CN105524043A - 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关疾病的药物中的用途。

Description

内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关疾病的药物中的用途。
背景技术
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶-组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDACs抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。研究认为HDACs的亚型1-5以及7、9等抑制有助于肿瘤的治疗，HDAC6、8的抑制则有可能与此类化合物的毒性相关。
HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶标，已有的HDACs抑制剂仍然未能完全满足临床需求，有待发现结构新颖、选择性的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病，特别是肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs抑制剂及其药学上可接受的盐。
本发明的技术方案如下：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基或Het；
R4选自羟基、可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q2是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为0～3；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
烯基、炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
本发明的优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het；
R4选自羟基、可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q2是选自芳基，其中芳基可任选被一个或多个R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
n的取值范围为0～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、甲基、乙基；
R4选自可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、甲基、乙基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是甲基、乙基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q2是选自苯基；
n的取值范围为0～1。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢；
R4选自可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、甲基、1～2个卤素；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、呋喃基、吡啶基，取代基可以是甲基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q2是选自苯基；
n的取值范围为0～1。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-1)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-2)
(E)-N-[2-氨基苯基-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-3)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-4)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-5)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-溴苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-6)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-溴苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-7)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-8)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-9)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-10)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(3-氯苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-11)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-12)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-13)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-14)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-15)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-16)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[(3-苯亚甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺(I-17)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-18)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氟苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-19)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-20)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-21)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-22)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯亚甲基)-2-氧代吡咯-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-23)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(萘-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-24)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(吡啶-3-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-25)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(萘-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-26)
本发明的化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对HDAC1具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与上上述靶标有关的临床病症。与HDAC1有关的疾病可以是，但不限于：肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物对HDAC1抑制活性测定及结果
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对HDAC1的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。HDAC1通过纯化或直接购买试剂盒获得。
具体方法：在反应孔中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液。在反应孔中加入溶解在DMSO中的样品，使用非接触式纳升级声波移液系统进行孵育。在每一个反应孔中加入相应的荧光底物旋转震荡。30℃密封孵育1-2h。加入含有TMP26的显色剂中止反应，产生荧光。使用EnVision多标记微孔板检测仪(PerinElmer)检测荧光强度(激发光：490nM，发射光：520nM)。显色达到稳定后读取端点数值。使用GraphPadPrism4软件进行百分数(相对于DMSO对照组)以及半数抑制率的计算。
部分化合物对HDAC1抑制活性结果
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
本实验采用CTG方法测定化合物对白血病细胞株HL60和K562、结肠癌细胞株HCT116、淋巴瘤细胞株HuT78等肿瘤细胞株的抑制作用。
实验方法：收集处于指数生长期的细胞进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板。以DMSO溶解各供试化合物为10mM或5mM储存液。然后分别用培养基稀释至10倍溶液，各2复孔。每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，最终药物浓度为10μM或25μM，DMSO终浓度分别为0.1％～0.5％(见化合物配制方法和加样设计：实验孔板加样设计)。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72h。药物处理72h后，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2min，于室温放置10min后用Envision2104读板仪测定荧光信号值。细胞抑制率用公式：(1-Vsample/Vvehiclecontrol×100％)计算。其中Vsample为药物处理组的平均值，Vvehiclecontrol为溶剂对照组的平均值。
10μM浓度下化合物对四种肿瘤细胞株的抑制率％
具体实施方式
实施例1
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-((2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤a：叔丁基-2-氧代哌啶-1-羧酸的制备
在250mL茄形瓶中依次加入哌啶-2-酮(5g，50mmol)，二碳酸二叔丁酯(13.1g，60mmol)，乙腈100mL，冰浴冷却至0℃，缓慢分批加入4-二甲氨基吡啶(1.22g，10mmol，加毕，室温反应24h，TLC检测反应完全，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到无色油状液体(6.07g，30.5mmol)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(m，2H)，2.50(m，2H)，1.82(m，4H)，1.52(s，9H).ESIMS：[M+H]+：222.12.
