CN101139267A - 白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一些白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和用途，结构如式(I)所示，其主要以3，5－二羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化、还原、氯代、Wittig Horner反应制得，或进一步脱甲基、与碱作用下与卤代乙酸(或卤代乙酸酯)制得。制备方法简单易行，重现性好。这些化合物或其药用盐能抑制小胶质细胞激活，从而可用于治疗老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病。其中R1和R2为H、甲基、乙基或丙基、CH2COOH、CH2COOR(R为甲基、乙基或丙基等烷基)；Ar为含各种取代的苯基、芳杂基(如吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等)。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和用途，具体涉及白藜芦醇衍生物、类似物及其制备方法和其在治疗老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中的应用。
背景技术：
胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓，占中枢神经系统细胞总数的70％以上。胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。传统的观点认为神经胶质细胞仅在中枢神经系统发育、重塑发挥作用。然而，近年研究揭示胶质细胞，尤其是小胶质细胞在中枢神经系统各种病理过程如炎症、变性等中有重要作用，使人们对小胶质细胞在老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中所扮演的重要角色开始有了新的认识(Brain Res Brain Res Rev，1995，21：195 218)。
正常情况下中枢小胶质细胞呈静止状态，当受到神经毒素、神经元碎片等不良因素刺激时，小胶质细胞被激活，可通过小胶质细胞表面的特异性受体——甲酰肽受体介导产生并大量释放细胞因子、一氧化氮和活性氧自由基等，这些炎性介质或细胞毒因子或直接损伤神经元，或进一步激活小胶质细胞而最终导致神经元逐渐退行死亡，导致神经退行性疾病的发生(Ann NY Acad Sci，2002，962：318 331；J Neurochem 2002，83(4)：973-983；J Neurosci.2001，21(2)：RC123)。
研究认为小胶质细胞表面的特异性受体属于G蛋白偶联受体超家族，该受体家族包括人类甲酰肽受体FPR(formyl peptide receptor)和FPRL1(formyl peptide receptor-like 1)、小鼠FPR1和FPR2等，在炎症、免疫反应、HIV感染、肿瘤发生等过程当中发挥重要的作用。已知FPR、FPRL1和FPR2特异性地表达于嗜中性粒细胞、淋巴细胞、吞噬细胞等的细胞膜表面，而FPR1与FPR2在小鼠原代小胶质细胞和小胶质细胞系N9细胞中有低水平表达(Intl Immunopharm，2002，2：1-13)。该受体家族的配基包括外源性的细菌肽fMet-Leu-Phe(fMLF)，内源性配基白三烯A4(LXA4)(JExp Med，1994，180：253260)、血清淀粉样蛋白A(Serum amyloid A)(J Exp Med，1999，189：395-402)、新近发现的人工合成的HIV-1外壳蛋白(Forum(Genova)1999，9：299 314)等。Wang等首次发现老年痴呆症特异性标志物β样淀粉蛋白Aβ42可激活人单核吞噬细胞的FPRL1、小鼠小胶质细胞系N9细胞的FPR2受体，诱导化学趋化、钙离子动员以及炎症介质的释放；另外脂多糖LPS、TNF-α可诱导小鼠原代小胶质细胞和N9细胞的FPR2表达(J Immunol，2002，168：434-442；J Biol Chem，2001，66：7104-7111)，同时增强N9细胞对Aβ的反应性，即钙离子动员和化学趋化性。进一步研究发现Aβ通过激活人FPRL1诱发单核细胞和小胶质细胞的聚集，并迅速与FPRL1结合形成Aβ42/FPRL1复合物进入吞噬细胞胞浆；Aβ长期作用于表达FPRL1受体的细胞可致胞浆中Aβ42/FPRL1复合物增多以及刚果红阳性纤维的增加(J Leukoc Biol，2002，72：628-35)。提示FPRL1不但介导Aβ的释放前炎症介质的作用，还参与胶质细胞对其摄取以及神经纤维缠结的形成。由此可见，小胶质细胞表面的甲酰肽受体在小胶质细胞激活介导的炎症性疾病过程中发挥重要作用，有望成为这类疾病治疗药物的新靶点，而对小胶质细胞激活的分子机制深入研究将有助于理解炎症在神经退行性疾病中的意义。
