CN109928985B - 土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途，属于医药技术领域。具体涉及式I所示化合物及其具有的抑制白三烯生成的药理作用。药理实验结果表明，土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物能不同程度的抑制肥大细胞白三烯C4的生成，进而通过此作用机制发挥抗炎抗哮喘药理作用。

Description

土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途。
背景技术
哮喘是世界卫生组织定义的十大重大难治疾病之一，对人类的生活和生存具有重大的危害。在我国，随着大规模雾霾天气的频发，哮喘患者的人数与日俱增。因此，开发新型抗哮喘药物具有非常深远的社会效益。目前，临床上根据哮喘发病症状及病理特点将哮喘分为发作期(急性发作和发作慢性持续期)和缓解期。发作期与缓解期交替出现，并且缓解期仍然存在气道高反应性和炎症(Swedin L，Saarne T，Rehnberg M，et al.Patientstratification and the unmet need in asthma[J].Pharmacol Ther，2017，169：13-34.)。随着人们对疾病机制认识的不断深入，哮喘治疗的重点已从单纯缓解急性发作的气道平滑肌痉挛，转为以预防、治疗气道炎症为主的综合治疗。现代生物医学研究认为，哮喘是由多种炎症细胞和细胞因子引起的炎症，特别是肥大细胞、嗜酸粒细胞、T细胞、白细胞参与的慢性气道炎症，在慢性炎症基础上同时伴随着气道高反应性和气道重塑，更涉及到包括白三烯(leukotriene，LT)，白介素(interleukin，IL)以及组胺在内的多种炎性因子。
近年研究发现，白三烯(LTC)释放在引起炎症和气道阻塞的多种不同因素中是最终的共同通路之一，对呼吸系统有多种不同的影响。白三烯最早成为慢反应物质，是花生四烯酸脂质过氧化代谢产物及炎症介质，因其分离自白细胞并且其化学结构的碳骨架含三烯而得名。接触变应原等炎症和免疫应答能刺激细胞磷脂双分子层的花生四烯酸的释放，经5-脂氧化酶代谢(5-LO)途径和白三烯C4(LTC4)合成酶等，生成LTC4，LTD4，LTE4，进而通过与靶细胞(嗜酸粒细胞，肥大细胞及气道平滑肌细胞，上皮细胞)膜表面的受体结合发挥生物效应。研究表明，LTC4在各种白三烯当中致炎活性最强(Schmidt D，Rabe KF.The roleofleukotrienes in the regulation of tone and responsiveness in isolated humanairways[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，161(2Pt 2)：S62-67.)。因此，抑制LTC4的生成以及阻断LTC4与白三烯受体结合是治疗包括哮喘，慢阻肺在内的呼吸系统炎症相关疾病的重要方法。
按照《全球哮喘防治倡议》的指导意见，抑制白三烯通路既能改善肺功能，又能显著改善支气管哮喘症状，因而一直将白三烯调节剂归类为控制哮喘症状、减少发作的药物，该类药物的临床疗效已经得到了广泛证实(Arakawa H，Hamasaki Y，Kohno Y，etal.Japanese guidelines for childhood asthma 2017[J].Allergol Int，2017，66(2)：190-204)。目前，基于抑制白三烯生成的抗哮喘药物只有是5-脂氧合酶(5-Lipoxygenase，5-LO)抑制剂齐留通(Zileuton)。因此，开发结构新颖的白三烯生成抑制剂具有广阔的应用前景及商业价值。
发明人在研究倍半萜内酯异恶唑啉螺环衍生物的药理活性时发现，土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物(如式I所示)能显著抑制肥大细胞LTC4的生成。进一步研究发现，代表性化合物的半数抑制浓度达到了71.21nM，为目前能公开文献报道中的抑制LTC4生成活性最高的化合物。该类化合物有望为基于调控白三烯通路的抗炎抗哮喘药物发现提供重要先导化合物及候选药物。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了式1所示的一类结构新颖的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物，其中R1-R4基团可以相同，也可以不同。R1-R4基团可以为氢，卤素，硝基，羟基，氰基，苄氧基，C1-C8的直链或支链烷基，C1-C8的直链或支链卤代烷基，C1-C8的直链或支链烷氧基。该结构目前未见任何文献报道，这充分体现了本发明的新颖性。
Figure BSA0000155604840000021
式1所述化合物的制备方法如式2所示
Figure BSA0000155604840000022
式1所述化合物的制备方法如式2所示
表1 式2所示化合物的取代基
Figure BSA0000155604840000031
本发明的目的之二在于公开了式I所示化合物在基于抑制白三烯生成的抗炎抗哮喘领域中的应用。其特征在于，该类化合物可以抑制肥大细胞LTC4的生成。在测试浓度下，优选化合物2a，2b，2c，2f的抑制率超过90％，这充分体现了本发明的创造性。鉴于白三烯在炎症和哮喘发病机制中的重要地位，上述研究结果显示了土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物的抗炎抗哮喘应用前景，这体现了本发明的实用性。
具体实施方式
实施例1：化合物1a-1g的制备方法
一定体积的乙腈和水(V/V＝1∶1)分散芳香醛于反应瓶中，室温下向反应瓶中加入盐酸羟胺(1.1当量)。反应液于室温下搅拌，TLC监测至反应完全。减压浓缩反应液得粗品中间体未经纯化，直接进行后续反应。上述反应所得中间体溶解于DMF中40℃搅拌，分批加入1当量的N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，反应液于40℃保温条件下搅拌，TLC监测至反应完全，向反应液中加入20倍量EtOAc稀释反应液，水洗反应液(5×20mL)，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得中间体1a-1g，未经纯化，直接进行后续反应。
