CN106008545B - 去甲斑蝥素复合盐衍生物及其抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种去甲斑蝥素复合盐衍生物，其结构式如式11所示，
Description
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型去甲斑蝥素复合盐衍生物及其抗肿瘤应用。
背景技术
斑蝥，也写作斑蟊，俗称班苗、西班牙苍蝇等，在我国现存最早的中药学专著《本草纲目》、《神农本草经》等中都曾有记载。斑蝥是芫菁科昆虫南方大斑蟊或黄黑小斑蟊的干燥体，属鞘翅目芫菁科昆虫，是我国最早发现的具有抗癌作用的药材之一。斑蝥性辛，热，具有很强的肾毒性，同时具有破血逐瘀、去除淤积，消肿以及攻毒蚀疮的功效，临床常用于恶疮，顽癣，狂犬病及癌症肿痛等的治疗。
而后的研究表明，斑蝥的体内含有一种倍半萜类衍生物，称之为斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)，具有较高的抗癌活性，具有非常高的药用价值。斑蝥素为无色结晶，不溶于冷水，微溶于热水，溶于丙酮和氯仿。斑蝥素主要存在于多种昆虫中，能使人体皮肤起疱，斑蝥素及其衍生物抗肿瘤的机制主要是抑制蛋白质与酸的合成，增强机体对肿瘤细胞的杀伤力而达到治疗目的。斑蝥素及其类似物对肝癌，卵巢癌，食道癌等有良好的疗效，它是通过改变蛋白质的活性，抗肿瘤侵袭转移，引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，从而使得其死亡。其抗肿瘤的机制为通过减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成，刺激淋巴细胞、巨噬细胞、多形核细胞产生白细胞介素，从而提高机体免疫力，同时杀伤肿瘤细胞而达到治疗目的，与其他的抗肿瘤药物相比，斑蝥素及其衍生物有许多优点：其在抑制肿瘤的同时，不仅没有免疫抑制的副作用，还能提升机体白细胞等。
但斑蝥素对泌尿系统和肠胃系统有较大的毒副作用，斑蝥素既是抗肿瘤的活性成分，同时也是毒性的主要成分。对其进行恰当的结构修饰，会在保留其抗肿瘤活性的基础上，大大减低对机体的毒副作用，以去甲斑蝥素衍生物的合成为例。去甲斑蝥素不但保留了其较强的抗肿瘤活性和升高白细胞的作用，还消除了其对泌尿系统的副作用，后来，以去甲斑蝥素为先导化合物进行结构改造成为了研究的热点。这种优势在抗肿瘤药物中还是少见的，所以引起了广泛的关注，陆续合成了许多减少其毒副作用但同时又保留其活性的同类药物，开发更新高效低毒的衍生物是一个很好的研究方向。
对斑蝥素进行结构修饰后用于治疗癌症的衍生物近年来陆续的出现，并开始运用于临床治疗。如去甲斑蝥素，它比斑蝥素少了两个甲基，其毒性明显减低，而治疗作用却优于斑蟊素。
目前，斑蝥素和去甲斑蝥素都已经应用在临床中，这两个药物都各具有临床特点，但不足之处是：这两个药物的水溶性都较差，生物利用度不高。从化学结构中看出，斑蝥素和去甲斑蝥素的结构中均包含了分子内酸酐结构。而斑蝥酸即斑蝥素化合物的酸酐水解后得到的二元羧酸化合物；斑蝥酸还未被开发成为药物，仅仅是报道了其结构式。
此外，临床上还研究了斑蝥素钠，去甲斑蝥素钠，甲基斑蝥胺等，这些结构改造均将斑蝥素及去甲斑蝥素的内酸酐环打开，以开环方式存在，从化学结构上看；对应的开环化合物其相应的溶解度较大，其体内生物利用度也高。对斑蝥素的结构进行修饰，寻找高效低毒的斑蝥素抗肿瘤药物，具有重要的工业应用价值和广泛的市场前景。申请号为ZL201410163619.4、ZL201410163711.0、ZL201410163705.5的中国专利公开了制备去甲基斑蝥素酸盐的方法，迄今，尚未有报道设计并合成开环的去甲斑蝥素复合盐衍生物结构及合成方法。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型去甲斑蝥素复合盐衍生物、其合成方法及其抗肿瘤应用。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一方面，本发明提供了一种新型的去甲斑蝥素复合盐衍生物，其结构式如式11所示，
其中，M及M1各自独立的选自正一价或正二价阳离子，且M及M1不同时为正二价阳离子。本发明的常规技术人员清楚，在羧酸与金属氢氧化物MOH(此处MOH的M泛指金属氢氧化物中的金属阳离子)的酸碱成盐反应，得到相应羧酸盐，在该羧酸盐的结构中，羧酸酸根离子与金属阳离子的正负电荷需要配平。因此，非常清楚，当M为正一价阳离子及正二价阳离子时，金属氢氧化物的结构分别为MOH或M(OH)2，而当M为正一价阳离子及正二价阳离子时，在本发明的式11所示的去甲斑蝥素复合盐衍生物结构中，所述去甲斑蝥素复合盐衍生物具有以下的相应的结构：
优选的，结构式如式11所示的去甲斑蝥素复合盐衍生物，阳离子M及M1各自独立的选自钠Na、钾K、镁Mg或钡Ba离子，且M及M1不同时为正二价阳离子。
为了使得表述简洁，在本文中，包括结构式、合成路线或合成方法等描述中，本发明制备得到的复合盐的结构通式简洁地表述为上述结构式11，并不从表达形式上去考虑配平正负离子电荷。而本领域的常规技术人员也能够理解酸碱反应得到相应盐，其酸根阴离子和阳离子的正负电荷是配平的。
更优选的，结构式如式11所示的去甲斑蝥素复合盐衍生物，包括但不限于，以下结构式：
另一方面，本发明提供了如上所述的去甲斑蝥素复合盐衍生物11的合成方法，包括以下步骤：1)、5-烯去甲斑蝥素1(化合物1)与甲醇在三乙胺存在下反应得到5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯8(化合物8)，2)、化合物8与第一金属氢氧化物MOH在甲醇成盐得到5-烯去甲斑蝥素甲酯盐9(化合物9)，3)、化合物9与第二金属氢氧化物M1OH水溶液反应得到5-烯去甲斑蝥素复合盐10(化合物10)化合物10在有机溶剂中在催化剂存在下加氢还原得到去甲斑蝥素复合盐11；合成路线1为：
上述合成方法中，所述步骤4)的催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Pt/C或Raney Ni等氢化催化剂；所述步骤1)的催化剂优选Pd/C或Pd(OH)2/C。
在上述合成方法中，各步骤采用的有机溶剂可根据化学反应类型进行适当选取，而反应温度可根据化学反应类型、以及采用的有机溶剂进行适当选取。反应时间可通过层析法例如薄层色谱或高效液相色谱法监控反应得到。
活性测试证明，本发明设计并合成得到的去甲斑蝥素复合盐衍生物11对肝癌及结肠癌两种肿瘤细胞具有良好的抑制活性。因此，本发明的第三方面提供了去甲斑蝥素复合盐衍生物11用于制备抗肝癌及结肠癌两种肿瘤的药物中的用途。
术语
本文中的缩写具有以下含义：小时缩写为h，分钟缩写为min；四氢呋喃缩写为THF，求，N,N-二甲基甲酰胺缩写为DMF、二甲基亚砜缩写为DMSO。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中使用的呋喃，顺丁烯二酸酐，呋喃，四氢呋喃，二氯甲烷等反应试剂及有机溶剂均来自上海国药集团。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
实施本发明上述合成路线中的各步骤反应，可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中，可适用薄层色谱TLC还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。
实施例1.5-烯去甲斑蝥素1的制备
从试剂瓶中取出一定量的顺丁烯二酸酐，置于干燥的研体中研细，再用电子天平称取研细的顺丁烯二酸酐12.021g，置于干燥的三口烧瓶中，塞上塞子，再加乙醚搅拌，在乙醚量为90mL时顺丁烯二酸酐完全溶解。待顺丁烯二酸酐完全溶解后，用滴液漏斗缓慢加入13mL呋喃，用时13min。控制温度在38℃开始反应。反应1h后溶液出现白色固体，且时间越长白色固体越多。反应至24h后抽滤，得白色固体的化合物1，即5-烯去甲斑蝥素。干燥称重为17.46g，收率85.8％。熔点：122～123℃，比移值Rf：0.52(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1HNMR(CDCl3)：δ:3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
实施例2.5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯的合成：
称取5-烯去甲斑蝥素4.15g于烧瓶中，加25ml甲醇使其溶解，形成悬浮液，向悬浮液中逐滴加入0.73ml三乙胺，25℃下搅拌24h，反应结束后，旋蒸除去甲醇，将得到的剩余物质溶解于25ml二氯甲烷中，用1当量7ml盐酸萃取一次，留下有机相，用10ml饱和食盐水萃取一次，留下有机相，加入适量无水硫酸镁干燥15-30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷冲洗2-3次，留下滤液，将滤液悬蒸，干燥，即得5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯(54.5％)，白色固体2.70g。1HNMR(DMSO-d6)：δ：6.44(q，J＝8Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.67(d，J＝24Hz，2H)，3.46(d，J＝48Hz，2H)，2.71(s，2H)。13CNMR(DMSO-d6)：δ：173.03，172.48，137.10，136.98，80.39，80.06，51.87，46.33，39.48。
实施例3.5-烯去甲斑蝥素甲酯钠盐的合成：
称取5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯500mg于烧瓶中，加25ml甲醇使其溶解，加入氢氧化钠105mg，25℃下搅拌反应，反应结束后，旋蒸，以甲醇为洗脱液过硅胶柱，点板，收集显色样品旋蒸，干燥，即得5-烯去甲斑蝥素甲酯钠盐(89.6％)，白色固体512.5mg。1HNMR(D2O)：δ：6.12(s,2H),5.00(s,2H),4.65(s,3H),2.65(s,2H)。13CNMR(D2O):δ：177.84，170.95，136.10，134.05，80.41，47.64。
同理，合成了以下产物：
5-烯去甲斑蝥素甲酯镁盐(94.4％)，白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ：6.40(dd,J＝5.2Hz,5.2Hz,2H),5.03(d,J＝12Hz,2H),3.51(s,3H),2.63(d,J＝13Hz,2H).13CNMR(CDCl3)：δ：173.12，172.58，137.13，136.96，80.46，80.07，51.87，47.14，46.36.
