩出过量的亚磷酸三乙酯，冷却至室温，用85毫升体积的干燥四氢呋喃搅拌溶解，氩气保护并将温度控制在0℃以下。搅拌下迅速加入氢化钠(80％)粉末0.8克，继续搅拌20分钟。然后在搅拌下缓慢滴加溶有4.2克3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥四氢呋喃溶液，然后自然升温至40℃并维持此温度反应6小时以上。反应完毕后冷至0℃，缓慢滴加水(1/3体积)，将反应液倒入等体积的冰水中，分出有机层，水层用四氢呋喃萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪4.2克。
实施例2
将对羟基苯甲醛30.2克溶解于800毫升的丙酮中，加入64克碳酸钾、46克苄基溴。混合后在氩气保护下50℃反应12小时。后冷却至室温，过滤，真空浓缩。残余物溶于与反应体系相同体积的乙酸乙酯中，先用等体积1M盐酸洗，再用等体积饱和食盐水洗，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得中间体对苄氧基苯甲醛66.2克(含苄基溴等杂质)。
含苄基溴等杂质的对苄氧基苯甲醛66.2克，溶于800毫升甲醇中，于0～5℃缓慢加入10克NaBH4，反应2小时后用醋酸终止反应。回收甲醇，加入200毫升冰水，冷却，过滤，得到的晶体用石油醚洗至无苄基溴。得中间体对苄氧基苯甲醇49.5克。
对苄氧基苯甲醇36克，用600毫升的二氯甲烷搅拌溶解，氩气保护。加入吡啶0.5毫升。温度控制在0℃以下，缓慢滴加三溴化磷10毫升。滴完后保持0℃反应1小时，后冷至室温，倒入盛有500克冰的容器中，待冰完全融化后分层。分出有机层(下层)，水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体对苄氧基苄基溴44.7克。
对苄氧基苄基溴44.7克，加入28克亚磷酸三乙酯，氩气保护，加热至100℃并保持1小时，再升温至140～150℃反应，需6小时。反应完毕后于100℃以下减压浓缩出过量的亚磷酸三乙酯，冷却至室温，用85毫升体积的干燥四氢呋喃搅拌溶解，氩气保护并将温度控制在0℃以下。搅拌下迅速加入氢化钠(80％)粉末5克，继续搅拌20分钟。然后在搅拌下缓慢滴加溶有26.8克3，5-二甲氧基苯甲醛的干燥四氢呋喃溶液，然后自然升温至40℃并维持此温度反应6小时以上。反应完毕后冷至0℃，缓慢滴加水(1/3体积)，将反应液倒入等体积的冰水中，分出有机层，水层用四氢呋喃萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪26.9克。
实施例3
3，5-二甲氧基苯甲醛3.4克，溶于40毫升甲醇中，于0～5℃缓慢加入0.5克NaBH4，反应1.5小时后用醋酸终止反应。回收甲醇，加入8毫升冰水，冷却，过滤得中间体3，5-二甲氧基苯甲醇3.2克。
3，5-二甲氧基苯甲醇3.2克，用40毫升的二氯甲烷搅拌溶解，氩气保护。温度控制在0℃以下，缓慢滴加三溴化磷1毫升(5毫升二氯甲烷溶解后滴加)。滴完后保持0℃反应1小时，后冷至室温，倒入盛有60克冰的容器中，待冰完全融化后分层。分出有机层(下层)，水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体3，5-二甲氧基苄基溴4.1克。
3，5-二甲氧基苄基溴4.1克，加入4.5克亚磷酸三乙酯，氩气保护，加热至100℃并保持1小时，再升温至140～150℃反应，需6小时。反应完毕后于100℃以下减压浓缩出过量的亚磷酸三乙酯，冷却至室温，用50毫升干燥的四氢呋喃(THF)搅拌溶解，氩气保护并将温度控制在0℃以下。搅拌下迅速加入氢化钠(80％)粉末1.3克，继续搅拌20分钟。然后在搅拌下缓慢滴加溶有3.9克对苄氧基苯甲醛的干燥四氢呋喃溶液，然后自然升温至20℃并维持此温度反应6小时以上。反应完毕后冷至0℃，缓慢滴加水(1/3体积)，将反应液倒入等体积的冰水中，分出有机层，水层用四氢呋喃萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得中间体(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪2.7克。
实施例4
在圆底烧瓶中加入(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪3.46克、25毫升无水N，N-二甲基苯胺，搅拌溶解，装上回流冷凝管，油浴加热将温度慢慢升高，控温在100℃左右，分批加入1.0克无水三氯化铝。加完后，升温到120℃左右，反应6小时。反应完毕后，趁热倒入250毫升的冰水中，产生白色烟雾。水解后，用乙酸乙酯萃取2～3次，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤得暗红色有机相。减压回收乙酸乙酯至小体积，冷却结晶，过滤得到灰褐色固体，乙醇/水混合溶剂(5∶1)重结晶，真空干燥，得灰白色固体白藜芦醇1.9克，经测定含量为98.46％。
实施例5
在圆底烧瓶中加入(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪23.0克、160毫升无水N，N-二甲基苯胺，搅拌溶解，装上回流冷凝管，油浴加热将温度慢慢升高，控温在100℃左右，分批加入7.0克无水三氯化铝。加完后，升温到130℃左右，反应6小时。反应完毕后，趁热倒入1500毫升的冰水中，产生白色烟雾。水解后，用乙酸乙酯萃取2～3次，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤得浅暗红色有机相。减压回收乙酸乙酯至小体积，冷却结晶，过滤得到灰褐色固体，乙醇/水混合溶剂(5∶1)重结晶，真空干燥，得灰白色固体白藜芦醇13.8克，经测定含量为98.17％。

Claims (4)

1.一种合成反式白藜芦醇的方法，具体步骤包括：
(1)对苄氧基苯甲醇经PBr3溴代得对苄氧基苄基溴，再与亚磷酸三乙酯生成对苄氧基苄基膦酸酯；
(2)对苄氧基苄基膦酸酯与3，5-二甲氧基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，生成(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪；
(3)(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪经三卤化铝和N，N-二甲基苯胺为脱保护基试剂、在80～150℃下进行脱苄基和甲基反应，得反式白藜芦醇。
2.一种合成反式白藜芦醇的方法，具体步骤包括：
(1)3，5-二甲氧基苯甲醇经PBr3溴代得3，5-二甲氧基苄基溴，再与亚磷酸三乙酯生成3，5-二甲氧基苄基膦酸酯；
(2)3，5-二甲氧基苄基膦酸酯与对-苄氧基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，生成(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪；
(3)(E)-3，5-二甲氧基-4′-苄氧基芪经三卤化铝和N，N-二甲基苯胺为脱保护基试剂、在80～150℃下进行脱苄基和甲基反应，得反式白藜芦醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述的脱苄基和甲基反应温度为120～130℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述三卤化铝为三氯化铝或三溴化铝中任意一种或两种的任意比的组合。
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