实施例2：化合物2a-2g的制备方法
使用0.75mL的CH2Cl2分散中间体1a-1g(0.16mmol)于反应瓶中，室温搅拌加入0.13mmol的三乙胺(Et3N)，使用0.75mL的CH2Cl2溶解土木香内酯(0.1mmol)，将该溶液加入反应瓶，搅拌反应，反应16h后TLC监测反应完全，直接减压浓缩反应液得粗品。经硅胶柱层析(300～400目，PE∶EA＝6∶1～3∶1，V/V)得2a-2g。
2.1化合物2a的合成
2a，无色油状物，产率61.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.39(m，3H)，7.14(q，J＝1.6Hz，1H)，5.15-5.14(m，1H)，5.11(d，J＝3.2Hz，1H)，3.64(d，J＝17.1Hz，1H)，3.50(d，J＝17.1Hz，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.52-2.49(m，1H)，2.21(dd，J＝3.24，11.64Hz，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.66-1.51(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.64Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.29，163.25(d，J＝245.4Hz)，155.68(d，J＝2.9Hz)，154.06，130.68(d，J＝8，14Hz)，130.48(d，J＝12Hz)，122.77(d，J＝3.1Hz)，117.62(d，J＝21Hz)，113.79(d，J＝23Hz)，112.27，90.37，77.59，43.04，42.42，42.14，38.68，36.65，32.97，32.67，28.43，22.81，16.76.
2.2化合物2b的合成
2b，白色固体，产率63.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.69(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，5.16-5.13(m，1H)，5.12(d，J＝3.2Hz，1H)，3.64(d，J＝17.0Hz，1H)，3.50(d，J＝17.0Hz，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.21(dd，J＝14.9，3.4Hz，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.49-1.39(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.6Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.36，164.2(d，J＝250.1Hz)，155.53，153.96，128.98(d，J＝8.6Hz)，124.92(d，J＝3.2Hz)，115.97(d，J＝21.91Hz)，112.43，90.15，77.52，43.09，42.46，42.15，38.68，36.89，32.98，32.83，28.40，22.79，16.76.
2.3化合物2c的合成
2c，白色固体，产率58.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.81(m，2H)，7.69-7.67(m，2H)，5.16-5.12(m，2H)，3.67(d，J＝17.2Hz，1H)，3.53(d，J＝17.2Hz，1H)，3.13(s，1H)，2.53-2.50(m，1H)，2.21(dd，J＝14.9，3.4Hz，1H)，1.86-1.83(m，1H)，1.66-1.55(m，4H)，1.48-1.45(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.7Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.18，155.53，154.19，132.22(d，J＝32.0Hz)，132.06(d，J＝32.4Hz)，127.20，125.77(d，J＝4.0Hz)，123.72(d，J＝270.5Hz)，112.16，90.62，43.02，42.40，42.13，38.69，36.47，32.98，32.81，28.40，22.79，16.75.
2.4化合物2d的合成
2d，白色固体，产率70.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，5.17-5.16(m，1H)，5.11(d，J＝3.2Hz，1H)，3.65(d，J＝17.1Hz，1H)，3.50(d，J＝17.1Hz，1H)，3.14-3.12(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.22(dd，J＝15.0，3.4Hz，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.49-1.44(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1H)，1.25(s，3H)，1.14(d，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.0，155.3，154.4，132.9，132.6，127.4，118.1，114.0，112.0，90.9，77.6，43.0，42.4，42.15，38.7，36.2，33.0，32.8，28.4，22.8，16.76.