步骤b：(E)-叔丁基-2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mL三颈瓶中加入叔丁基-2-氧代哌啶-1-羧酸(4g，20mmol)，无水THF100mL，氮气保护，-78℃温度下搅拌15min，缓慢加入2mol/L的LDA溶液10ml，搅拌30min之后加入吡啶-2-甲醛(1.07g，10mmol)，2个小时之后停止反应，加入60mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，收集有机相，减压浓缩，此步反应不分离，直接投下一步。
步骤c：(E)-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-2-酮
在250mL茄形瓶中加入上一步制备的化合物，CH2Cl290mL，搅拌溶解，加入三氟乙酸30mL，加热回流搅拌1h。TLC显示反应结束，冷却至室温，浓缩反应液，并倒入80mL水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)，烘干得白色固体2.3g。两步总收率：40.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.57(s，1H)，3.26(s，2H)，2.77(s，2H)，1.75(s，2H).ESIMS：[M+H]+：211.09.
步骤d：(E)-甲基-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酸酯
在250mL三颈瓶中加入(E)-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-2-酮(2.3g，12.2mmol)，无水THF100mL，对溴甲基苯甲酸甲酯(3g，13mmol)，冰浴条件下缓慢加入NaH(0.52g，13mmol)，加毕，撤去冰浴，加热至回流，8h之后TLC显示反应完全，停止反应待降至常温后，加入甲醇5mL，并倒入80mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1)，烘干得淡黄色固体(2.76g，67.2％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.57(s，1H)，7.43-7.39(m，4H)，4.71(s，2H)，3.85(s，3H)，3.26(s，2H)，2.77(s，2H)，1.75(s，2H).ESIMS：[M+H]+：359.15.
步骤e：(E)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
在100mL单颈瓶中加入(E)-甲基-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酸酯(1g，3mmol)，氢氧化钠(0.24g，6mmol)，水40mL，回流12h，TLC跟踪反应完全，停止加热，冰浴条件下调节PH至中性，抽滤烘干得白色固体0.8g，收率83.7％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.57(s，1H)，7.43-7.39(m，4H)，4.71(s，2H)，3.26(s，2H)，2.77(s，2H)，1.75(s，2H).ESIMS：[M+H]+：345.13.
步骤f：(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
在50mL单颈瓶中依次加入(E)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(500mg，1.55mmol)，TBTU(0.55g，1.7mmol)，DIPEA(0.8g，6.2mmol)，DMF25mL，常温下搅拌30min之后加入1，2-苯二胺(0.2g，1.55mmol)，继续搅拌6h至反应完全，在反应液中加入水30mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液，硅胶柱层析(EA)，得白色固体0.366g，收率54.8％，mp：206-208℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，8.66(d，J＝3.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.4(d，J＝8.13Hz，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.16(d，J＝7.44Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，6.60(m，1H)，4.89(s，2H)，4.73(s，2H)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，1.83-1.79(m，2H).ESIMS：[M+Na]+：425.2.
实施例2
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以哌啶-2-酮，4-氟-1，2-苯二胺为原料，吡啶-2-甲醛，对溴甲基苯甲酸甲酯，用类似于实施例1的方法制得目标化合物白色固体(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺，收率41.1％；Mp：217-219℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，8.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.53(dd，J＝11.3，3Hz，1H)，6.39-6.32(m，1H)，5.25(s，2H)，4.73(s，2H)，3.4(s，2H)，3.18-3.15(m，2H)，1.82-1.80(m，2H).ESIMS：[M+Na]+：453.2。
实施例3
(E)-N-(2-氨基苯基-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得白色固体，产率62.3％。Mp：212-214℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.95(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.84(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.84-7.83(m，1H，H-Ar)，7.62(s，1H，-CH＝)，7.4(d，J＝1Hz，2H，H-Ar)，7.12-7.08(m，1H，H-Ar)，6.80(d，J＝3.3Hz，1H，H-Ar)，6.66-6.64(m，1H，H-Ar)，6.53(dd，J1＝11Hz，J2＝3Hz，1H，H-Ar)，6.39-6.32(s，1H，H-Ar)，5.24(s，2H，-NH2)，4.65(s，2H，-CH2-)，2.88(s，2H，-CH2-)，1.84(s，2H，-CH2-)，1.24(m，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3457，3348，3292，3104，2989，2949，2389，1728；MSm/z：424.2[M+Na]+.
实施例4
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得白色固体，收率60％；Mp：214-216℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.62(s，1H)，7.4(d，J＝1，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.12-7.08(m，1H)，6.80(d，J＝3.3Hz，1H)，6.66-6.64(m，1H)，6.53(dd，J＝11Hz，1H)，6.39-6.32(s，1H)，5.24(s，2H)，4.65(s，2H)，2.88(s，2H)，1.84(s，2H)，1.24(m，2H).ESIMS：[M+Na]+：442.2.
实施例5
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-溴苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以对溴苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，制备方法如实施例1得白色固体，收率54％；Mp：203-205℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.64-7.61(m，3H)，7.42-7.39(m，4H)，7.13-7.08(m，1H)，6.53(dd，J＝11.2，3Hz，1H)，6.39-6.32(m，1H)，5.24(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，3.15(s，2H)，2.76(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3440，3155，1646，1600，1575，1452，1485，1145，1288，1499；ESIMS：[M+Na]+：530.1.
实施例6
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-甲基苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，制备方法如实施例1，得白色固体，产率67％；Mp：227-229℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.92-6.59(m，1H)，4.90(s，2H，-ArNH2)，4.69(s，2H，-NCH2Ar-)，3.33(s，2H)，2.77(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3350，1617，1513，1487，1447，1264，1167，1100，817，744，613；ESIMS：[M+Na]+：466.2。
实施例7
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-溴苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得淡黄色固体，产率64％。Mp：219-220℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H，-CONH-)，7.96(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.64-7.61(m，3H，H-Ar)，7.40(d，J＝8Hz，4H，H-Ar)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H，H-Ar)，6.80(d，J＝2.13Hz，1H，H-Ar)，6.59(dd，J1＝8.34Hz，J2＝2.13Hz，1H，H-Ar)，5.26(s，2H，-NH2)，4.71(s，2H，-CH2-)，3.17(d，J＝5Hz，2H，-CH2-)，2.76(s，2H，-CH2-)，1.78(s，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3450，1639，1528，1487，1447，1405，742，581；MSm/z：502.2[M+Na]+.
实施例8
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得白色固体，产率71％。Mp：185-187℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONH-)，7.96(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.64(s，1H，H-Ar)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H，H-Ar)，7.36-7.32(m，2H，H-Ar)，7.28-7.23(m，2H，H-Ar)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H，H-Ar)，6.97-6.95(m，1H，H-Ar)，6.92-6.59(m，1H，H-Ar)，4.90(s，2H，-NH2)，4.69(s，2H，-CH2-)，3.33(s，2H，-CH2-)，2.77(s，2H，-CH2-)，2.41(s，3H，-CH3)，1.78(s，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3448，1640，1484，746，602；MSm/z：424.2[M-H]+.
实施例9
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰
制备方法如实施例1，得白色固体，产率67％。Mp：227-229℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.64(s，1H，H-Ar)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H，H-Ar)，7.34-7.32(m，1H，H-Ar)，7.27-7.23(m，2H，H-Ar)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H，H-Ar)，6.97-6.95(m，1H，H-Ar)，6.92-6.59(m，1H，H-Ar)，4.90(s，2H，-NH2)，4.69(s，2H，-CH2-)，3.33(s，2H，-CH2-)，2.77(s，2H，-CH2-)，2.40(s，3H，-CH3)，1.78(s，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3350，1617，1513，1487，1447，1264，1167，1100，817，744，613；MSm/z：466.2[M+Na]+.
实施例10
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得白色固体，产率69％。Mp：202-204℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H，-CONH-)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H，H-Ar)，7.41-7.33(m，4H，H-Ar)，7.26-7.23(m，2H，H-Ar)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，H-Ar)，6.80(d，J＝2.3Hz，1H，H-Ar)，6.54(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.1Hz，1H，H-Ar)，5.23(s，2H，-NH2)，4.71(s，2H，-CH2-)，3.16(s，2H，-CH2-)，2.78(s，3H，-CH3)，2.33(s，2H，-CH2-)，1.78(s，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3442，1640，1588，1525，1502，1486，1450，1418，1289，744，597，523；MSm/z：482.2[M+Na]+.
实施例11
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(3-氯苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
制备方法如实施例1，得白色固体，产率63％。Mp：205-207℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONH-)，7.96(d，J＝8Hz，2H，H-Ar)，7.64(m，3H，H-Ar)，7.42-7.34(m，4H，H-Ar)，7.25(d，J＝8Hz，1H，H-Ar)，7.12(d，J＝14Hz，1H，H-Ar)，6.78(dd，J1＝6Hz，J2＝2Hz，1H，H-Ar)，6.61(t，J＝7.7Hz，1H，H-Ar)，4.91(s，2H，-NH2)，4.73(s，2H，-CH2-)，2.76(s，2H，-CH2-)，2.30(s，2H，-CH2-)，1.72(s，2H，-CH2-)；IR(KBrcm-1)：3417，2922，1640，1484，1452，1290，816，746，603；MSm/z：444.2[M-H]+.
实施例12
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以3-氯苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率58％；Mp：208-210℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝14Hz，1H)，6.78(dd，J＝6，2Hz，1H)，6.60(t，J＝7.7Hz，1H)，4.91(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，2.77(s，2H)，2.30(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3450，1650，1514，1489，1439，1347，1285，1204，1164，738，687，655，544；ESIMS：[M+Na]+：485.2。
实施例13
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以3-氯苯甲醛，4-氯-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率56％；Mp：195-197℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.94(d，J＝8.Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.5，3.2Hz，1H)，5.26(s，2H，-ArNH2)，4.68(s，2H，-NCH2Ar-)，2.90(s，2H)，1.79(s，2H)，1.35-1.11(m，2H)；IR(KBr，cm-1)：3418，1644，1499，1439，1397，1385，1604，1264，684，514；ESIMS：[M+Na]+：502.2。
实施例14
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-甲氧基苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率75％；Mp：222-224℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62-6.57(m，1H)，4.90(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.83(s，3H)，3.16(s，2H)，2.77(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3395，1652，1505，1452，1321，1227，1159，835，684，765；ESIMS：[M+Na]+：464.2。
实施例15
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-甲氧基苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率52％；Mp：210-212℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13-7.08(m，1H)，6.54(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，6.39-6.33(m，1H)，5.24(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.83(s，3H)，3.16(s，2H)，2.77(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3180，1565，1354，1228，1227，1139，861，684，745；ESIMS：[M+Na]+：482.2。
实施例16
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-氯苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率67％；Mp：178-180℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.44-7.39(m，4H)，7.13(m，1H)，6.97(t，J＝7Hz，1H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，6.60(t，J＝6Hz，1H)，4.91(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.39(s，2H)，2.73(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3450，1665，1356，1221，1157，1123，854，665，776；ESIMS：[M+Na]+：468.2。
实施例17
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[(3-苯亚甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺
以苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率71％；Mp：192-194℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.68-7.65(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(s，3H)，7.45-7.39(m，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.66-6.58(m，1H)，4.90(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，3.17(s，2H)，2.78(d，J＝5.5Hz，2H)，1.79(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3416，1644，1618，1528，1490，1452，1345，1316，1288，1202，1157，1116，1090，747，623；ESIMS：[M+Na]+：434.2。
实施例18
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以2-氯苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率63％；Mp：233-235℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.44-7.39(m，4H)，7.16(s，J＝7.44Hz，2H)，6.97(t，J＝7Hz，1H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，6.60(t，J＝6Hz，1H)，4.91(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.39(s，2H)，2.73(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3428，1648，1499，1321，1204，739；ESIMS：[M+Na]+：468.2。
实施例19
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-溴苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，收率63％；Mp：201-203℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H，-CONHAr-)，7.95(d，J＝8Hz，2H，-ArH)，7.64(s，1H，-CH＝)，7.62(d，J＝8Hz，2H，-ArH)，7.40(d，J＝8Hz，4H，-ArH)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H，-ArH)，6.99-6.95(m，1H，-ArH)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H，-ArH)，6.62-6.57(m，1H，-ArH)，4.90(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，3.38(s，2H，-NHCH2-)，2.75(s，2H，≡CCH2CH2-)，1.79(s，2H，≡CCH2CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3437，3355，1642，1619，1591，1525，1486，1452，1405，1345，1288，1199；ESIMS：[M+Na]+：512.2。
实施例20
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氟苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-氟苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率59％；Mp：198-200℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.48-7.39(m，4H)，7.11(s，1H)，5.25(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.16(s，2H)，2.65(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3447，1646，1513，1490，1436，1347，1287，1263，1203，1165，875，769，737，704；ESIMS：[M+Na]+：452.2。
实施例21
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以2-溴苯甲醛，1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率67％；Mp：215-217℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.44-7.39(m，4H)，7.16(s，J＝7.44Hz，2H)，6.97(t，J＝7Hz，1H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，6.60(t，J＝6Hz，1H)，4.91(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.39(s，2H)，2.73(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3423，1643，1554，1455，1434，1273，1256，1177，787，777，704；ESIMS：[M+Na]+：512.2。
实施例22
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以2-溴苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率53％；Mp：218-220℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.64-7.61(m，3H)，7.42-7.39(m，4H)，7.13-7.08(m，1H)，6.53(dd，J＝11.2，3Hz，1H)，6.39-6.32(m，1H)，5.24(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，3.15(s，2H)，2.76(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3543，1644，1511，1454，1477，1244，1223，1154，765，732，734；ESIMS：[M+Na]+：530.1。
实施例23
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以2-氯苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率58％；Mp：223-225℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H，-CONHAr-)，7.97(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，6H)，7.11(t，J＝6.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.4Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，5.23(s，2H，-ArNH2)，4.72(s，2H，-NCH2Ar-)，3.38(s，2H)，2.73(s，2H)，1.78(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3416，1645，1513，1346，769；ESIMS：[M+Na]+：486.2。
实施例24
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯亚甲基)-2-氧代吡咯-1-基]甲基]苯甲酰胺
以4-甲基苯甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，吡咯-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法得白色固体，产率68％；Mp：205-207℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H，-CONHAr-)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.46-7.34(m，4H)，7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝7，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.78(dd，J＝8，3Hz，1H)，6.60(t，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H，-ArNH2)，4.71(s，2H，-NCH2Ar-)，3.39(t，J＝5.5，2H)，2.77(d，J＝5Hz，2H)，2.33(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3434，1665，1567，1334，754；ESIMS：[M+Na]+：452.2。
实施例25
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-3-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以3-吡啶甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率71％；Mp：242-244℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H，-CONHAr-)，8.00-7.94(m，6H)，7.84(s，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.13-7.09(m，1H)，6.54(dd，J＝11，3Hz，1H)，6.39-6.34(m，1H)，5.26(s，2H，-ArNH2)，4.75(s，2H，-NCH2Ar-)，3.4(s，2H)，2.91(s，2H)，1.82(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3361，1658，1512，1436，1343，1249，1162，931，839，760，644，480；ESIMS：[M+Na]+：502.2。
实施例26
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(萘-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
以2-萘甲醛，4-氟-1，2-苯二胺，哌啶-2-酮，对溴甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似于实施例1的方法制得白色固体，产率71％；Mp：242-244℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H，-CONHAr-)，8.00-7.94(m，6H)，7.84(s，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.13-7.09(m，1H)，6.54(dd，J＝11，3Hz，1H)，6.39-6.34(m，1H)，5.26(s，2H，-ArNH2)，4.75(s，2H，-NCH2Ar-)，3.4(s，2H)，2.91(s，2H)，1.82(s，2H)；IR(KBr，cm-1)：3361，1658，1512，1436，1343，1249，1162，931，839，760，644，480；ESIMS：[M+Na]+：502.2。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基或Het；
R4选自羟基、可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q2是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为0～3；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
烯基、炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、芳基或Het；
R4选自羟基、可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q2是选自芳基，其中芳基可任选被一个或多个R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
n的取值范围为0～3。
3.权利要求2的化合物，其特征在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、甲基、乙基；
R4选自可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、甲基、乙基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是甲基、乙基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q2是选自苯基；
n的取值范围为0～1。
4.权利要求3的化合物，其特征在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢；
R4选自可任选被一个或多个R5取代的2-氨基苯基，R5可以是氢、甲基、1～2个卤素；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、呋喃基、吡啶基，取代基可以是甲基、1～2个卤素或三氟甲基；
Q2是选自苯基；
n的取值范围为0～1。
5.权利要求1的化合物，其特征在于是如下化合物：
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-1)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-氧代-3-(吡啶-2-基亚甲基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-2)
(E)-N-[2-氨基苯基-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-3)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-4)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-5)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-溴苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-6)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-溴苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-7)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-8)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-9)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(4-甲基苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-10)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(3-氯苯基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-11)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-12)
(E)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[3-(3-氯苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-13)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-14)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-15)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-16)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[(3-苯亚甲基-2-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺(I-17)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-18)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-氟苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-19)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-21)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-溴苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-22)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(2-氯苯亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-23)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲基苯亚甲基)-2-氧代吡咯-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-24)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(萘-2-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-25)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(吡啶-3-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-26)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(4-甲氧苄基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-27)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲氧苄基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-28)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲基苄基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-29)
(E)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[3-(萘-1-基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-30)
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-[[3-(4-甲基苄基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-31)
(E)-N-(2-氨基-6-氟苯基)-4-[[3-(4-甲氧基苄基亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺(I-32)。
6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1-5任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中与HDACs有关的疾病可以是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
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