CN104530018A - 含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104530018A
CN104530018A CN201410763196.XA CN201410763196A CN104530018A CN 104530018 A CN104530018 A CN 104530018A CN 201410763196 A CN201410763196 A CN 201410763196A CN 104530018 A CN104530018 A CN 104530018A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylene
gamma
general formula
preparation
butyrolactone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410763196.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104530018B (zh
Inventor
徐海伟
王晓娟
刘宏民
郑晨星
丁丽娜
赵玲杰
黄瑞彬
张国臣
吕春涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou University
Original Assignee
Zhengzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou University filed Critical Zhengzhou University
Priority to CN201410763196.XA priority Critical patent/CN104530018B/zh
Publication of CN104530018A publication Critical patent/CN104530018A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104530018B publication Critical patent/CN104530018B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、它们的制备方法及其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用，属于药物化学领域。本发明利用简便高效的合成方法将α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元和不同的N取代的吲哚结构结合，合成了α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其具有如下结构通式：

Description

含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物、它们的制备方法及其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用。
背景技术
微管蛋白是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，而作用于微管系统的微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白上不同位点的结合，抑制微管的聚合或解聚，干扰细胞周期，诱导细胞凋亡，从而引起肿瘤萎缩或坏死，已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要方向之一。由于微管蛋白上秋水仙碱位点的空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单，因此近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。吲哚类化合物作为一类重要的杂环生物碱，近年来关于其作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的报道日益增多，其中最具代表性的是化合物D-24851和Bpr0L075，它们可以抑制微管聚合，从而使细胞周期停滞在G2/M期并诱发细胞凋亡，有效抑制体外和体内肿瘤细胞的增长，对多种人类肿瘤细胞系的IC50值达到了纳摩尔级别，并对多药耐药肿瘤细胞有效以及治疗剂量下无神经毒性等优点，展现了较好的应用前景。基于上述优点,化合物D-24851和Bpr0L075现已作为抗肿瘤候选药物进入或完成Ⅰ期临床研究。(Kuppens I E,Witteveen P O,Schot M,et al.PhaseIdose-finding and pharmaco-kinetictrial of orally administered indibulin(D-24851)to patients with solid tumors[J].Invest NewDrugs,2007,25:227-235；Kuo C C,Hsieh H P,Pan W Y,et al.BPR0L075,a novel syntheticindole compound with antimitotic activity in human cancer cells,exerts effective antitumoralactivity in vivo.Cancer Res.2004,64:4621-4628.)
另外，α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元广泛存在于天然产物中，该类化合物具有丰富多样的生物活性如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、降血压等，特别是二十世纪80年代，一系列愈创木内酯类化合物的陆续发现，使该类化合物的抗肿瘤活性成为医药和生物领域关注的焦点之一。(Antonio G G,Margarita H S,Juan I P,et al.Synthesis and antiproliferative activity of a new compound containing anα-methylene-γ-lactonegroup.J.Med.Chem.2002,45:2358-2361；Andrea C,Marianna T,Barbara A,et al.Anti-proliferative activity of aguerin B and a new rare nor-guaianolide lactone isolated from the aerialparts of Centaurea deflexa.European Journal of Medicinal Chemistry,2011,46:3066-3070.)
