CN105175416A - 一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途，特别是抗肿瘤用途。

Description

一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途，特别是抗肿瘤用途。
背景技术
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达的调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDAC抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等。研究认为HDACs的亚型1-5以及7、9等抑制有助于肿瘤的治疗，HDAC6、8的抑制则有可能与此类化合物的毒性相关。
HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶标，新颖、有效的HDACs抑制剂仍然存在临床需求，希望能产生新的，可选择的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病，特别是肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs抑制剂及其药学上可接受的盐。
本发明的技术方案如下：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q1是选自长度为2～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或Het；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
烯基、炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
本发明的优选方案在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q1是选自长度为2～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
本发明的另一优选方案在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基；
Q1是选自芳基或长度为4～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
本发明的另一优选方案在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，优选X、Y、Z、M中只有一个氮原子和X、Y、Z、M都为碳原子；
其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、氯、氟、三氟甲基；
Q1是选自苯基或长度为4～6个碳原子的饱和或不饱和直链；
R1选自羟基、被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、甲基、卤素，卤素优选氯或氟。
本发明的另一优选方案在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，优选X、Y、Z、M中只有一个氮原子和X、Y、Z、M都为碳原子；
其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、氯、氟；
Q1是选自苯基或长度为4～5个碳原子的饱和直链；
R1选自羟基、被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、甲基、卤素，卤素优选氯或氟。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯胺(I-1)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[[3，4-b]吡啶-7-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-2)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-3)
(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-4)
(Z)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-5)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基](I-6)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-7)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-8)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-9)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-10)
(Z)-N-羟基-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酰胺(I-11)
(Z)-N-羟基-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-12)
本发明的化合物制备方法如下：
方法一：
方法二：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对HDACs具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与上上述靶标有关的临床病症。与HDACs有关的疾病可以是，但不限于：肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物对HDAC1抑制活性测定及结果
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对HDAC1的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。HDAC1通过纯化或直接购买试剂盒获得。
具体方法：
在反应孔中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液，在反应孔中加入溶解在DMSO中的样品，使用非接触式纳升级声波移液系统(Echo550；纳升级)进行孵育。在每一个反应孔中加入荧光底物旋转震荡。30℃密封孵育1-2小时。加入含有TMP26的显色剂中止反应，产生荧光。使用EnVision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)检测荧光强度(激发光：490nm，发射光：520nm)。显色达到稳定后读取端点数值。使用GraphPadPrism4软件进行百分数(相对于DMSO对照组)以及半数抑制率的计算。
目标化合物对HDAC1抑制活性结果(抑制率％，5×10-6mol/L)
实施例 HDAC1
西达本胺 92.31
I-1 94.07
1-2 92.48
I-3 91.46
I-4 82.93
I-5 94.98
I-6 94.58
I-7 91.12
I-8 94.88
I-9 87.79
I-10 92.2
I-11 94.63
I-12 90.69
(2)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
使用CTG方法测定化合物对白血病细胞株HL60、K562，结肠癌细胞株HCT116，淋巴瘤细胞株HuT78等肿瘤细胞株的抑制作用。
具体方法：收集处于指数生长期的细胞进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μL细胞悬液于96孔细胞培养板。以DMSO溶解各供试化合物为10mM或5mM储存液。然后分别用培养基稀释至10倍溶液，各2复孔。每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，最终药物浓度为10μM或25μM，DMSO终浓度分别为0.1％～0.5％(见化合物配制方法和加样设计：实验孔板加样设计)。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。细胞抑制率用公式：(1-Vsample/Vvehiclecontrolx100％)计算。其中Vsample为药物处理组的平均值，Vvehiclecontrol为溶剂对照组的平均值。
目标化合物10μm浓度下对上述肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性结果如下(抑制率％)：
实施例 HCT116 HL60 HuT78 K562
I-1 90.34 90.49 86.97 89.56
I-2 90.86 85.51 88.07 87.45
I-3 86.52 88.6 82.6 84.16
I-4 99.81 99.07 97.22 98.64
I-5 80.91 90.23 95.99 99.09
I-6 91.82 80.86 91.29 84.00
I-7 87.45 83.18 83.35 93.28
I-8 87.24 87.24 80.56 83.46
I-9 83.71 86.77 92.47 89.96
I-10 84.74 85.39 86.52 89.18
I-11 81.25 92.18 89.58 83.98
I-12 88.17 88.44 82.53 85.73
西达本胺 99.51 98.22 97.55 96.84
具体实施方式
实施例1
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯胺(I-1)
步骤a：6-羟基-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮的合成
在250mL茄形瓶中加入2，3-吡啶二羧酸酐(5g，33.56mmol)，盐酸羟胺(2.80g，40.27mmol)，冰醋酸100mL，119℃回流反应5h，TLC检测反应完全。减压浓缩反应液，倒入50mL水中，有固体析出，抽滤，烘干滤饼，得到白色固体1.3g，收率33.6％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.95(d，J＝3.6Hz，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.77(m，1H).ESIMS：[M+H]+：165.14.