白藜芦醇(Resveratrol)为多种中草药及水果中含有的多羟基二苯乙烯类天然产物，因具有显著的抗炎、增强免疫、抗氧化等多种有益于人体的生物学作用，而对许多疾病的防治都具有重要的研究价值。目前认为其多重作用可能涉及捕获自由基，调节COX、脂氧酶、iNOS、PKC等酶的活性相关。在抗炎方面，冯等发现白藜芦醇对脂多糖LPS刺激的小鼠腹腔巨噬细胞炎性因子NO、TNF-α的释放具有显著的抑制作用，对酵母多糖诱导的大鼠腹腔巨噬细胞的呼吸爆发也有明显的抑制作用(中国药理学会通讯，2000，17(4)：20)；对小鼠腹腔巨噬细胞IL-6分泌具有抑制作用，也抑制DNFB诱导的IV型变态反应中IL-6的生成(药学学报，1999，34(3)：189-191)。值得注意的是，白藜芦醇还能显著抑制fMLF诱导兔噬中性粒细胞的化学趋化和炎症介质的释放(药学学报，1998，33：812-815)。
我们前期研究发现，白藜芦醇显著抑制LPS诱导的小鼠小胶质细胞系N9细胞的激活，表现为明显降低LPS诱导的NO和TNF-α的释放以及iNOS的表达，且其活性与抑制信号转导途径中的IκB降解及p38MAPK的磷酸化相关(Int Immunopharmacol，2005，5(1)：185-93)。另外还发现，白藜芦醇不与FPR受体相结合，且不影响该受体的表达，但可以选择性阻断FPR受体介导的人吞噬细胞的化学趋化和超氧阴离子的释放，尤其可显著抑制Aβ通过激活巨噬细胞表面FPRL1受体产生的趋化效应(Cell Mol Immunol，2004，1：50-56)。提示白藜芦醇的抑制小胶质细胞活化作用以及治疗神经退行性疾病、尤其是阿尔茨海默氏病的前景。
我们曾在中国专利(申请号：200610134004.4和200610134005.9)中报道了一些白藜芦醇的衍生物及其制备方法和在肿瘤、炎症、心血管方面的应用。
发明内容：
本发明的目的是提供一些白藜芦醇的衍生物、类似物，同时提供合成这些衍生物和类似物的方法。本发明的另一个目的是以专利200610134004.4和200610134005.9以及本发明所提供的化合物在老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的治疗中的应用。
本发明所提供的一些白藜芦醇衍生物、类似物及其可药用盐结构如下：
其中R1和R2为H、甲基、乙基或丙基、CH2COOH、CH2COOR(R为甲基、乙基或丙基等烷基)；Ar为含各种取代的苯基、芳杂基(如吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等)。
制备本发明所述化合物是以3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化、还原、氯代、Wittig Horner反应制得，或进一步脱甲基、与碱作用下与卤代乙酸(或卤代乙酸酯)制得。其合成路线如下：
本发明提供了新的白藜芦醇的衍生物、类似物，同时提供了适合于实用的制备方法。实验表明，白藜芦醇的抑制小胶质细胞活化作用以及在制备治疗神经退行性疾病、老年痴呆症、尤其是阿尔茨海默氏病等药物的前景。
具体实施方式：
实施例1：
3，5二甲氧基苯甲酸甲酯的合成
向250ml三颈瓶中，加入7.7g(0.05mol)3，5二羟基苯甲酸，20g(0.15mol)无水碳酸钾，15ml(0.15mol)硫酸二甲酯和160ml丙酮，充分搅拌回流反应5小时。滤除碳酸钾，蒸馏除去丙酮。加入160ml水和160ml乙醚，分取有机层，再依次用氨水(16ml×2)，水(32ml)，5％盐酸(32ml×2)，水(16ml)洗，加入无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚，自然析晶，干燥，得9.53g产品，收率为93.6％，mp 42～43℃。
实施例2：
3，5二甲氧基苯甲醇的合成
向250ml三颈瓶中加入4.0g(0.04mol)四氢锂铝，30ml无水乙醚。搅拌下滴加4.0g(0.02mol)3，5二甲氧基苯甲酸甲酯的30ml无水乙醚溶液，滴完加热回流反应4h。停止反应，滴加10ml湿乙醚和60ml水，再滴加稀硫酸(10ml浓硫酸溶于30ml水)，反应剧烈，再滴加80ml水，分取醚层，用少量乙醚萃取水层两次，合并醚层，加入无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚，自然析晶，得8.3g产品，收率为96.8％，mp 47～49℃。
实施例3：
3，5二甲氧基氯苄的合成
16.8g(0.1mol)3，5二甲氧基苯甲醇置于三颈瓶中，加入150ml无水乙醚，搅拌使其溶解，滴加15ml(0.2mol)二氯亚砜，滴完后，室温反应3h，在冰水浴下往三颈瓶中滴加100ml水，分取乙醚层，醚层水洗后加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出乙醚，得白色固体18.9g，收率为94.4％，mp 46～47℃。
实施例4：
(E)4[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]喹啉(RV02或RE9919)的合成