虽然微管靶向剂发展非常成功，作用于微管蛋白的紫杉醇和长春碱类化合物已广泛应用于临床多种肿瘤的治疗，但是，这些微管蛋白抑制剂往往存在以下问题：作为结构复杂的天然产物，其来源有限，合成难度较大；对正常细胞会产生影响，具有神经毒性；多药耐药糖蛋白(P-gp)的存在，使其缺乏长效性。因此，寻找、开发高效低毒的小分子微管蛋白抑制剂非常必要。将吲哚杂环和α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元结合进行修饰，合成一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元吲哚类化合物，研究其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面的应用，对进一步丰富吲哚类微管蛋白抑制剂，开发自主知识产权的抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的之一在于提供一类具有微管蛋白抑制作用的新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种简单高效的合成含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物的方法。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物作为微管蛋白抑制剂在开发抗肿瘤活性先导药物的应用。
本发明所述一类含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物具有如下通式：
R1为氢、不同位置单取代卤素等；R2为C1-4烷基、甲基磺酰基、卤代苄基、三氟甲基取代苄基、
优选如下取代基：R1为氢、不同位置单取代氯；R2为C1-3烷基、甲基磺酰基、氯代苄基、氟代苄基、三氟甲基取代苄基、
本发明所述新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物主要通过下列步骤制得：
1、通式(III)对应化合物的制备方法：
以DMF为溶剂，冰浴下条件下，吲哚化合物(II)与POCl3发生Vilsmeier反应，生成通式(III)对应化合物。
2、通式(IV)对应化合物的制备方法：
溶剂中，室温下，将卤代物在碱性条件下与通式(III)对应化合物发生亲电取代反应，生成通式(IV)对应化合物。所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺等中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
3、化合物(V)的制备方法：
溶剂中，将α-亚甲基-γ-丁内酯与三甲基苯基三溴化铵反应，将反应的粗品和Li2CO3、LiBr或四丁基溴化铵反应，得到化合物V。反应所用的溶剂为乙醚、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃等其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间，通常在室温进行。所得产物经柱层析分离即得化合物V。
4、通式(I)对应化合物的制备方法
溶剂中，化合物(V)和通式(IV)对应化合物中在锌粉/饱和氯化铵条件下发生Barbier反应，生成通式(I)对应化合物。反应所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间，通常选择在室温条件下进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯得到纯品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
本发明创新点在于：合成了一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元吲哚类化合物，其作为微管蛋白抑制剂在抗肿瘤活性方面具有很好的活性及广谱性，进一步丰富了吲哚类微管蛋白抑制剂，有利于新药的开发。合成方法步骤短，收率高，达到70％以上。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例1 通式(III)所示，R1＝-H的衍生物(III-1)的制备
将40mL DMF加入圆底烧瓶中，在冰浴下条件下缓慢滴加POCl3(11.9mL0.128mol)，滴加完毕后保持冰浴搅拌30min，然后滴加吲哚(10g，0.085mol)的DMF(20mL)溶液，滴毕保持室温反应3h，然后加入300mL冰水，再滴加质量百分比10％的NaOH水溶液，调节PH至7-8，室温搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤、洗涤、干燥即得化合物III-1 10.74g，收率86.7％。
实施例2 通式(III)所示，R1＝5-Cl的衍生物(III-2)的制备
采取实施例1同样的方法制备III-2，R1＝5-Cl。
将40mL DMF加入圆底烧瓶中，在冰浴下条件下缓慢滴加POCl3(9.2mL0.099mol)，滴加完毕后保持冰浴搅拌30min，然后滴加5-氯吲哚(10g，0.066mol)的DMF(20mL)溶液，滴毕保持室温反应3h，然后加入300mL冰水，再滴加10％的NaOH水溶液，调节PH到7-8，室温搅拌过夜，析出大量白色固体，抽滤干燥即得化合物III-2 10.02g，收率分别为84.5％。
实施例3 通式(IV)所示，R1＝-H，R2＝p-F-Bn-的衍生物(IV-1)的制备压浓缩后，用乙醇重结晶，抽滤得到白色固体(IV-1)1.33g，收率：76.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.01(s,1H),8.40-8.29(m,1H),7.71(s,1H),7.48-7.26(m,3H),7.21-7.12(m,2H),7.12-6.96(m,2H),5.34(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.62,138.26,131.14,129.05,128.96,125.55,124.27,123.18,122.25,118.63,116.26,116.05,110.30,50.27.
实施例4 通式(IV)所示，R1＝-H，R2＝p-Cl-Bn-的衍生物(IV-2)的制备采取实施例3同样的方法制备IV-2，R1＝-H，R2＝p-Cl-Bn-。
室温下，将化合物III-1(1.0g，6.9mmol)、氢化钠(0.5g，20.8mmol)和乙醇(15mL)加入到50mL圆底烧瓶中，室温搅拌1h后，向反应体系中逐滴滴加对氯苄氯(1.4g,9.0mmol),室温条件下反应，薄层跟踪监测，反应完全后，过滤除去不溶性固体，将滤液减压浓缩后，用乙醇重结晶，抽滤得到白色固体(IV-2)1.41g，收率：76.1％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.33(dd,J＝6.1,2.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.31(dd,J＝10.0,6.6Hz,5H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),5.34(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.67,138.41,137.31,134.33,133.90,129.35,128.51,125.52,124.33,123.22,122.28,118.77,110.31,50.34.