步骤b：(Z)-2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)乙酸乙酯的合成
在50mL封管中加入6-羟基-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮(1g，6.09mmol)，无水DMF20mL，丙炔酸乙酯(716mg，7.31mmol)，三丁基膦(246.06mg，1.2mmol)，氮气保护下室温搅拌0.5h，升温至150℃搅拌5h。TLC监测反应完毕，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得白色固体573mg，收率43.2％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.90(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.89Hz，1H)，8.26(dd，J1＝1.47Hz，J2＝7.71Hz，1H)，7.71(m，1H)，6.00(s，1H)，4.24(q，J＝7.08Hz，2H)，1.28(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：206.34.
步骤c：(Z)-2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)乙酸的合成
在50mL单颈瓶中加入(Z)-2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)乙酸乙酯(700mg，3.21mmol)，水15mL，氢氧化钠(256.88mg，6.42mmol)室温下搅拌片刻，升温至100℃，反应2h，TLC检测反应完全。停止加热，冰浴条件下调节pH至中性。减压浓缩旋干，投下一步。
步骤d：(Z)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
在50mL单颈瓶中，加入(Z)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品650mg，4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(645mg，3.20mmol)，TBTU(1.13g，3.52mmol)，DIPEA(1.24g，9.6mmol)，DMF20mL，室温下搅拌反应4h，TLC检测反应完全。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(PE∶EA＝1∶1)，得白色固体471.58mg，收率43.6％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.93(s，1H)，8.79(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.92Hz，1H)，8.12(dd，J1＝1.47Hz，J2＝7.62Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，6.62(s，1H)，4.85(d，J＝16.44Hz，1H)，4.59(d，J＝16.44Hz，1H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：352.31
步骤e：(Z)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
在50mL单颈瓶中加入(Z)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯(240mg，0.74mmol)，水5mL，氢氧化钠(57mg，1.43mmol)，升温至100℃，反应2h，TLC检测水解完全。停止加热，冰浴条件下调节pH值至4～5。减压浓缩，直接投下一步。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
在50mL单颈瓶中依次加入(Z)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡啶-5-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品200mg，4-氟-1.2-苯二胺(85mg，0.67mmol)，TBTU(238mg，0.74mmol)，DIPEA(160mg，1.23mmol)，DMF15mL，室温搅拌6h，TLC监测反应完毕。将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(EA)，得白色固体120mg，两步收率38.3％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.57(s，1H)，8.93(s，1H)，8.79(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.92Hz，1H)，8.12(dd，J1＝1.47Hz，J2＝7.62Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，7.11(m，1H)，6.62(s，1H)，6.53(dd，J1＝2.82Hz，J2＝11.25Hz，1H)，6.35(m，1H)，5.22(s，2H)，4.85(d，J＝16.23Hz，1H)，4.58(d，J＝16.32Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：432.34.