3.7g(0.02mol)3，5二甲氧基苄氯和7ml(0.04mol)亚磷酸三乙酯置于50ml圆底烧瓶中，加热回流反应3h，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，得橘红色油状物，向油状物中加入15ml DMF，然后加入到乙醇钠(由0.54g钠和10ml无水乙醇制得)中，搅拌5min，滴加相应的2.7g 4喹啉甲醛的10ml DMF溶液，滴加完毕室温搅拌3h，倒入冰水中析出固体，抽滤，干燥得产品白色固体5.0g，mp 119～121℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.89(6H，s，OCH 3)，6.51(1H，t)，6.80(2H，d)，7.28(1H，d，J＝16Hz，-CH＝CH-)，7.61(2H，m)，7.76(2H，m)，8.15(1H，d)，8.22(1H，d)，8.91(1H，d).
用类似方法得到如下化合物：
(B)2’，3，5三甲氧基二苯乙烯(RV28或RE9903)，白色固体1.9g，mp 84～86℃，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，6.39(1H，t，J＝2.1Hz)，6.70(2H，d)，6.90(1H，d)，6.97(1H，t)，7.04(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.23(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.58(1H，dd)
(E)3，5二甲氧基3’，4’亚甲氧基二苯乙烯(RE9904)，白色固体2.3g，mp 116～118℃，收率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(6H，s，OCH3)，5.98(2H，s)，6.38(1H，t，J＝2.1Hz)，6.64(2H，d，J＝2.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，6.93(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，7.06(1H，d，J＝1.5Hz).
(E)3，5二甲氧基4’二甲胺基二苯乙烯(RE9905)，白色固体1.5g，mp 87～89℃，收率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.00(6H，s，N(CH3)2)，3.85(6H，s，OCH3)，6.37(1H，t，J＝1.8Hz)，6.66(2H，d，J＝1.8Hz)，6.73(2H，d)，6.86(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.05(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.43(2H，d).
(E)3，5二甲氧基4’硝基二苯乙烯(RE9907)，淡黄色固体1.5g，mp 177～179℃(文献[93]134～136℃)，收率78％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.85(6H，s，OCH3)，6.46(1H，t，J＝2.2Hz)，6.70(2H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.63(2H，d)，8.22(2H，d).
(E)3，5二甲氧基4’苄氧基二苯乙烯(RE9908)，白色固体10.0g，mp 120～122℃，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(6H，s，OCH3)，5.09(2H，s，OCH2Ph)，6.38(1H，t，J＝2.2Hz)，6.65(2H，d，J＝2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.39(7H，m).
(E)3，5二甲氧基2，’4’二氯二苯乙烯(RV31或RE9909)，白色固体2.1g，mp 92～94℃，收率77％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，6.43(1H，t)，6.69(2H，d)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，7.24(2H，m)，7.41(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz).
(E)3，5二甲氧基2’甲氧基5’溴二苯乙烯(RE9910)，白色固体，mp 80～81℃，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(6H，s，OCH3)，3.87(3H，s，OCH 3)，6.40(1H，t，J＝2.1Hz)，6.68(2H，d，J＝2.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.31(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.34(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz).