实施例5 通式(IV)所示，R1＝-H，R2＝m-Cl-Bn-的衍生物(IV-3)的制备
下反应，薄层跟踪监测，反应完全后，过滤除去不溶性固体，将滤液减压浓缩后，用乙醇重结晶，抽滤得到白色固体(IV-3)1.31g，收率：70.5％,白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.38-8.29(m,1H),7.73(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),7.18(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.70,138.64,137.43,133.03,129.99,129.76,128.68,127.53,124.35,124.27,123.22,123.14,122.26,118.73,110.31,48.50.
实施例6 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝p-F-Bn-的衍生物(I-1)的制备萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体I-1 0.27g，收率：76.8％，m.p.265.2℃-266.1℃；IR(KBr)3439,2920,2850,1770,1744,1509,1467,1154,1021,828,747cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),7.10(s,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.9Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.24(s,2H),5.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(dd,J＝9.4,8.4Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.71-3.64(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:170.87,137.25,136.83,135.32,133.09,132.06,130.94,128.67,126.22,126.05,126.01,125.40,123.00,120.40,119.74,115.87,110.05,77.39,77.27,77.07,76.75,69.98,68.06,49.08,44.69.
实施例7 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝p-Cl-Bn-的衍生物(I-2)的制备
反应体系中加入25mL水，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得淡黄色固体I-2 0.27g，收率:72.9％，m.p.106.3℃-106.7℃；IR(KBr)3409,2923,1749,1489,1469,1286,1010,746cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.26(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.25(s,2H),4.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.12(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),3.65(tdd,J＝6.2,4.5,2.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:171.15,136.85,135.63,135.33,133.62,129.04,128.21,126.44,126.07,125.33,122.69,120.13,119.66,115.57,110.18,77.51,77.19,76.87,69.85,68.24,49.47,44.66.
实施例8 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝m-Cl-Bn-的衍生物(I-3)的制备
氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体I-3 0.29g，收率:75.7％,m.p.138.1℃-138.7℃；IR(KBr)3391,2864,1749,1467,1278,1147,1006,757,743cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),7.23–7.14(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.73-6.67(m,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),5.95(d,J＝1.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.24(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.74-3.67(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:92.94,170.91,137.05,135.44,134.45,132.72,129.77,129.23,128.27,127.34,126.51,125.91,125.40,122.85,120.26,119.63,115.53,110.24,77.40,77.08,76.77,69.99,68.05,47.79,44.67.
实施例9 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝o-CF3-Bn-的衍生物(I-4)的制备
化铵溶液0.35mL，滴加完毕在室温条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体I-4 0.304g，收率75.7％,m.p.138.1℃-138.7℃；IR(KBr)3391,2864,1749,1467,1278,1147,1006,757,743cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.297.24(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.73-6.67(m,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),5.95(d,J＝1.3Hz,1H),5.41(s,2H),5.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.24(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.74-3.67(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:192.94,170.91,137.05,135.44,134.45,132.72,129.77,129.23,128.27,127.34,126.51,125.91,125.40,122.85,120.26,119.63,115.53,110.24,77.40,77.08,76.77,69.99,68.05,47.79,44.67.
实施例10 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl)methyl-的衍生物(I-5)的制备
甲基-2-哌啶甲基)-3-吲哚甲醛(IV-5)(0.418g,1.2mmol)和锌粉(0.131g,2mol)，然后逐滴滴加饱和氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在室温条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得黄色固体I-5 0.374g，收率83.9％,m.p.54.1℃-54.3℃；IR(KBr)3427,2922,1758,1582,1468,1261,1169,1126,1015,744cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(d,J＝5.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.98(s,1H),6.67(d,J＝5.7Hz,1H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),5.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.25(s,2H),4.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.9Hz,2H),4.16(t,J＝8.1Hz,1H),4.03(dd,J＝9.5,4.5Hz,1H),3.60(ddd,J＝7.9,5.1,2.8Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:171.18,161.90,155.32,148.10,137.09,135.40,126.46,125.95,125.12,122.39,121.61,119.88,119.48,115.51,110.13,106.22,69.66,68.25,65.56,65.20,49.85,44.55,10.25.