实施例2
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]吡啶-7-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-2)
步骤a：6-羟基-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮的合成
操作与投料与实施例1步骤a相同。
步骤b：(Z)-2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)乙酸乙酯
操作与投料与实施例1中的步骤b相同，柱层析得(Z)-2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)乙酸乙酯，黄色固体602mg，收率45.4％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.88(dd，J1＝1.38Hz，J2＝4.77Hz，1H)，8.57(dd，J1＝1.38Hz，J2＝7.89Hz，1H)，7.73(m，1H)，6.22(s，1H)，4.23(m，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：206.34.
步骤c：(Z)-2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)乙酸的合成
操作与投料与实施例1中的步骤c相同。
步骤d：(Z)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
在50mL单颈瓶中，加入(Z)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品650mg，4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(645mg，3.20mmol)，TBTU(1.13g，3.52mmol)，DIPEA(1.24g，9.6mmol)，DMF20mL，室温下反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(PE∶EA＝1∶5)，得淡黄色固体564.88mg，两步收率50.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.95(s，1H)，8.75(dd，J1＝1.47Hz，J2＝3.45Hz，1H)，8.12(dd，J1＝1.47Hz，J2＝6.30Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.63(m，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，6.60(s，1H)，4.81(d，J＝16.21Hz，1H)，4.63(d，J＝16.21Hz，1H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：352.31
步骤e：(Z)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
操作和投料与实施例1中的步骤e相同。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[[3，4-b]吡啶-7-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
在50mL单颈瓶中依次加入(Z)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品200mg，4-氟-1.2-苯二胺(85mg，0.67mmol)，TBTU(238mg，0.74mmol)，DIPEA(160mg，1.23mmol)，DMF15mL，室温搅拌4h，TLC监测反应完毕。将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析(EA)，得白色固体120mg，两步收率38.3％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.58(s，1H)，9.57(s，1H)，8.93(s，1H)，8.76(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.92Hz，1H)，8.13(dd，J1＝1.47Hz，J2＝7.62Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(m，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.10(m，1H)，6.61(s，1H)，6.53(dd，J1＝2.82Hz，J2＝11.25Hz，1H)，6.35(m，1H)，5.22(s，1H)，4.85(d，J＝16.23Hz，1H)，4.59(d，J＝16.32Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：432.34.
实施例3
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-3)
步骤a：2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率80.12％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.93(s，4H).ESIMS：[M+H]+：164.07.
步骤b：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
以2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮、丙炔酸乙酯、正丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率：51.0％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.98(d，J＝9.00Hz，1H)，7.79(m，3H)，5.80(s，1H)，4.21(q，J＝6Hz，2H)，1.28(t，J＝6Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：218.14.
步骤c：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯为原料，用类似实施例1步骤c的方法合成目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸、4-氨甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：57.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，6.11(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：336.32.
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸、4-氟-1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备目标化合物。两步收率48.6％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.16(d，J＝8.34Hz，1H)，6.59(dd，J1＝2.13Hz，J2＝8.34Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.11(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：431.14.
实施例4
(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-4)
步骤a：2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率70.12％。1H-NMR(30()MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.93(s，4H).ESIMS：[M+H]+：164.07.
步骤b：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
以2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮、丙炔酸乙酯、三丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率51.0％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.98(d，J＝9.00Hz，1H)，7.79(m，3H)，5.80(s，1H)，4.21(q，J＝6.01Hz，2H)，1.28(t，J＝6.01Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：218.14.
步骤c：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯为原料，用类似实施例1步骤c的方法合成目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸、4-氨甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率57.1％，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，6.11(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，1H).ESIMS：[M+H]+：336.32
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺
以上步制备的化合物、1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率46.8％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.16(d，J＝7.59Hz，1H)，6.96(t，J＝7.17Hz，1H)，6.78(d，J＝7.77Hz，1H)，6.60(t，J＝7.29Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：413.43.
实施例5
(Z)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-5)
步骤a：2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率70.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，7.93(s，4H).ESIMS：[M+H]+：164.07.
步骤b：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
以2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮、丙炔酸乙酯、三丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率：51.0％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.98(d，J＝9.00Hz，1H)，7.79(m，3H)，5.80(s，1H)，4.21(q，J＝6.00Hz，2H)，1.28(t，J＝6.00Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：218.14.
步骤c：(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯为原料，用类似实施例1步骤c的方法合成目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸、4-氨甲基苯甲酸甲酯为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：57.12％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，6.11(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，1H).ESIMS：[M+H]+：336.32
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制备的化合物、4-氯-1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率50.91％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(dd，J1＝6.39Hz，J2＝8.55Hz，1H)，6.55(dd，J1＝2.9Hz，J2＝11.22Hz，1H)，6.35(dd，J1＝2.9Hz，J2＝8.55Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：431.14.
实施例6
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-6)
步骤a：5，6-二氯-2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以4，5-二氯邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率70.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.06(s，2H).ESIMS：[M+H]+：232.32.
步骤b：(Z)-2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
用上步制备的化合物、丙炔酸乙酯、三丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率25.3％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，6.24(s，1H)，4.22(q，J＝7.08Hz，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：286.11。
步骤c：(Z)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1步骤c的方法合成此目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以上步化合物为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：44.77％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，6.21(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：336.32
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制备的化合物、4-氟-1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率49.6％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，6.21(s，1H)，7.16(d，J＝8.34Hz，1H)，6.81(d，J＝2.13Hz，1H)，6.59(dd，J1＝2.13Hz，J2＝8.34Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：499.34.
实施例7
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-7)
步骤a：5，6-二氯-2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以4，5-二氯邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率70.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.06(s，2H).ESIMS：[M+H]+：232.32.
步骤b：(Z)-2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
用上步制备的化合物、丙炔酸乙酯、正丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率25.32％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，6.24(s，1H)，4.22(q，J＝7.08Hz，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：286.11。
步骤c：(Z)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1步骤c的方法合成此目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以上步化合物为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：44.8％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，6.21(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：336.32。
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制备的化合物、1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率52.4％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.95(t，J＝5.88Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，2H)，7.16(d，J＝7.59Hz，1H)，6.96(t，J＝7.17Hz，1H)，6.78(d，J＝7.77Hz，1H)，6.60(t，J＝7.29Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：481.55.
实施例8
(Z)-N-(2-氨基--氟苯基)-4-[[2-(1-氧代-1，2-二氢-3H-吡咯[[3，4-c]吡啶-3-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-8)
步骤a：2-羟基-1H-吡咯[3，4-c]吡啶-1，3(2H)-二酮的合成
以3，4吡啶二羧酸酐、盐酸羟胺为原料用类似实施例1步骤a的方法合成此目标化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.10(d，J＝4.77Hz，1H)，9.05(s，1H)，7.84(dd，J1＝0.6Hz，J2＝4.77Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：165.14.
步骤b：(Z)-2-(1-氧代-1，2-二氢-3H-吡咯[3，4-c]-吡啶-3-亚甲基)乙酸乙酯的合成
将上步制备的化合物用实施例1步骤b的方法制得此目标产物，淡黄色固体产率30.2％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.42(d，J＝0.9Hz，1H)，8.91(d，J＝4.92Hz，1H)，7.82(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.23(q，J＝7.08Hz，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：206.34.
步骤c：(Z)-2-(1-氧代-1，2-二氢-3H-吡咯[3，4-c]-吡啶-3-亚甲基)乙酸的合成
将上步化合物按照实施例1步骤c的方法水解得到此目标产物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(1-氧代-1，2-二氢-3H-吡咯[3，4-c]-吡啶-3-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以上步制备的化合物、4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐、TBTU、DIPEA为原料DMF为溶剂，按照实施例1步骤d的方法制得淡黄色固体，两步收率为47.9％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.15(d，J＝0.9Hz，1H)，9.05(t，J＝16.23Hz，1H)，8.77(d，J＝4.92Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.48(s，1H)，6.80(s，1H)，4.84(d，J＝16.23Hz，1H)，4.58(d，J＝16.23Hz，1H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：338.31.
步骤e：(Z)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[3，4-b]-吡啶-7-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物按照实施例1中步骤e的方法水解得到相应的酸。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(1-氧代-1，2-二氢-3H-吡咯[3，4-c]吡啶-3-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制得化合物、4-氟-1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率52.8％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，9.58(s，1H)，9.15(d，J＝0.9Hz，1H)，9.05(t，J＝16.23Hz，1H)，8.77(d，J＝4.92Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47(s，1H)，7.11(m，1H)，6.81(s，1H)，6.53(dd，J1＝2.82Hz，J2＝11.25Hz，1H)，6.35(m，1H)，5.22(s，2H)，4.84(d，J＝16.23Hz，1H)，4.59(d，J＝16.23Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：432.21.
实施例9
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-9)
步骤a：2-羟基-1H-吡咯[3，4-c]吡啶-1，3(2H)-二酮的合成
以3，4吡啶二羧酸酐、盐酸羟胺为原料用类似实施例1步骤a的方法合成此目标化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.10(d，J＝4.77Hz，1H)，9.05(s，1H)，7.84(dd，J1＝0.6Hz，J2＝4.77Hz，1H).ESIMS：[M+H]+：165.14.
步骤b：(Z)-2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[3，4-c]-吡啶-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
将上步制备的化合物用实施例1步骤b的方法制得此目标产物，棕色固体产率28.22％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.03(d，J＝0.9Hz，1H)，8.71(d，J＝4.92Hz，1H)，7.45(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.28(q，J＝7.08Hz，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：206.34.
步骤c：(Z)-2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[3，4-c]-吡啶-1-亚甲基)乙酸的合成
将上步化合物按照实施例1步骤c的方法水解得到此目标产物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，4-c]-吡啶-1-亚甲基)-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以上步制备的化合物、4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐、TBTU、DIPEA为原料DMF为溶剂，按照实施例1步骤d的方法制得淡黄色固体，两步收率为46.0％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.17(t，J＝16.23Hz，1H)，8.57(d，J＝4.92，1H)，7.31(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.94，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，6.81(s，1H)，4.85(d，J＝16.23Hz，1H)，4.57(d，J＝16.23Hz，1H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：338.31.
步骤e：(Z)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，4-c]-吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物按照实施例1中步骤e的方法水解得到相应的酸。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制得化合物、4-氟-1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率52.8％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.58(s，1H)，9.17(t，J＝15.88Hz，1H)，8.92(d，J＝0.9Hz，1H)，8.57(d，J＝4.92Hz，1H)，7.31(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.93Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(dd，J1＝1.47Hz，J2＝4.93，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，6.81(s，1H)，6.53(dd，J1＝2.82Hz，J2＝11.25Hz，1H)，6.35(m，1H)，5.22(s，2H)，4.85(d，J＝15.88Hz，1H)，4.57(d，J＝15.88Hz，1H).ESIMS[M+H]+：432.21.
实施例10
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-10)
步骤a：5，6-二氟-2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮的合成
以4，5-二氟邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法制得目标化合物，此步收率50.5％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.96(s，2H).ESIMS：[M+H]+：200.34.
步骤b：(Z)-2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸乙酯的合成
用上步制备的化合物、丙炔酸乙酯、正丁基膦为原料，无水DMF为溶剂，用类似实施例1中步骤b的方法合成目标化合物，收率30.32％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.40(s，1H)，8.01(s，3H)，6.20(s，1H)，4.22(q，J＝7.08Hz，2H)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H).ESIMS：[M+H]+：254.11。
步骤c：(Z)-2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1步骤c的方法合成此目标化合物。
步骤d：(Z)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
以上步化合物为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：50.1％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.91(t，J＝5.88Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，6.21(s，1H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H)，3.84(s，3H).ESIMS：[M+H]+：373.02
步骤e：(Z)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
步骤f：(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
以上步制备的化合物、1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率40.4％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.49(s，1H)，8.91(t，J＝5.88Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(s，1H)，7.16(d，J＝8.34Hz，1H)，6.59(dd，J1＝2.13Hz，J2＝8.34Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.21(s，1H)，5.23(s，2H)，4.49(d，J＝5.85Hz，2H).ESIMS：[M+H]+：467.25.
实施例11
(Z)-N-羟基-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酰胺(I-11)
步骤a：(Z)-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酸甲酯的合成
以(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酸，7-氨基庚酸甲酯为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，收率65.3％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)10.43(s，1H)，8.93(s，1H)，7.68-7.93(m，4H)，6.00(s，1H)，3.81(s，3H)，3.15(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(m，1H)，1.53(m，1H)，1.29-1.31(m，2H).ESIMS：[M+H]+：331.44.
步骤b：(Z)-N-羟基-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酰胺的合成
将氢氧化钾(3.38g，60.4mmol)溶于30mL甲醇中，冰浴条件下滴入盐酸羟胺(3.45g，49.6mmol)的18mL甲醇溶液中，搅拌30min，得新制的羟胺溶液。抽滤，取滤液，加入上步所得产物(Z)-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酸甲酯(102.4mg，0.31mmol)，冰浴下反应2.5h后，TLC检测反应完全。冰醋酸调节PH至6，静置，白色絮状固体析出，抽滤，水洗，得白色粉末51.2mg，收率49.8％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，10.42(s，1H)，8.94(s，1H)，7.68-7.93(m，4H)，6.01(s，1H)，3.15(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(m，1H)，1.53(m，1H)，1.29-1.31(m，2H).ESIMS：[M+H]+：332.44.ESIMS：[M+H]+：332.37.
实施例12
(Z)-N-羟基-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-12)
以(Z)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酸、盐酸羟胺为原料，用实施例11中b的方法制得目标化合物，收率57.2％.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，10.42(s，1H)，8.94(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.87(m，4H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，6.01(s，1H)，4.48(d，J＝5.82，2H).ESIMS：[M+H]+：338.34.。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q1是选自长度为2～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或Het；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
烯基、炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q1是选自长度为2～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
3.权利要求2的化合物，其特征在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基；
Q1是选自芳基或长度为4～6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基；
R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
4.权利要求3的化合物，其特征在于：
X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，优选X、Y、Z、M中只有一个氮原子和X、Y、Z、M都为碳原子；
其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、氯、氟；
Q1是选自苯基或长度为4～5个碳原子的饱和直链；
R1选自羟基、被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、甲基、卤素，卤素优选氯或氟。
5.权利要求1的化合物，其特征在于是如下化合物：
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯胺(I-1)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[[3，4-b]吡啶-7-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-2)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-3)
(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-4)
(Z)-N-(2-氨基-4-氯苯基)-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-5)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基](I-6)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-7)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-8)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[[3，4-c]吡啶-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-9)
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[2-(5，6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-10)
(Z)-N-羟基-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]庚酰胺(I-11)
(Z)-N-羟基-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基)乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺(I-12)。
6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
7.一种药物组合物，其中含有权利要求1-5任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中与HDACs有关的疾病可以是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤病、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星型细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105524043A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中国药科大学 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513839A (zh) * 2003-07-04 2004-07-21 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂
CN101397295A (zh) * 2008-11-12 2009-04-01 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途
CN102020607A (zh) * 2009-09-16 2011-04-20 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的6-氨基烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2011047432A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513839A (zh) * 2003-07-04 2004-07-21 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂
CN101397295A (zh) * 2008-11-12 2009-04-01 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途
CN102020607A (zh) * 2009-09-16 2011-04-20 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的6-氨基烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2011047432A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尹子卉等: "新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成", 《中国新药杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105524043A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中国药科大学 内酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

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