CN110627755B - 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学药物，属于抗癌化合物领域。本发明公开了一种γ‑丁内酯二聚体抗癌化合物，该化合物在指数生长期的MCF7、HepG‑2、U251、A549、MGC‑803、HO8910、Hela、Saos2、293T多种细胞株上进行细胞毒活性实验表明，所涉及化合物具有显著的抗癌活性，具有用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病的良好前景。同时，本发明还给出所涉及化合物的制备方法：采用先合成分子骨架，然后最后关环获得γ‑丁内酯二聚体，结合一锅法操作，该路线从常见底物丙二酸酯出发制备目标化合物，整体收率在40％以上。该路线将NBS自由基反应设置在单活性位点的底物上，进一步降低反应副产物的产生，提升化合物纯度和反应收率。

Description

一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌化合物，尤其涉及一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法。
背景技术
小花假泽兰(Mikania micrantha H.B.K.)又名小花蔓泽兰、薇甘菊等，属菊科(Asteraceae)假泽兰属(Mikania)，为多年生草本，它生长迅速、破坏力强，故有“植物杀手”之称。在民间被广泛用来治疗创伤、痢疾、霍乱、皮癣、足癣、癌症等疾病。文献报道，薇甘菊含有多种次生代谢产物，具有抗菌、抗癌、镇痛、抗炎等多种生物活性。
从小花假泽兰中分离得到多种抑菌活性化合物,其中倍半萜内酯类化合物有薇甘菊内酯、去氧薇甘菊内酯、二氢薇甘菊内酯等。结构式如下：
Figure BDA0002166935270000011
对薇甘菊提取物的研究表明，其对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均具有抗菌活性(Facey等，J.Pharm.Pharmacol.(1999)51，1455-1460；Mathur等，Rev.Latinoam.Quiff.(1975)，6，201-205)。关于二氢薇甘菊内酯的杀菌活性也有报道(Vasquez等，AG会议，Amsterdam，荷兰，1999年7月26-30日，布告号316)。PCT专利申请WO2001/39720中描述了薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯具有与抑制DNA聚合酶有关的抗增殖活性。
薇甘菊内酯及其简单的衍生物受其分子本身理化性质影响，并不适用作为抗癌药物。并且分子中手型大内环一直是分子合成的难点，又进一步限制了以薇甘菊内脂为先导化合筛选成药的抗癌药物的发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法，生物细胞实验显示其具备特定癌细胞的抗癌活性。
技术方案
一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物或该化合物的盐，结构如式I：
Figure BDA0002166935270000021
/>
其中，R1，R2均选自氢原子、C1～10的烷基、芳香基、烷氧基。
进一步，所述R1，R2均选自C1～6的烷基。
进一步，所述R1选自乙基或正丙基，所述R2选自甲基或乙基。
进一步，所述γ-丁内酯二聚体抗癌化合物结构式选自下述式II(化合物1a)、式III(化合物2a)、式IV(化合物3a)、式V(化合物4a)或其可药用盐：
Figure BDA0002166935270000022
Figure BDA0002166935270000031
进一步，可药用盐尤其是指无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和硝酸盐或有机酸盐诸如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和硬脂酸盐。当它们被使用时，从诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱形成的盐也在本发明的范围内。对于其它的可药用盐的例子，可以参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Phare.(1986)，33，201-217。
一种上述γ-丁内酯二聚体抗癌化合物的制备方法，步骤包括：
Figure BDA0002166935270000041
进一步，所述步骤a中，醋酸体系中4-甲基哌啶催化下，丙二酸二酯与醛反应制备化合物VII；所述步骤b中，过氧化苯甲酰催化下，化合物VII与NBS反应制备含化合物VIII的反应液；所述步骤c中，步骤b所制备的反应液在硝酸盐-硝酸催化下，制备化合物IX。
进一步，所述步骤a中，丙二酸二酯与醛的摩尔量之比为1：1.1～1.5；步骤b中，化合物VII与NBS的摩尔量之比为1：1.1～1.15。
一种抗癌组合物，含有上述的γ-丁内酯二聚体抗癌化合物或其药学上可接受的盐。
进一步，通式I的化合物具有抗肿瘤活性，通过将治学上有效量的通式I的化合物或该化合物的可药用盐施用给患者，可以将它们用于治疗患者的肿瘤。肿瘤或癌症的例子包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤(例如黑瘤)、眼睛、脑和中枢神经系统的癌症以及甲状腺癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