实施例11 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝n-propyl-的衍生物(I-6)的制备
锌粉(0.131g,2mol)，然后逐滴滴加饱和氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在室温条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体I-6 0.205g，收率71.8％,m.p.102.3℃-103.1℃；IR(KBr)3327,2962,1762,1470,1123,814,748cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.42(d,J＝1.7Hz,1H),5.99(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),4.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),4.13–4.07(m,3H),3.75–3.69(m,1H),1.89(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:162.31,135.22,122.32,122.29,120.15,119.66,117.85,117.70,110.49,109.94,72.97,47.91,47.34,46.28,23.37,11.40.
实施例12 通式(I)所示，R1＝-H，R2＝methylsulfonyl-的衍生物(I-7)的制备
mmol)和锌粉(0.131g,2mol)，然后逐滴滴加饱和氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在室温条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，乙醇重结晶得白色固体I-7 0.287g，收率89.5％,m.p.146.3℃-146.9℃；IR(KBr)3466,2934,1739,1361,1281,1174,1141,1124,985,755,542,510cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.44–7.39(m,1H),7.36–7.31(m,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.87(d,J＝5.0Hz,1H),5.42(d,J＝1.0Hz,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.40(t,J＝8.7Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),3.67–3.59(m,1H),3.39(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.01,135.75,135.37,128.77,125.24,124.34,124.19,123.52,123.27,121.29,113.53,68.74,68.47,43.88,41.16,40.58,40.37,40.16,39.95,39.74,39.53,39.32.
实施例13 通式(I)所示，R1＝5-Cl，R2＝p-F-Bn-的衍生物(I-8)的制备
氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在90℃条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，乙醇重结晶得白色固体I-8 0.259g，收率76.7％,m.p.152.4-152.8℃；IR(KBr)3465,3080,1733,1510,1470,1231,1041,818,796cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.19-7.09(m,3H),6.04(s,1H),5.63(d,J＝4.6Hz,1H),5.40(s,2H),5.08–5.00(m,1H),4.35(t,J＝8.7Hz,1H),4.23(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),3.59-3.49(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.82,140.91,139.77,139.39,139.36,134.35,134.27,133.88,132.43,129.01,128.52,126.58,124.17,121.15,120.65,120.43,117.10,73.56,73.45,53.60,49.30,45.37,45.16,44.95,44.74,44.53,44.33,44.12.
实施例14 通式(I)所示，R1＝5-Cl，R2＝(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-methylpyridin-乙氧基)-2-哌啶甲基)-5-氯-3-吲哚甲醛(0.458g,1.2mmol)和锌粉(0.131g,2mol)，然后逐滴滴加饱和氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在0℃条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，氯仿/甲醇(1:1)重结晶得淡黄色固体I-9 0.375g，收率78.1％,m.p.53.8℃-54.2℃；IR(KBr)3416,2924,1758,1582,1472,1261,1169,973,797cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.25(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.69(d,J＝5.7Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),5.82(d,J＝1.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.85(d,J＝7.9Hz,1H),4.41(q,J＝7.8Hz,2H),4.22-4.15(m,1H),4.03(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.56(ddd,J＝10.2,8.0,2.1Hz,1H),2.16(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:170.96,161.89,154.95,148.21,135.52,135.20,127.83,126.89,125.65,125.27,122.69,121.48,118.95,115.07,111.29,106.24,69.56,68.08,65.59,65.23,60.42,50.05,44.50,10.25.
实施例15 通式(I)所示，R1＝5-Cl，R2＝(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl-的衍生物(I-10)的制备-2-哌啶甲基)-5-氯-3-吲哚甲醛(0.394g,1.2mmol)和锌粉(0.131g,2mol)，然后逐滴滴加饱和氯化铵溶液0.35mL，滴加完毕在45℃条件下搅拌4h。加硅藻土抽滤，将滤液减压蒸馏除去四氢呋喃，再向反应体系中加入25mL水，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，氯仿/甲醇(1:1)重结晶得淡黄色固体I-10 0.340g，收率79.9％,m.p.156.3-157.7℃；IR(KBr)3288,2892,1757,1473,1254,1041,979,794cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(s,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),5.86(d,J＝1.3Hz,1H),5.18(s,2H),4.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.18(dd,J＝9.4,8.5Hz,1H),4.04(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.62–3.56(m,1H),2.25(s,3H),2.10(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:170.87,164.57,153.17,149.28,135.52,135.31,127.50,126.87,126.54,125.65,125.50,125.21,122.69,118.98,115.00,111.29,77.39,77.07,76.75,69.61,67.98,60.06,50.34,44.54,13.38,10.88.