5-烯去甲斑蝥素甲酯钡盐(83.9％)，白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ：6.35(d，J＝48Hz，2H)，5.29(s，2H)，3.67(s，3H)，2.65(d，J＝8Hz，2H).13CNMR(CDCl3)：δ：179，12，179.02，177.28，177.21，137.40，134.59，82.21，81.08，52.91，49.93，46.21.
实施例4.5-烯去甲斑蝥素钾镁盐的合成：
取5-烯去甲斑蝥素甲酯镁盐500mg于烧瓶中，加5ml水使其溶解，按比例加入氢氧化钾136.22mg，25℃下搅拌，反应结束后旋蒸除去溶剂，剩余物先以甲醇为洗脱液过硅胶柱除去原料，再用甲醇：水＝1:1洗脱产品，即得5-烯去甲斑蝥素钾镁盐白色固体213mg，收率38％。1HNMR(D2O)：δ：6.29-6.35(m，2H)，5.01(d，16Hz，2H)，2.66(dd，J＝12Hz，8Hz，2H).13CNMR(D2O)：δ：178.26，175.66，136.84，135.98，135.57，134.48，80.75，79.77，52.26，48.95，47.88，46.19.
同理，合成了以下产物：
以5-烯去甲斑蝥素甲酯钠盐为原料，合成5-烯去甲斑蝥素钠钾盐(34.3％)，白色固体。
1HNMR(D2O)：δ：6.32(s，2H)，4.97(s，2H)，2.61(s，2H).
以5-烯去甲斑蝥素甲酯镁盐为原料，合成5-烯去甲斑蝥素钠镁盐(37.7％)，白色固体。
1HNMR(D2O)：δ：6.29(dd，J＝12Hz，8Hz，2H)，4.98(dd，J＝12Hz，8Hz，2H)，2.63(dd，J＝8Hz，4Hz，2H).13CNMR(D2O)：δ：180.81，178.86，175.96，136.94，135.42，135.21，133.28，81.43，80.86，79.72，52.21，49.42，48.41，46.10.
以5-烯去甲斑蝥素甲酯钡盐为原料，合成5-烯去甲斑蝥素钾钡盐(26.8％)，白色固体。
以5-烯去甲斑蝥素甲酯钡盐为原料，合成5-烯去甲斑蝥素钠钡盐(47％)，白色固体。
实施例5.去甲斑蝥素钾镁盐的合成：
取5-烯去甲斑蝥素钾镁盐213mg于施兰克瓶中，加5ml水使其溶解，按比例加入钯碳21.3mg，真空除去烧瓶中空气后通入氢气，25℃下搅拌使其反应，用磷钼酸监测，产物不显色，反应结束后抽滤除去钯碳，所得滤液旋蒸，干燥，即得去甲斑蝥素钾镁盐(97.4％)，白色固体210mg，Rf＝0.45(甲醇：冰乙酸＝1:5)，Mp:250℃.1HNMR(D2O)：δ：4.75(s，2H)，2.91(s，2H)，1.69(d，J＝8Hz，2H)，1.53(d，J＝8Hz，2H)。13CNMR(D2O)：δ：180.57，80.56，55.04，2754。IR(KBr)：ν(cm-1)：3406，1596，1413，1318，1145，989，920，811，722。
同理，合成了以下产物：
以5-烯去甲斑蝥素钠钾盐为原料，合成去甲斑蝥素钠钾盐(98.4％)，白色固体，Rf＝0.63(甲醇：冰乙酸＝1:5)，Mp:250℃。1HNMR(D2O)：δ：4.70(s，2H)，2.85(s，2H)，1.63(s，2H)，1.51(d，J＝4Hz，2H)。13CNMR(D2O)：δ：180.18，79.44，55.12，8.22。IR(KBr)：ν(cm-1)：3431，1596，1411，1315，1145，990，932，806，569。
以5-烯去甲斑蝥素钠镁盐为原料，合成去甲斑蝥素钠镁盐(79.3％)，白色固体，Rf＝0.74(甲醇：冰乙酸＝1:5)，Mp:250℃.1HNMR(D2O)：δ：4.72(s，2H)，2.87(s，2H)，1.65(s，2H)，1.51(d，J＝8Hz，2H)。13CNMR(D2O)：δ：180.78，79.91，55.30，27.88。IR(KBr)：ν(cm-1)：3432，1597，1407，1334，1135，1004，927，793，571。
以5-烯去甲斑蝥素钾钡盐为原料，合成去甲斑蝥素钾钡盐(99％)，白色固体，Rf＝0.65(甲醇：冰乙酸＝1:5)，Mp:250℃。1HNMR(D2O)：δ：4.69(s，2H)，2.83(s，2H)，1.63(s，2H)，1.50(s，2H)。13CNMR(D2O)：δ：180.67，79.58，55.36，28.16。IR(KBr)：ν(cm-1)：3421，1591，1410，1128，1053，991，927，808，706。
以5-烯去甲斑蝥素钠钡盐为原料，合成去甲斑蝥素钠钡盐(47.2％)，白色固体，Rf＝0.54(甲醇：冰乙酸＝1:5)，Mp:250℃。1HNMR(D2O)：δ：4.69(s，2H)，2.84(s，2H)，1.64(d，J＝8Hz，2H)，1.49(d，J＝8Hz，2H)。13CNMR(D2O)：δ：180.77，79.68，55.36，27.99。IR(KBr)：ν(cm-1)：3426，1603，1403，1267，1138，994，865，793，571。
实验例6.去甲斑蝥素复合盐11的抗肿瘤活性测试
细胞株和溶剂
人肝癌细胞HEPG2，
人胃癌细胞BGC803，
人结肠癌细胞SW480，
人胰腺癌细胞PANK-1，
细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640中培养基，
溶剂：二甲亚砜(简称为DMSO)。
CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性实施方案
本试验按照SRB方法，以斑蟊素为阳性对照，DMSO溶剂为空白对照，进行了浓度为50nnmol/mL的去甲斑蝥素复合盐衍生物11对肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480及人胰腺癌细胞PANK-1的两种肿瘤细胞的抑制活性测试。
具体测试方案为：选用待测肿瘤活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTM Counting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，作用浓度为50μMol/L(即：微摩尔/升)，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组(阳性对照分别选用斑蝥素和喜树碱)，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光值(简称OD值)，计算各个化合物对人肝癌细胞HEPG2及人结肠癌细胞SW480的抑制率。
实验结果详见表1。
表1、去甲斑蝥素复合盐衍生物11对于两种肿瘤细胞的抑制活性
| 测试样品 | HEPG2 | SW480 |
| 斑蟊素(阳性对照) | 70.39％ | 72.42％ |
| DMSO溶剂(空白对照) | 99.78％ | 100.61％ |
| 化合物11(M＝Na，M1＝K) | 67.37％ | 63.52％ |
| 化合物11(M＝Mg，M1＝K) | 70.77％ | 67.18％ |
| 化合物11(M＝Mg，M1＝Na) | 38.25％ | 24.58％ |
| 化合物11(M＝K，M1＝Ba) | 71.79％ | 55.78％ |
| 化合物11(M＝Na，M1＝Ba) | 70.41％ | 65.22％ |
由表1可知，在50nmol/L的相当低的作用浓度下，本发明合成得到的去甲斑蝥素复合盐衍生物11对人肝癌细胞HEPG2及人结肠癌细胞SW480两种肿瘤细胞具有一定的抑制效果，可将其用于制备抗肝癌及结肠癌的候选药物。
Claims (3)
1.一种新型的去甲斑蝥素复合盐衍生物11的合成方法，
其中，式11中的阳离子M及M1各自独立的选自钠Na、钾K、镁Mg或钡Ba离子，且M及M1不同时为正二价阳离子；具有以下结构：
所述合成方法包括步骤：1)、5-烯去甲斑蝥素1与甲醇在三乙胺存在下反应得到5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯8，2)、化合物8与第一金属氢氧化物MOH在甲醇成盐得到5-烯去甲斑蝥素甲酯盐9，3)、化合物9与第二金属氢氧化物M1OH水溶液反应得到5-烯去甲斑蝥素复合盐10，4)、化合物10在有机溶剂中在催化剂存在下加氢还原得到去甲斑蝥素复合盐11；合成路线为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)的催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Pt/C或Raney Ni。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)的催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2/C。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 去甲斑蝥素对裸鼠原位结肠癌的抑制作用;王嘉民 等;《中国医药指南》;20111010;第9卷(第28期);第252-253页，摘要 |
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