进一步，该γ-丁内酯二聚体抗癌化合物用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病，其剂型为片剂、针剂、丸剂、微胶囊剂或脂质体剂。
进一步，含有本发明化合物的药物组合物可以是固体的形式，诸如散剂、丸剂、粒剂、片剂、脂质体、明胶胶囊或栓剂。丸剂、片剂或明胶胶囊可以用能够防止组合物受到被治疗者胃内的胃酸或酶作用的物质包衣，以便能有足够的时间使得该组合物以未消化的形式进入小肠。还可以将该化合物局部给药，例如在肿瘤的精确位置给药。还可以将该化合物以缓释的方式(例如使用缓释组合物或灌注泵)给药。适宜的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮和蜡。
进一步，含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，诸如溶液、乳液、混悬液或持续释放的制剂。适宜的液体载体可以是例如水、有机溶剂诸如甘油或乙二醇诸如聚乙二醇，以及它们与水的各种比例的混合物。
进一步，本发明的药物可以通过局部、口服、非肠道途径、肌肉注射等方式进行给药。
有益效果
本发明所制备化合物在指数生长期细胞株上进行细胞毒活性实验，并以顺铂作为对照组。结果表明所合成化合物1a对HepG2、U251、MGC803细胞系存在显著抑制活性，对MGC803抑制率达到10.7；化合物2a对MCF7、Saos2、293T存在抑制性，对293T抑制率达到18.94；化合物3a对HO8910、U251、Saos2、293T存在抑制性，对Saos2抑制率达到18.25；化合物4a对HO8910、HepG2、U251、293T存在抑制活性，对U251抑制率达到13.74。由此可以看出，本技术方案所涉及的化合物1a～2a作为抑制细胞增殖药物具有显著的应用价值。
本技术方案所给出的化合物制备方法，采用先合成分子骨架，然后最后关环获得γ-丁内酯二聚体，结合一锅法操作，该路线从常见底物丙二酸酯出发制备目标化合物，整体收率在40％以上。该路线将NBS自由基反应设置在单活性位点的底物上，进一步降低反应副产物的产生，提升化合物纯度和反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1、以γ-丁内酯二聚体为骨架的其他类似物的制备：
化合物1a的制备
Figure BDA0002166935270000061
称取丙二酸二乙酯(160g，1mol)溶于500ml甲苯中，加入4-甲基哌啶(15.6g,0.156mol)和冰醋酸(20ml)。加热回流，用注射器分批向反应体系中加入丙醛(63.7g,1.20mol)，通过分水器除去反应生成的水，反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，10％(w/w)NaHCO3溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥0.5h，过滤并用旋蒸仪蒸除甲苯和乙酸乙酯，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得黄色液体185g,收率92.5％。
将上步所得产物(100mmol)溶于250ml CCl4中，分批加入NBS(110mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。回流反应4h，冷却并旋干。残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，200ml)混合溶剂稀释并过滤。再次加入石油醚：乙酸乙酯(10:1)混合溶剂直至无沉淀产生。硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得黄棕色液体。
向所得液体中加入醋酸银(100mmol)和200ml稀硝酸溶液(1M)。避光室温搅拌反应36h。停止反应，加入250ml乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)分离得白色结晶8g，收率47.1％。
产物状态：白色结晶
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):δ8.59(s,1H),8.57(s,1H),4.63–4.39(m,2H),4.28–4.22(m,4H),4.16(dd,J＝7.1,1.0Hz,4H),3.93(d,J＝9.5Hz,1H),3.86(d,J＝9.5Hz,1H),3.12–3.08(m,1H),3.05(d,J＝7.7Hz,1H),1.49(s,2H),1.48(s,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H),1.39–1.39(m,3H),1.37(d,J＝6.2Hz,3H),1.30–1.24(m,6H),1.21(dd,J＝7.1,3.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.5,170.4,168.2,168.0,166.1,165.8,165.7,160.0,159.9,125.1,125.0,85.1,85.0,76.5,75.8,62.4,61.6,52.9,52.2,49.8,49.4,22.4,22.0,22.0,21.5,14.5,14.4,14.3,14.2.
HRMS(ESI):m/z calcd for C16H20O8(M+H)+:341.1158.found:341.1202.
化合物2a的制备
Figure BDA0002166935270000081
称取丙二酸二甲酯(132g，1mol)溶于500ml甲苯中，加入4-甲基哌啶(15.6g,0.156mol)和冰醋酸(20ml)。加热回流，用注射器分批向反应体系中加入正丁醛(86g,1.20mol)，通过分水器除去反应生成的水，反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，10％(w/w)NaHCO3溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥0.5h，过滤并用旋蒸仪蒸除甲苯和乙酸乙酯，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得2b黄色液体15.8g,收率84.9％。
将上步所得产物(100mmol)溶于250ml CCl4中，分批加入NBS(110mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。回流反应4h，冷却并旋干。残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，200ml)混合溶剂稀释并过滤。再次加入石油醚：乙酸乙酯(10:1)混合溶剂直至无沉淀产生。硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得黄棕色液体。
向所得液体中加入醋酸银(100mmol)和200ml稀硝酸溶液(1M)。避光室温搅拌反应36h。停止反应，加入250ml乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)分离得无色液体7.7g，收率45.2％。
产物状态：无色液体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.99(s,1H),7.94(s,1H),4.39(td,J＝7.7,3.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.80(d,J＝7.1Hz,3H),3.78(d,J＝8.5Hz,3H),3.30(d,J＝8.9Hz,1H),3.20(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),2.07–1.94(m,1H),1.88(dt,J＝14.3,6.4Hz,2H),1.81–1.69(m,1H),1.66(dd,J＝16.6,9.4Hz,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,4H),1.02(t,J＝7.3Hz,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H),0.86–0.81(m,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,167.4,162.6,162.6,159.7,127.4,87.1,86.9,80.8,79.6,53.8,53.7,53.0,52.9,49.1,49.0,48.4,48.3,29.6,29.0,28.9,28.4,9.7,7.7,7.5.
HRMS(ESI):m/z calcd for C16H20O8(M+H)+:341.1158.found:341.1195.
化合物3a的制备
Figure BDA0002166935270000091
称取丙二酸二乙酯(160g，1mol)溶于500ml甲苯中，加入4-甲基哌啶(15.6g,0.156mol)和冰醋酸(20ml)。加热回流，用注射器分批向反应体系中加入正丁醛(86g,1.20mol)，通过分水器除去反应生成的水，反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，10％(w/w)NaHCO3溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥0.5h，过滤并用旋蒸仪蒸除甲苯和乙酸乙酯，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得3b黄色液体18.4g,收率86.1％。
将上步所得产物(100mmol)溶于250ml CCl4中，分批加入NBS(110mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。回流反应4h，冷却并旋干。残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，200ml)混合溶剂稀释并过滤。再次加入石油醚：乙酸乙酯(10:1)混合溶剂直至无沉淀产生。硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得黄棕色液体。
向所得液体中加入醋酸银(100mmol)和200ml稀硝酸溶液(1M)。避光室温搅拌反应36h。停止反应，加入250ml乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)分离得无色液体7.9g，收率42.8％。
产物状态：无色液体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.97(s,1H),7.92(s,2H),4.42–4.39(m,1H),4.35(ddd,J＝9.5,7.3,3.8Hz,7H),4.26(dd,J＝13.9,6.8Hz,6H),4.00(td,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.28(d,J＝9.2Hz,2H),3.20(ddd,J＝13.3,8.8,7.2Hz,3H),2.04–1.81(m,4H),1.82–1.60(m,4H),1.37(ddd,J＝9.6,7.1,4.7Hz,6H),1.29(dd,J＝15.3,8.2Hz,6H),1.05(dt,J＝24.7,7.3Hz,6H),0.87(dd,J＝14.2,7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.32,168.91,167.45,166.95,165.84,165.60,162.30,162.14,159.29,159.24,127.66,127.57,86.97,86.79,80.74,79.62,62.98,62.30,62.20,49.21,49.17,48.46,48.28,29.54,28.92,28.82,28.51,14.09,14.03,14.00,9.73,9.62,7.70,7.53.HRMS(ESI):m/z calcd forC18H24O8(M+H)+:369.1471.found:369.1523.
化合物4a的制备
Figure BDA0002166935270000111
称取丙二酸二乙酯(160g，1mol)溶于500ml甲苯中，加入4-甲基哌啶(15.6g,0.156mol)和冰醋酸(20ml)。加热回流，用注射器分批向反应体系中加入正戊醛(103g,1.20mol)，通过分水器除去反应生成的水，反应6h，TLC检测原料反应完全，停止反应，用乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，10％(w/w)NaHCO3溶液洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥0.5h，过滤并用旋蒸仪蒸除甲苯和乙酸乙酯，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得4b黄色液体18.5g,收率81.2％。
将上步所得产物(100mmol)溶于250ml CCl4中，分批加入NBS(110mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。回流反应4h，冷却并旋干。残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，200ml)混合溶剂稀释并过滤。再次加入石油醚：乙酸乙酯(10:1)混合溶剂直至无沉淀产生。硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)分离纯化得黄棕色液体。
向所得液体中加入醋酸银(100mmol)和200ml稀硝酸溶液(1M)。避光室温搅拌反应36h。停止反应，加入250ml乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)分离得黄色液体7.7g，收率39.1％。
产物状态：黄色液体
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.99(s,1H),7.92(s,1H),4.49–4.41(m,1H),4.40–4.32(m,4H),4.26(ddd,J＝13.1,5.3,3.8Hz,4H),4.09–3.92(m,1H),3.77(d,J＝8.8Hz,1H),3.27(d,J＝9.2Hz,1H),3.22–3.17(m,1H),3.16–3.08(m,1H),1.91–1.69(m,6H),1.67–1.44(m,6H),1.42–1.33(m,8H),1.32–1.13(m,8H),0.98(t,J＝7.5Hz,6H),0.94–0.87(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,168.9,167.5,167.0,165.8,165.6,162.6,162.4,159.3,159.3,127.2,127.2,86.7,86.4,79.3,78.1,63.0,62.9,62.3,62.2,50.0,49.2,49.0,48.3,38.8,38.1,37.7,37.4,18.8,18.7,16.9,16.7,14.1,14.1,14.0,13.9,13.9,13.7,13.5.HRMS(ESI):m/z calcd for C20H28O8(M+H)+:397.1784.found:397.1826.
实施例2、外细胞毒性实验：
取指数生长期MCF7、HepG-2、U251、A549、MGC-803、HO8910、Hela、Saos2、293T细胞，A549、MGC-803用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基，MCF7、HepG-2、U251、A549、MGC-803、HO8910、Hela、293T用含10％胎牛血清的DMEM培养基，Saos2用含10％胎牛血清的McCoy's5A培养基分别培养。调整细胞密度为1×105/mL，接种于96孔培养板，设空白对照和阳性对照、非加药组和加药组，每组至少6孔，每孔接种100μL，置5％CO2培养箱37℃培养24h。弃去原培养液，精密称取受试样品，加入DMSO溶解后，用含10％胎牛血清的培养基稀释为100uM，10uM，1uM，0.1uM，0.01uM，分别加入96孔板中，空白对照组加入新鲜细胞培养液，每孔100μL，置5％CO2培养箱继续培养48h。置显微镜下观察细胞形态，每孔加入10μL CCK8试剂，37℃继续培养0.5-4h。用酶标仪450nm波长下测定吸光度，计算抑制率：[1-(OD加药组-OD空白)/(OD非加药组-OD空白]×100％。化合物的活性测试结果如下表：
Figure BDA0002166935270000121
Figure BDA0002166935270000131
注：“-”表示该化合物对细胞无抑制活性
根据上述活性测试的结果可知，所合成化合物1a对HepG2、U251、MGC803细胞系存在显著抑制活性，对MGC803抑制率达到10.7；化合物2a对MCF7、Saos2、293T存在抑制性，对293T抑制率达到18.94；化合物3a对HO8910、U251、Saos2、293T存在抑制性，对Saos2抑制率达到18.25；化合物4a对HO8910、HepG2、U251、293T存在抑制活性，对U251抑制率达到13.74。由此可见，所制备化合物1a～2a作为抑制细胞增殖药物具有显著的应用价值。

Claims (6)

1.一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物或该化合物的盐，结构如式II、式III、式IV、式V：
Figure FDA0004208740570000011
2.一种权利要求1所述γ-丁内酯二聚体抗癌化合物的制备方法，其特征在于，步骤包括：
Figure FDA0004208740570000021
3.如权利要求2所述的γ-丁内酯二聚体抗癌化合物的制备方法，其特征在于，步骤a中，醋酸体系中4-甲基哌啶催化下，丙二酸二酯与醛反应制备化合物VII；步骤b中，过氧化苯甲酰催化下，化合物VII与NBS反应制备含化合物VIII的反应液；步骤c中，步骤b所制备的反应液在硝酸盐-硝酸催化下，制备化合物IX。
4.如权利要求2所述的γ-丁内酯二聚体抗癌化合物的制备方法，其特征在于，步骤a中，丙二酸二酯与醛的摩尔量之比为1：1.1～1.5；步骤b中，化合物VII与NBS的摩尔量之比为1：1.1～1.15。
5.一种抗癌组合物，含有权利要求1所述的γ-丁内酯二聚体抗癌化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权5所述的抗癌组合物，其特征在于，该γ-丁内酯二聚体抗癌化合物用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病，其剂型为片剂、针剂、丸剂、微胶囊剂或脂质体剂。
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