实施例16 化合物(V)制备
将三甲基苯基三溴化铵(2.25g,6mmol)和α-亚甲基-γ-丁内酯(0.5g,5mmol)加入到二氧六环溶液中(15mL)，室温条件下反应，待反应结束后，过滤，将滤液减压条件浓缩后，加入Li2CO3(1.85g，25mmol)、LiBr(2.15g，25mmol),四丁基溴化铵(0.16g，0.5mmol)和乙腈(15mL)，85℃条件下回流至反应完全，过滤，减压蒸除溶剂，用乙醚(3×10mL)和饱和食盐水萃取(15mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得黄色油状物化合物(V)0.628g，收率：70％。
实施例17 上述化合物I-1～I-10的体外抗肿瘤活性测定：
1.实验方法
本实验采用MTT法测定本发明实施例所合成的化合物I-1～I-10对EC-9706(人食管癌细胞株)、MCF-7(人乳腺癌细胞株)、MGC-803(人胃癌细胞株)的体外抗肿瘤活性。
样品储备液：称取3-5mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是20mM的溶液，4℃保存放置，实验时根据所需浓度用DMSO稀释。所有被测细胞株均按照实验室细胞培养准则进行培养。将指数生长期的细胞以大约每孔4×103个接种在96孔板上，培养24h后更换培养基，按不同的浓度加入所测化合物，同时设空白对照孔、阴性对照孔及实验孔，每组设3个复孔。培养72h后，每空加入20μL的MTT溶液，并且37℃条件下继续孵化4h。然后，移去未转化的MTT，每空加入150mL DMSO，震荡至甲瓒晶体全溶，然后用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定各空光吸收值。实验所得数据都是采用平均值±标准偏差(X±S)表示，利用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，P<0.05具显著性差异分析，另外细胞增殖结果利用SPSS 17.0统计软件进行回归分析得到IC50值。
2.实验结果
表1目标化合物对三种肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性(IC50)
a人食管癌细胞株.b人宫颈癌细胞株.c人胃癌细胞株d5-氟尿嘧啶.
实验结果表明：大部分化合物对三种肿瘤细胞株均显示出很好的抑制作用，特别是通式I中R1＝-H，R2＝(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl)methyl-的化合物I-5和R1＝5-Cl,R2＝(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-的化合物I-9；另外，大部分化合物对人食管癌细胞株(EC-9706)和人宫颈癌细胞株(MCF-7)的抑制活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶，所合成的化合物可以将其做为微管蛋白抑制剂用于抗肿瘤药物的开发。

Claims (6)

1.含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构：
其中，R1为氢、不同位置单取代卤素；R2为C1-4烷基、甲基磺酰基、卤代苄基、三氟甲基取代苄基、
2.如权利要求1所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，R1为氢、不同位置单取代氯；R2为C1-3烷基、甲基磺酰基、氯代苄基、氟代苄基、三氟甲基取代苄基、
3.如权利要求2所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物，其特征在于，优选如下化合物：
。
4.制备权利要求1所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通式(III)对应化合物的制备方法：
以DMF为溶剂，冰浴下条件下，吲哚化合物(II)与POCl3发生Vilsmeier反应，生成通式(III)对应化合物；
(2)通式(IV)对应化合物的制备方法：
溶剂中，室温下，将卤代物在碱性条件下与通式(III)对应化合物发生亲电取代反应，生成通式(IV)对应化合物；所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；
(3)化合物(V)的制备方法：
溶剂中，将α-亚甲基-γ-丁内酯与三甲基苯基三溴化铵反应，将反应的粗品和Li2CO3、LiBr或四丁基溴化铵反应，得到化合物V；反应所用的溶剂为乙醚、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间；
(4)通式(I)对应化合物的制备方法
溶剂中，化合物(V)和通式(IV)对应化合物中在锌粉/饱和氯化铵条件下发生Barbier反应，生成通式(I)对应化合物；反应所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应温度在0℃-90℃之间。
5.如权利要求1或2所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，将其做为微管蛋白抑制剂用于抗肿瘤药物的制备。
6.如权利要求5所述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的吲哚类化合物在药物制备中的应用，其特征在于，将其做为微管蛋白抑制剂用于食管癌、乳腺癌或胃癌药物的制备。
CN201410763196.XA 2014-12-12 2014-12-12 含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用 Active CN104530018B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410763196.XA CN104530018B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410763196.XA CN104530018B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104530018A true CN104530018A (zh) 2015-04-22
CN104530018B CN104530018B (zh) 2017-04-12

Family

ID=52845689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410763196.XA Active CN104530018B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104530018B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627755A (zh) * 2019-08-14 2019-12-31 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN113968833A (zh) * 2021-12-03 2022-01-25 西北农林科技大学 含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物、制备方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705478A (zh) * 2002-07-01 2005-12-07 法斯根有限责任公司 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法
CN1872851A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 中国科学院上海药物研究所 一类α－亚甲基－γ－丁内酯化合物、其制备方法及应用