(E)3，5二甲氧基2’氯6’氟二苯乙烯(RV30或RE9911)，白色固体，mp 99～101℃，收率72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，6.41(1H，t，J＝2.2Hz)，6.69(2H，d，J＝2.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，m)，7.10(1H，m)，7.34(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.53(1H，d，J＝16.5Hz，CH＝CH).
(E)2[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]吡啶(RV33或RE9912)，白色固体1.7g，mp 80～81℃，收率73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，6.45(1H，s)，6.69(2H，d，J＝2.1Hz)，7.01(1H，d，J＝18.6Hz，CH＝CH)，7.23(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.36(2H，d，J＝5.9Hz)，8.58(2H，d，J＝5.9Hz).
(E)3[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]吡啶(RV36或RE9913)，白色固体1.7g，mp 63～65℃(文献[94]mp 64-65℃)，收率74％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.85(6H，s，OCH3)，6.43(1H，t，J＝2.2Hz)，6.69(2H，d，J＝2.3Hz)，7.04(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.11(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.30(1H，m)，7.83(1H，m)，8.50(1H，m)，8.72(1H，s).
(E)4[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]吡啶(RV34或RE9914)，白色固体1.4g，mp140-141℃(文献[87]139～144℃)，收率76％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，6.46(1H，s)，6.69(2H，d，J＝1.9Hz)，7.00(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，7.24(1H，d，J＝16.7Hz，CH＝CH)，7.36(2H，d，J＝5.7Hz)，8.56(2H，d，J＝5.3Hz).
(E)2[2(3，5二甲氧苯基)乙烯]基噻吩(RV37或RE9915)，白色固体1.3g，mp 70～72℃(文献[87]，油状物)，收率70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(6H，s，OCH3)，6.39(1H，t，J＝2.2Hz)，6.62(2H，d，J＝2.20Hz)，6.85(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH)，7.00(1H，m)，7.08(1H，d)，7.19(1H，d)，7.20(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH).
(E)4[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基萘(RV07或RE9916)，白色固体2.3g，mp 89～91℃，收率77％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.87(6H，s，OCH3)，6.44(1H，t，J＝2.1Hz)，6.77(2H，d，J＝2.1Hz)，7.08(1H，d，J＝15.9Hz，CH＝CH)，7.53(3H，m)，7.82(4H，m)，8.21(1H，d，J＝7.67Hz).
(E)3，5二甲氧基4’三氟甲基二苯乙烯(RV05或RE9917)，白色固体3.5g，mp 80～82℃，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(6H，s，OCH3)，6.43(1H，brs)，6.68(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝17.1Hz，CH＝CH)，7.13(1H，d，J＝17.0Hz，CH＝CH)，7.60(4H，brs).
(E)3，5二甲氧基3’硝基二苯乙烯(RE9918)，白色固体2.0g，mp 114～116℃，收率79％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.85(3H，s，OCH3)，6.45(1H，t)，6.69(2H，d)，7.10(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.17(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.53(1H，t)，7.79(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.37(1H，t).
(E)2[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]4溴噻吩(RE9920)，白色固体1.3g，mp 104～106℃，收率66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(6H，s，OCH3)，6.40(1H，t，J＝2.1Hz)，6.60(2H，d，J＝2.1Hz)，6.85(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH)，6.98(1H，s)，7.08(1H，s)，7.09(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH).
(E)2[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]呋喃(RV35或RE9921)，白色固体1.2g，mp 104～106℃，收率67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(6H，s，OCH3)，6.37(2H，m)，6.42(1H，m)，6.62(2H，d，J＝2.1Hz)，6.86(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，6.97(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，7.40(1H，s).
(E)9[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]蒽(RV38或RE9923)，黄色固体0.5g，mp135～136℃，收率55％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.89(6H，s，OCH3)，6.50(1H，t，J＝2.2Hz)，6.84(2H，d，J＝2.2Hz)，6.89(1H，d，J＝16.5Hz，7.48(4H，m)，7.91(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，8.03(2H，m)，8.35(2H，m)，8.42(1H，s).13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)55.46，100.19，104.63，104.91，119.58，122.34，123.63，125.18，125.50，125.97，126.53，127.72，127.84，128.68，131.46，136.35，137.25，138.32，140.12，161.13.
实施例5：
脱甲基反应
3，5二甲氧基二苯乙烯溶于干燥的二氯甲烷中，冰盐浴冷却至21℃，缓慢滴加BBr3的二氯甲烷溶液(1mol的甲氧基用1.3mol)。15℃搅拌反应5h后，将反应物倒入冰水中，产生沉淀，抽滤，干燥后用乙醇或甲醇重结晶。
(E)5[2(4羟基苯基)乙烯基]1，3苯二酚(Res或RE9901，白藜芦醇)，粉白色固体1.0g，mp 256～258℃(dec)，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.11(1H，t，J＝2.0Hz)，6.38(2H，d，J＝2.0Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，6.93(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.20(s，2H，0H)，9.56(s，1H，0H).
(E)5[2(2吡啶基)乙烯基]1，3苯二酚(RV59或RE9924)，黄色固体1.0g，mp 260～263℃(dec)，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSOd6)：δ(ppm)6.19(1H，s)，6.47(2H，d，J＝1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝16.1Hz，7.24(1H，m)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，m)，8.54(1H，m)，9.33(2H，s，0H).13C NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)103.14，105.27，122.47，127.40，132.85，137.14，138.06，149.30，154.91，158.72.
(E)5[2(3吡啶基)乙烯基]1，3苯二酚(RV39或RE9925)，黄色固体0.8g，mp 230～233℃(dec)(文献[94]mp 225-227℃)，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.19(1H，s)，6.46(2H，s)，7.07(1H，d，J＝16.5Hz，CH＝CH)，7.21(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.38(1H，t，J＝5.2Hz)，8.04(1H，d，J＝7.7Hz)，8.43(1H，s)，8.75(1H，s)，9.33(2H，s，0H).
(E)5[2(4吡啶基)乙烯基]1，3苯二酚(RV40或RE9926)，黄色固体0.6g，mp 260～263℃(dec)，收率65％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.24(1H，s)，6.51(2H，s)，7.12(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.74(2H，d，J＝5.6Hz)，8.60(2H，d，J＝5.6Hz)，9.41(2H，s)
(E)5[2(4三氟甲基苯基)乙烯基]1，3苯二酚(RV04或RE9927)，白色固体，mp 180～183℃(dec)，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.20(t，1H)，6.48(2H，d)，7.13(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.24(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.69(2H，d)，7.79(2H，d)，9.31(2H，s，0H).ESI MS：278.7[M H]，558.6[2M H].
(E)5[2(3硝基苯基)乙烯基]1，3苯二酚(RE9928)，黄色固体0.4g，mp196～197℃，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSOd6)：δ(ppm)6.01(1H，s)，6.50(2H，s)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.30(1H，d，J＝16.2Hz，CH＝CH)，7.65(1H，t)，8.08(1H，t)，8.42(1H，s)，9.33(2H，s，0H).ESI MS：257.9[MH]，279.9[M Na]+，255.7[M H]，291.7[M Cl].
(E)5[2(4溴2噻酚基)乙烯基]1，3苯二酚(RE9929)，白色固体0.3g，mp 163～166℃(dec)，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)4.80(2H，s，0H)，6.28(1H，t，J＝2.2Hz)，6.51(2H，d，J＝2.2Hz)，6.78(1H，d，J＝16.0Hz，)，7.01(1H，d，J＝16.0Hz，CH＝CH)，7.09(2H，s).ESI MS：296.6[M H]
(E)2[2(3甲氧基5羟基苯基)乙烯基]4溴噻吩(RE9930)，白色固体0.4g，mp 104～106℃，收率66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.80(3H，s，OCH3)，5.20(1H，brs，0H)，6.35(1H，s)，6.55(2H，d)，6.79(1H，d，J＝16.0Hz，CH＝CH)，6.95(s，1H)，7.04(2H，d).
(E)5[2(1萘基)乙烯基]1，3苯二酚(RE9931)，粉色固体0.4g，mp 105～106℃，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.20(1H，s)，6.57(2H，d，J＝1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH)，7.54(3H，m)，7.86(4H，m)，8.30(1H，d，J＝7.3Hz)，9.28(2H，brs，0H).
(E)5[2(4喹啉基)乙烯基]1，3苯二酚(RV01或RE9932)，黄色固体0.5g，mp 290℃(dec)，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.31(1H，s)，6.74(2H，d，J＝1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝16.1Hz，CH＝CH)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，8.03(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝5.5Hz)，8.80(1H，d，J＝8.5Hz)，9.10(1H，d，J＝5.8Hz)，9.44(2H，brs，0H).
(E)5[2(2羟基5溴苯基)乙烯基]1，3苯二酚(RE9933)，白色固体1.0g，mp 167～169℃，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ(ppm)6.12(1H，t，J＝2.0Hz)，6.40(2H，d，J＝2.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，d，J＝16.5Hz，CH＝CH)，7.13(1H，s)，7.19(1H，m)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，9.50(2H，brs，0H)，10.0(1H，s，0H).
实施例6：
脱苄基反应(RE9906的制备)
6.2g(0.018mol)化合物RE9908溶于50ml干燥的二氯甲烷中，加入6.9ml(0.054mol)N，N 二甲基苯胺，冰浴下分次加入9.6g(0.072mol)无水三氯化铝，室温反应10小时，将反应液倾入到含适量盐酸的冰水中，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5％碳酸氢钠、水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去二氯甲烷，柱层析分离(洗脱剂石油醚二氯甲烷1∶1)，得到(E)3，5二甲氧基4’
羟基二苯乙烯(RE9906)，白色固体3.0g，mp 87～89℃，收率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(6H，s，OCH3)，4.80(1H，brs，0H)，6.38(1H，br)，6.64(2H，d)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.03(1H，d，J＝16.3Hz，CH＝CH)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz).
实施例7：
苯氧乙酸衍生物的制备
氩气保护下，将化合物RE9906溶于乙醇中，加氢氧化钠和氯乙酸，回流反应12小时，反应液蒸干，残留物加适量水溶解，过滤除去少量不溶物，滤液用稀盐酸调pH2，析出沉淀，过滤，滤饼水洗，干燥，乙醇重结晶得(E)4[2(3，5二甲氧苯基)乙烯基]苯氧乙酸(RE9922)，白色固体0.3g，mp 224～226℃，收率67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.77(6H，s，OCH3)，4.70(2H，s，OCH2)，6.39(1H，s)，6.74(2H，d，J＝1.9Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，d，J＝16.4Hz，CH＝CH)，7.22(1H，d，J＝16.5Hz，CH＝CH)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，13.06(1H，s，COOH).ESI MS：315.0[M H]，312.8[M H].
实施例8：
生物活性实验：
白藜芦醇及其衍生物、类似物对大鼠原代培养的小胶质细胞活化的抑制作用
采用原代培养的大鼠小胶质细胞，以脂多糖(LPS)激活细胞产生NO，筛选白藜芦醇及其衍生物对其的抑制作用。为寻找有效防治阿尔茨海默症(AD)等神经退行性疾病的新药奠定基础。
实验动物
新生1天SD大鼠，购于沈阳药科大学动物实验中心
药品与试剂
IMDM培养基 美国Gibco
DMEM培养基 美国Gibco
胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS) 美国Gibco
谷氨酰胺 HyClone
胰酶 华美生物工程公司
小鼠抗大鼠CD11b/c单克隆抗体 德国
SABC免疫组化试剂盒 武汉博士德
DAB显色试剂盒 北京中杉金桥生物技术有限公司
脂多糖(LPS E.coli 026：B6) 美国Sigma(St.Louis，MO)
四甲基偶氮唑盐(MTT) 美国Sigma(St.Louis，MO)
注射用青霉素钠(P) 华北制药集团
注射用链霉素(Streptomycin) 大连美罗大药厂
其它试剂均为国产分析纯
实验仪器
5％CO2恒温培养箱 MUAIRE 美国
空气净化操作台 北京东联哈尔滨制造公司
倒置显微镜 重庆光学仪器厂
台式离心机 上海医疗器械厂
酶标仪 奥地利TECAN
化合物的配制
各化合物样品均用DMSO配置成30mM储备液，避光保存于-20℃。临用时用PBS缓冲液稀释到相应浓度进行实验。DMSO的终浓度为≤1‰。
原代小胶质细胞的培养
(1)无菌条件下取新生大鼠(生后2h以内)大脑皮层，置于DMEM液中，剥除脑膜及血管；
(2)0.25％胰酶消化8min，以含5％胎牛血清的IMDM培养基终止消化，巴氏吸管吹打，1000转/分钟离心5分钟，弃上清，加培养液重悬，200目筛网机械过滤，制备混合细胞悬液；
(3)计数，将细胞密度调整为(3～5)×105cells/mL，按每瓶5-10ml种植于75cm2带螺口帽细胞培养瓶中；
(4)松盖静置培养于CO2培养箱(37℃，5％CO2，95％空气)中，48h后用等量培养基换液一次以去除死亡细胞碎片；
(5)以后间隔3-4d换液一次，培养至11 14d，收集细胞；
(6)收获前拧紧瓶口，摇振5min，收集上清，此时上清细胞密度一般不低于5×105cells/mL；
(7)将收集得到的细胞悬液转移重新种植于75ml细胞培养瓶内，CO2培养箱静置培养约2小时后，室温下轻摇培养瓶以去除贴壁未牢的成分(主要为少突胶质细胞和星形胶质细胞)，吸出后加入新鲜培养液；
(8)此时所得细胞成分即绝大部分为小胶质细胞，可根据需要重悬后调整细胞密度进行种植。
原代小胶质细胞纯度的鉴定
免疫组化实验主要用组化方法对培养细胞的性质与纯度进行鉴定，培养细胞免疫组化染色步骤(SABC法)：
培养于盖玻片上的细胞，0.01M PBS漂洗两遍，入冰醋酸∶甲醇＝1∶3，室温固定30min；0.01M PBS漂洗5min×3次；0.6％H2O2，室温30min；0.01M PBS漂洗5min×3次；加5％BSA封闭液，37℃孵育20min；吸掉多余液体，不洗；1∶100稀释的CD11b/c一抗，37℃孵育60min；0.01M PBS漂洗5min×3次；加生物素化二抗，37℃，20min；0.01M PBS漂洗5min×3次；加ABC复合物，37℃，20min；0.01M PBS漂洗5min×3次；DAB显色；脱水，透明，中性树胶封片；倒置显微镜观察照相。
对照实验：用0.01M PBS代替一抗进行，其它步骤不变，结果均为阴性。白藜芦醇衍生物、类似物与LPS联用对大鼠原代小胶质细胞NO释放的影响：
Griess实验
取对数生长期的大鼠原代小胶质细胞，以5×105cells/mL接种于96孔扳内，100μl/well，细胞贴壁培养24h后换成无血清的新鲜培养液，加药处理。药物剂量设置为0.3，1，3，10，30(μM)与LPS(1μg/mL)共同作用，同时设空白对照，以白藜芦醇10μM为阳性对照。每个浓度设三个平行孔。细胞加药后继续培养48h后，取上清培养液50μL，转移到96孔细胞培养板，与50μL的Griess试剂室温下反应10min，540nm处测定其光密度值，检测上清液中NO2 -含量。
白藜芦醇衍生物、类似物与LPS联用对大鼠原代小胶质细胞存活率的影响：
MTT实验
取对数生长期的原代小胶质细胞，以5×105cells/mL接种于96孔扳内，100μl/well，细胞贴壁培养24h后换成无血清的新鲜培养液，加药处理。药物剂量设置为0.3，1，3，10，30(μM)与LPS(1μg/mL)共同作用，同时设空白对照，以白藜芦醇10μM为阳性对照。每个浓度设四个平行孔。细胞加药后继续培养48h后，向细胞液中加入MTT溶液10μL/well，于37℃下共同孵育3h，吸除培养液，然后加100μL/well的DMSO震荡10min，492nm处测定其光密度值。计算细胞存活率。
细胞成活率％＝样品组OD值的平均值/空白对照组OD值的平均值×100％
统计学处理方法
采用SPSS(13.0)统计软件进行分析。结果用
表示。单因素方差分析(One-Way ANOVA)后，用Dunnett’s test分析方法比较组间差异。
两组间比较采用T-test法
实验结果
白藜芦醇及其衍生物、类似物对LPS激活的原代培养的大鼠小胶质细胞NO释放和细胞存活率的影响。
表1.白藜芦醇及其衍生物对LPS激活的原代大鼠小胶质细胞NO释放的影响
表2.白藜芦醇及其衍生物对LPS激活的原代大鼠小胶质细胞存活率的影响(％)
| 化合物 | LPS | 0.3 | 1 | 3 | 10 | 30 |
| 1234567891011 | 100.0±4.1100.0±4.6100.0±1.2100.0±6.7100.0±3.4100.0±1.1100.0±0.2100.0±0.3100.0±3.6100.0±4.9100.0±0.9 | 98.0±6.1102.3±9.7102.4±12.693.7±3.892.7±1.6105.6±4.695.3±2.4104.1±1.2104.2±6.9102.2±3.894.8±1.8 | 96.0±4.2100.4±9.7102.1±3.4101.7±2.993.9±1.0102.6±4.493.6±2.1104.4±1.0114.1±0.7101.1±2.694.5±2.1 | 100.4±4.3108.1±2.6101.8±0.194.9±3.693.9±1.0104.4±4.799.9±1.2103.2±0.8106.6±1.9106.4±4.395.9±1.7 | 100.3±2.8118.2±10.1104.8±5.1106.7±6.4109.2±4.9106.6±1.5104.6±8.2106.4±3.3114.1±4.5102.0±2.395.6±0.9 | 101.1±4.1102.5±9.0105.4±6.996.1±4.2113.0±3.2106.2±1.4109.4±5.394.2±3.0108.3±1.9100.0±3.199.9±2.6 |
| 121314151617181920#212223#2425 | 100.0±3.9100.0±4.3100.0±3.1100.0±2.4100.0±3.1100.0±1.3100.0±2.7100.0±2.9100.0±3.5100.0±4.2100.0±1.6100.0±5.8100±10.4100.0±1.0 | 104.3±0.890.9±1.490.5±1.498.5±5.399.9±3.4104.5±1.0104.9±6.0103.9±0.9108.2±2.1101.5±2.8101.5±3.6109.7±15.3108.6±7.798.8±5.0 | 95.5±1.590.9±2.889.0±5.5102.0±2.397.6±1.9100.3±2.3101.4±1.499.0±2.4104.6±1.7109.4±3.6100.5±1.2108.3±9.1102.9±3.5104.4±6.6 | 105.2±4.592.2±1.096.0±5.7106.0±1.5106.8±2.4100.2±1.1102.6±3.995.4±1.2105.3±2.7100.6±0.4107.7±2.6113.7±13.5101.2±6.498.3±6.8 | 98.6±4.799.0±3.4102.5±7.4112.7±1.0*104.6±1.7101.6±0.4115.4±3.3101.1±2.3107.0±2.097.2±3.5110.2±1.4104.8±5.0118.2±11.1107.7±3.9 | 98.2±4.097.9±3.093.8±3.4112.2±0.6*106.7±0.598.0±0.8105.8±4.699.4±1.613.6±1.0***87.4±3.0109.9±4.111.1±1.9*95.9±1.4107.3±2.9 |
Claims (5)
1.白藜芦醇衍生物、类似物，其特征在于：该化合物或其可药用盐的结构式如(I)所示：
其中R1和R2为H、甲基、乙基或丙基、CH2COOH、CH2COOR，Ar为含各种取代的苯基、芳杂基。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇衍生物、类似物，其特征在于：该化合物可以和一种或多种可药用载体组合成药物组合物。
3.白藜芦醇衍生物、类似物及其药物组合物在制备治疗老年痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化类神经退行性疾病药物中的应用。
4.白藜芦醇衍生物、类似物的制备方法，其特征在于：通过Wittig反应或wittig-Hornor反应形成二芳乙烯，通过利用三溴化硼脱去酚羟基保护基，或进一步在碱作用下与XCH2COOR反应。
5.根据权利要求4所述的白藜芦醇衍生物、类似物的制备方法，其特征在于：所述的碱为无机碱或有机碱；所述的XCH2COOR中X为卤素，R为H、C1-4的低级烷烃。
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