2.5化合物2e的合成
2e，白色固体，产率44.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05-8.01(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，5.16-5.11(m，2H)，3.72(d，J＝17.8Hz，1H)，3.57(d，J＝17.9Hz，1H)，3.13-3.12(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.22(dd，J＝14.9，3.4Hz，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.48-1.43(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.87，160.83，158.28，154.35，152.10(d，J＝3.1Hz)，130.24(d，J＝3.5Hz)，128.26(d，J＝3.6Hz)，121.81(d，J＝11.6Hz)，120.39(d，J＝25.6Hz)，116.87，115.34(d，J＝9.8Hz)，111.97，91.08，42.94，42.41，42.14，38.65，32.98，32.81，28.37，22.75，16.75.
2.6化合物2f的合成
2f，黄色固体，产率32.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(d，J＝6.76Hz，1H)，8.7(m，1H)，7.39(t，J＝9.48Hz，1H)，5.15(m，2H)，3.65(d，J＝17.08Hz，1H)，3.52(d，J＝17.12Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.54(m，1H)，2.24(dd，J＝3.0，11.8Hz，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.68-1.42(m，6H)，1.25(s，3H)，1.20-1.15(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.94，157.79，154.83(d，J＝55.0Hz)，153.99，133.58(d，J＝9.0Hz)，126.07(d，J＝5.0Hz)，124.55(d，J＝3.0Hz)，119.39(d，J＝22.0Hz)，111.86，91.01，42.89，42.36，42.15，38.72，36.37，33.00，32.81，28.41，22.82，16.74.
2.7化合物2g的合成
2g，白色固体，产率51.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.70(m，2H)，7.44-7.43(m，1H)，5.17(s，1H)，5.10(s，1H)，3.62(d，J＝17.1Hz，1H)，3.48(d，J＝17.1Hz，1H)，3.13(s，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.22(d，J＝14.4Hz，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.67-1.55(m，4H)，1.49-1.39(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ172.74，154.64，132.58，126.38，120.73(d，J＝24.7Hz)，118.34(d，J＝23.2Hz)，111.81，91.15，42.90，42.39，42.16，38.73，36.11，33.02，32.81，28.37，22.79，16.74.
实施例3：化合物3a-3b的制备方法
使用0.75mL的CH2Cl2分散中间体1a-1g(0.16mmol)于反应瓶中，室温搅拌加入0.13mmol的三乙胺(Et3N)，使用0.75mL的CH2Cl2溶解异土木香内酯(0.1mmol)，将该溶液加入反应瓶，搅拌反应，反应16h后TLC监测反应完全，直接减压浓缩反应液得粗品。经硅胶柱层析(300～400目，PE∶EA＝6∶1～3∶1，V/V)得3a-3b。
3.1化合物3a的合成
12a，白色固体，产率54.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46-7.37(m，3H)，7.16-7.12(m，1H)，5.00(s，1H)，4.81(s，1H)，4.46(s，1H)，3.72(d，J＝8.5Hz，1H)，3.41(d，J＝8.52Hz，1H)，2.56(t，J＝6.26Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.88(d，J＝6.16Hz，1H)，1.69-1.51(m，6H)，1.29-1.23(m，1H)，1.16-1.07(m，1H)，0.80(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.45，163.27(d，J＝245.8Hz)，155.54，148.88，130.68，130.49(d，J＝8.1Hz)，122.72(d，J＝2.96Hz)，117.65(d，J＝21.21Hz)，113.77(d，J＝23.1Hz)，106.57，91.17，78.24，46.37，43.30，41.96，41.15，36.69，36.20，34.44，22.60，21.34，17.79.
3.2化合物3b的合成
3b，白色固体，产率67.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.68(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，5.00(brs，1H)，4.81(s，1H)，4.46(s，1H)，3.73(d，J＝17.0Hz，1H)，3.42(d，J＝17.0，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，2.27(dd，J＝15.6，1.2Hz，1H)，2.05-1.97(m，1H)，3.42(d，J＝12.3，1H)，1.70-1.52(m，5H)，1.41(t，J＝7.3Hz，1H)，1.30-1.23(m，1H)，1.12(q，J＝5.4，1H)，0.81(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.62，163.9(d，J＝250.1Hz)，155.43，148.91，128.94(d，J＝8.6Hz)，124.83(d，J＝3.4Hz)，116.07(d，J＝21.9Hz)，112.43，106.54，90.95，78.26，46.35，45.80，43.29，41.93，41.14，36.68，36.42，34.43，22.59，21.36，17.78.
实施例4：化合物对小鼠骨髓肥大细胞(BMMCs)白三烯C4(LTC4)生成抑制作用评价
4.1BMMCs的提取
(1)实验动物：无特定病原体影响的6周龄雌性Balb/C小鼠一只。
(2)提取过程：颈椎脱臼法处死小鼠，确认小鼠死亡后用酒精浸泡消毒3-5min，在超净台上用镊子和剪刀剪开小鼠背部皮毛，趴位左中位处找到脾脏，用稍粗的镊子取出脾脏置于滤器中，滤器置于加入无血清培基的培养皿中，用滤器将脾脏研磨成细胞悬液，调整细胞浓度为2×106cells/mL的脾细胞悬液，添加2.5μg/mL的美商陆凝集素，使用RPMI1640培养基培养5天后取上清。另取剪刀，镊子取出小鼠股骨，剪掉股骨两端关节。用10mL射器换上1mL头吸取无血清培基，将股骨腔内的骨髓洗置于离心管中，洗出液变白即为干净。离心弃上清，沉淀为红色骨髓。
(3)细胞培养：以RPMI1640、10％Gibco FBS、20％脾脏上清、1％AEPS、1％MEM、1％双抗培养4周后使用。
4.2MTT法确定化合物的无细胞毒性的作用浓度
(1)MTT的制备：用PBS作溶剂，制备5mg/mL的MTT溶液，称量，充分溶解后，使用0.22μm微孔滤膜滤过除菌。液体应呈淡黄色，于-20℃保存。
(2)铺板：将BMMCs铺板于96孔板中(2×105cells/孔)，加入不同浓度的化合物，同时用100μL培基、100μL的PBS做空白对照，给药7h后，每孔加入MTT(5mg/ml)20μL，置于孵箱(5％CO2、37℃)中孵育4h。反应结束后吸去孔中150μL培养液，加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，混匀，用酶标仪在490nm处测定其吸光度(OD值)。
Figure BSA0000155604840000071
各化合物在10μM浓度下对BMMCs生成增殖抑制率如表2所示。
表2 各化合物对BMMCs细胞的增殖抑制作用(10μM)
Figure BSA0000155604840000072
4.3化合物对BMMCs释放炎症因子LTC4的影响
(1)原理：本实验基于LTC4与LTC4-乙酰胆碱酯酶结合物(LTC4 tracer)竞争性的结合一定确定量的LTC4 antiserum。因为LTC4 tracer的浓度是恒定的而LTC4的浓度是变化的，所以结合到LTC4 antiserum上的LTC4 tracer的量与LTC4的量成反比。抗体-LTC4复合物结合到鼠单克隆anti-rabbit IgG，而鼠单克隆anti-rabbit IgG先前就已经结合到试剂盒上。反应体系稳定后，洗去未结合的试剂，然后加入Ellman’s试剂(包含乙酰胆碱酯酶的作用物)，酶反应过程有明显的黄色反应，在405nm处有强吸收。颜色深浅，分光光度法测得的值与LTC4 tracer的量成正比，与LTC4的量成反比。
(2)步骤
①样品制备：取培养成熟的BMMCs，加入IgE过夜，用PBS洗三次后，铺于96孔板(1×106cells/孔)，加测试化合物溶液孵育1-1.5h，用DNP-HSA刺激15min，3000rpm，4℃离心3min取上清，用RPMI1640稀释5倍，即为样品溶液。
②ELISA试剂盒反应：按照试剂盒说明书加入试剂，然后用保鲜膜封闭在4℃下反应18h，用washing buffer洗5次，每孔加入200μL Ellman’s试剂，裹上保鲜膜，摇床上反应40min。
③测定吸光度：405nm下测定吸光度。
(3)结果
各化合物在10μM浓度下对BMMCs生成LTC4的抑制率如表3所示。进一步对化合物2b进行浓度依赖性研究，计算其半数抑制浓度(IC50)为71.21nM。
表3 各化合物对BMMCs生成LTC4的抑制率(％)(10μM)
Figure BSA0000155604840000073

Claims (7)

1.一种土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：
Figure 682919DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1-R4基团可以相同，也可以不同；R1-R4基团可以为氢，卤素，硝基，羟基，氰基，C1-C8的直链或支链烷基，C1-C8的直链或支链卤代烷基，C1-C8的直链或支链烷氧基。
2.如权利要求1所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
3.如权利要求2所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其选自2a-2c和2f。
4.如权利要求2所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其选自2b。
5.如权利要求1-4任意一项所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗哮喘药物中的用途，所述抗哮喘药物与抑制白三烯生成相关。
6.如权利要求1-4任意一项所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗炎症药物中的用途，所述抗炎症药物与抑制白三烯生成相关。
7.如权利要求1-4任意一项所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备与抑制白三烯生成相关药物中的用途。
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