CN101007796A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 北京摩力克科技有限公司 新型五元杂环化合物及其制备方法和医疗用途
WO2007102368A1 (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Riken 新規3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4 (3h, 5h)-ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
CN101575331A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 中国科学院上海药物研究所 5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705478A (zh) * 2002-07-01 2005-12-07 法斯根有限责任公司 新化合物、包含该化合物的药物组合物及该化合物的应用方法
CN1872851A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 中国科学院上海药物研究所 一类α－亚甲基－γ－丁内酯化合物、其制备方法及应用
CN101007796A (zh) * 2006-01-27 2007-08-01 北京摩力克科技有限公司 新型五元杂环化合物及其制备方法和医疗用途
WO2007102368A1 (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Riken 新規3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4 (3h, 5h)-ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
CN101575331A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 中国科学院上海药物研究所 5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(Z)-α-烯取代-γ-丁内酯衍生物的简便合成;刘利军等;《化学研究与应用》;20021231;第14卷(第6期);第726-729页 *
Synthesis and Cytotoxic Activity of 12-Methyleneurea-14-deoxyandrographolide Derivatives;XU Chong et al.;《Chinese Journal of Natural Medicines》;20110120;第9卷(第1期);第46-50页 *
XU CHONG ET AL.: "Synthesis and Cytotoxic Activity of 12-Methyleneurea-14-deoxyandrographolide Derivatives", 《CHINESE JOURNAL OF NATURAL MEDICINES》 *
刘利军等: "(Z)-α-烯取代-γ-丁内酯衍生物的简便合成", 《化学研究与应用》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627755A (zh) * 2019-08-14 2019-12-31 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN110627755B (zh) * 2019-08-14 2023-06-09 山东省医学科学院药物研究所（山东省抗衰老研究中心、山东省新技术制药研究所） 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN113968833A (zh) * 2021-12-03 2022-01-25 西北农林科技大学 含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物、制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104530018B (zh) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2748251C (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
CN108239083B (zh) 芳香烃受体调节剂
CN103054869A (zh) 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN109438365B (zh) N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物
CN104402831B (zh) 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2007036131A1 (fr) Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation
CN107922350A (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
CN105524043A (zh) 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CN103880822B (zh) 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN116964058A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
EP2882744B1 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
JP2022530866A (ja) Ｐｒｃ２阻害剤としてのナフチリジン誘導体
CN104530018B (zh) 含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯结构的吲哚类化合物、制备方法及其应用
CN103922992B (zh) 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途
JP2012211085A (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
CA3093323C (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
CN109776551B (zh) 二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
EP3057949A1 (en) SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
US20230014962A1 (en) Quinoline compound and use thereof
Liu et al. Design, synthesis and antitumor activity of novel indolin-2-one derivatives containing 4-thiazolidinone moiety
CN107074780A (zh) 用于生产嘧啶‑1‑醇化合物及其中间体的方法
CN104693198B (zh) 3‑(1,2,4‑三氮唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑4‑(1H‑吲哚‑3‑基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用
CN114751858B (zh) 含有喹啉基的氨甲环酸衍生物及其制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant