KR102637487B1 - Dpp-4 억제제인 벤조 6원 고리 유도체 및 이의 응용 - Google Patents

Dpp-4 억제제인 벤조 6원 고리 유도체 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티딜펩티다제-4(DPP-4) 억제제인 벤조 6원 고리 유도체 및 이의 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식I로 표시되는 화합물, 식I 화합물을 함유한 약물 조성물 및 DPP-4 관련 질환을 치료하거나 DPP-4를 억제하는 약물 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

(I)

Description

DPP-4 억제제인 벤조 6원 고리 유도체 및 이의 응용{SIX-MEMBERED RING BENZO DERIBATIBES AS DPP-4 INHIBITOR AND USE THEREOF}
본 발명은 약물 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 신규의 벤조 6원 고리 유도체, 이의 합성 방법 및 2형 당뇨병 및 관련 질환을 치료하는 약물 제조에서의 이의 응용에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes Mellitus, DM)은 혈액 중 포도당(혈당) 수준이 높아지는 것을 특징으로 하는 대사 질환인데, 유전 인소와 환경 인소의 공동 작용에 인한 만성 질환이다. 사람들의 생활 수준이 향상됨에 따라, 당뇨병 환자 인수가 급격하게 증가하였다. 국제 당뇨병 연맹의 통계에 따르면, 2012년 전세계에 약 3.71억명의 당뇨병 환자가 있는데, 중국은 당뇨병 인수가 9000만 명으로, 세계에서 환자 수가 가장 많은 나라이다(Wild, S.; Roglic, G.; Green, A.; Sicree, R.; King, H. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053.). 매년 전세계에서 약 380만 명이 당뇨병에 의해 죽는 것으로, 에이즈와 함께 종양, 심혈관질환 다음으로 공동으로 3위이다.
발병 메커니즘에 따라, 당뇨병을 1형과 2형으로 나눌 수 있다. 1형 당뇨병은 주로 자체 면역이 췌장 β세포를 파괴한 후 내인성 이슐린을 충분히 분비하지 못하는 것으로, 즉 인슐린이 절대적으로 결핍하여, 환자가 인슐린으로 치료하여야 한다. 2형 당뇨병은 췌장 β세포 기능 장애 등 원인으로 인해 인슐린 분비의 감소 또는 인슐린 저항(Insulin Resistance)을 일으키는 것으로, 즉, 인슐린이 상대적으로 결핍하여 당, 단백질과 지방 대사 이상을 야기한다.
당뇨병의 임상 치료에 관하여 주로 여러가지 경구 당강하제와 인슐린을 보충하여 당뇨병의 진행을 지연시킨다. 그러나, 이런 방법은 간혹 예상 효과를 달성하지 못하고, 저혈당, 심혈관질환 등 부작용을 유발하므로, 손상된 췌장 세포에 대해서도 보호 작용이 없다. 당뇨병의 발병 메커니즘에 대하여 깊이 이해함에 따라, 발병 관건 타겟 작용 메커니즘에 근거하여 유효한 당강하제를 찾는 것이 연구 화제로 되었다.
디펩티딜펩티다제-4(Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)는 2형 당뇨병을 치료하는 효과적인 타겟으로 증명되었고, 이는 신속하게 글루카곤 유사 펩티드 1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)와 포도당 의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 등 여러가지 중요한 인크레틴(Incretin)을 분해함으로써, 인슐린이 충분히 분비되지 못한다. 따라서, 디펩티딜펩티다제-4 억제제는 GLP-1과 GIP의 활성을 향상시킬 수 있어, 인슐린 분비를 촉진시켜, 혈당을 낮춘다.
임상 시험에서, 디펩티딜펩티다제-4 억제제는 혈당 수준을 낮출 수 있고, 포도당 내량을 증가시키며, 체중의 증가와 저혈당 등 부작용이 없는 것으로 나타났다. 현재, 임상에 응용되고 있는 디펩티딜펩티다제-4 억제제는 시타글립틴(Sitagliptin), 삭사글립틴(Saxagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 알로글립틴(Alogliptin)과 리나글립틴(Linagliptin)(Havale, S. H.; Pal, M. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 1783-1802; Gupta, R.; Walunj, S. S.; Tokala, R. K.; Parsa, K. V.; Singh, S. K.; Pal, M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71-87.)이 있다. 디펩티딜펩티다제-4 억제제인 당강하제는 이미 당강하제 시장을 주도하고 있고, 예를 들어, 머크사의 시타글립틴이 2009년 판매액이 131억 달러로, 유일하게 백억을 돌파한 당강하제이다.
그러나, 현재 모든 출시된 디펩티딜펩티다제-4 억제제는 특허 보호기간 내에 처해 있고, 여러가지 신규의 디펩티딜펩티다제-4 억제제도 임상 연구 단계에 처해 있다. 따라서, 본 기술 분야는 신규의, 고효율의, 낮은 독성의 디펩티딜펩티다제-4 억제제의 연구 개발이 절실한 실정이다.
본 발명의 목적은 완전히 새로운 구조를 구비하고, 효율이 높으며, 독성이 낮고, 신규의 디펩티딜펩티다제-4 억제제로 할 수 있는 화합물, 상기 화합물의 약물 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 예방하거나 치료하는 약물 제조에서의 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
제1양태에 있어서, 본 발명은 일반식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물을 제공하고,
(I)
상기 일반식(I)에서,
X는 CH2, O, S, NH로부터 선택되고;
A는 비치환된 벤젠고리 또는 1~5개의 치환기를 구비한 벤젠고리이며, 매 하나의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 하로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알콕시기로부터 선택되고;
A는 1~4개의 치환기를 구비한 질소, 황 함유 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리로부터도 선택될 수도 있으며, 각 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 보론산기로부터 선택되고;
A헤테로고리는 하기 구조로부터 선택되며;
R은 H, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알콕시기이고, n=1~2이며;
고리B는 존재하지 않거나 방향족 벤젠고리, 방향족 헤테로고리, 포화 또는 불포화의 5원 6원 고리, 질소, 산소와 황을 함유한 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리로부터 선택되고, 이의 치환기 R1은 독립적으로 카르보닐기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기, C1~10 알콕시기(바람직하게 C1~6 알콕시기), C2~10 에틸렌 결합, 아세틸렌 결합을 함유한 알콕시기, 선택적으로 치환된 벤질옥시기, C1~10 알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, 디치환기 OCH2CH2O와 OCH2O, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 아미노기, NR2R3, C1~5 알킬포름아미도기, C3~5 알킬락탐기, C1~6 알킬술폰아미도기, C3~5 알킬술탐기, 메르캅토기, C1~5 알킬메르캅토기, C1~5 알킬술포닐기, C3~5 시클로알킬술포닐기, C1~5 알킬술피닐기로부터 선택되며, m=1~4이고;
R2, R3은 독립적으로 C1~6 알킬기로부터 선택되거나, R2, R3은 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 시클로알킬기, 또는 N, O를 함유한 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로고리기를 형성한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(II)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물을 제공하고,
(II)
상기 일반식(II)에서,
X는 CH2, O, S, NH로부터 선택되고;
A는 1~5개의 치환기를 구비한 벤젠고리이며, 매 하나의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 하로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알콕시기로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 히드록시기, F, 시아노기로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 히드록시기, C1~10 알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, C1~6 알킬티오기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬티오기, C1~6 알킬술피닐기, C1~6 알킬술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기이고, q＝1~4이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식(III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물을 제공하고,
(III)
상기 일반식(III)에서,
X는 O, S, NH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 히드록시기로부터 선택되며;
R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~2알콕시기, C1~2알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~2알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, 메틸티오기, 메틸술피닐기, 메탄술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로부터 선택되고;
R8, R9와 R10은 독립적으로 수소, Cl, F, 시아노기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 실시 형태에 있어서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
기타 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.
제2양태에 있어서, 본 발명은 본발명 제1양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약물 조성물을 제공한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 약물 조성물은 경구 투여에 적합한 제형이고, 정제, 용액제, 현탁액, 캡슐제, 과립제, 분제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제3양태에 있어서, 본 발명은 디펩티딜펩티다제-4를 억제하는 약물, 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 치료하거나 예방하는 약물, 또는 이뇨제로 하거나 염증을 치료하거나 예방하는 약물을 제조하기 위한 제1양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환은 당뇨병, 내당능장애, 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 또는 대사 증후군이다.
더 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 당뇨병은 비인슐린 의존성 2형 당뇨병이다.
제4양태에 있어서, 본 발명은 제1양태에 따른 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하며,
여기서, X, A, R, B, R1는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예들 들어 실시예)에서 구체적으로 서술하는 각 기술 특징 사이는 서로 조합할 수 있으므로, 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성하는 것으로 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로, 여기서 일일이 서술하지 않는다.
발명자는 광범위하고 깊은 연구를 거쳐, 의도치 않게 디펩티딜펩티다제-4 억제 활성을 구비한 일련의 신규의 벤조 6원 고리 유도체를 발견하였고, 분자 수준 활성 평가를 거쳐, 본 발명의 화합물이 디펩티딜펩티다제-4에 대한 억제 활성 IC50 값이 nM 레벨에 도달함으로써, 구조가 완전히 새롭고, 활성이 우수한 신규의 디펩티딜펩티다제-4 억제제을 얻었으며, 동물 실험 연구 결과, 본 발명의 화합물이 선행기술에서 흡사한 활성을 구비한 화합물보다도 더 유익한 체내 효과를 가지는데, 예를 들어 우수한 지속 효과를 가진다는 것을 발견하였다. 이 기초 상에서 본 발명을 완성하였다.
라디칼 정의
본원 발명에서 언급한 일부 라디칼의 정의는 하기와 같다.
본원 발명에서, “알킬기”는 탄소쇄 길이가 1~10개의 탄소 원자인 포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 지칭하고, 바람직한 알킬기는 2~8개, 1~6개, 1~4개의 탄소 원자, 3~8개의 탄소 원자, 1~3개의 탄소 원자를 포함하는 상이한 알킬기이다. 알킬기의 예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기, 헵틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알킬기는 하나 또는 다수(예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 치환기에 의해 치환될 수 있는데, 예를 들어 할로겐 또는 할로겐화 알킬기에 의해 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 1~5개의 불소 원자에 의해 치환된 알킬기일 수 있으며, 또는 아킬기는 플루오로 알킬기에 의해 치환된 알킬기일 수 있다.
본원 발명에서, “알콕시기”는 알킬기에 의해 치환된 옥시기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 1~6개의 탄소 원자의 알콕시기이고, 더 바람직하게는 1~4개의 탄소 원자의 알콕시기이다. 알콕시기의 예로 메톡시기 에톡시기 프로폭시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, “할로겐 원자” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬과 요드를 지칭한다.
“아릴기”는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유한 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 방향족 라디칼을 지칭하며, 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기, 안트릴기, 인데닐기, 플루오레닐기, 테트라히드로나프틸기, 디히드로인데닐기 등을 포함한다. 아릴기는 선택적으로 1~4개(예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개)의, 할로겐, C1~4알데히드기, C1~6 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 할로겐에 의해 치환된 알킬기(예를 들어 트리프푸오로메틸기), 카복실기, C1~4알콕시기, 에톡시포르밀기, N(CH3)와 C1~ 4아실기 등, 헤테로고리기 또는 헤테아릴기 등으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원 발명에서, “아릴알킬기”는 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 지칭하는데, 예를 들어 페닐기에 의해 치환된 C1~6 알킬기이다. 아릴알킬기의 예로 벤질기, 페닐에틸기 등과 같은 아릴메틸기, 아릴에틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예를 들어, 아릴기는 1~3개의, 할로겐, -OH, C1~ 4알콕시기, C1~ 4알킬기, -NO2, -NH2, -N(CH3)2, 카복실기와 에톡시포르밀기 등으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
본원 발명에서 사용한 “5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리”는 1~3개의, O, S와 N로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유한 헤테로지방족고리 또는 헤테로방향족고리를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 푸라닐기, 티에닐기, 피롤기, 피롤알킬기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 피라닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서 사용한 “헤테로방향족고리” 또는 “헤테로아릴기”는 5~14개의 고리 원자를 함유한 것을 지칭하고, 또한 6개, 10개 또는 14개의 전자를 고리 시스템에서 공유한다. 그리고 함유된 고리 원자는 탄소 원자와 산소, 질소, 황에서 임의로 선택된 1~3개의 헤테로 원자이다. 유용한 헤테로 아릴기는 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피롤알킬기, 티에닐기, 푸라닐기, 피라닐기, 피롤기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기를 포함하고, 2-피리디닐기, 3-피리디닐기와 4-피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
5원 또는 6원 헤테로고리는 선택적으로 1~5개(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의, 할로겐, C1~ 4알데히드기, C1~ 6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 할로겐에 의해 치환된 알킬기(예를 들어 트리프푸오로메틸기), 카복실기, C1~ 4알콕시기, 에톡시포르밀기, N(CH3)와 C1~ 4아실기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원 발명에서, “선택적으로 치환된”은 이들이 수식하는 치환기가 선택적으로 1~5개(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의, 할로겐, C1~ 4알데히드기, C1~6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 할로겐에 의해 치환된 알킬기(예를 들어트리프푸오로메틸기), 카복실기, C1~4알콕시기, 에톡시포르밀기, N(CH3)와 C1~ 4아실기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있는 것을 지칭한다.
본 발명에서 상술한 벤조 6원 고리 유도체는 일반식I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물이고,
(I)
상기 일반식(I)에서,
X는 CH2, O, S, NH로부터 선택되고;
A는 비치환된 벤젠고리 또는 1~5개의 치환기를 구비한 벤젠고리이며, 매 하나의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 하로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알콕시기로부터 선택되고;
A는 1~4개의 치환기를 구비한 질소, 황 함유 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리로부터도 선택될 수도 있으며, 각 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 보론산기로부터 선택되고;
A헤테로고리는 하기 구조로부터 선택되며;
R은 H, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알콕시기이고, n=1~2이며;
고리B는 존재하지 않거나 방향족 벤젠고리, 방향족 헤테로고리, 포화 또는 불포화 5원 6원 고리, 또는 질소, 산소와 황을 함유한 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로고리로부터 선택되고, 이의 치환기 R1은 독립적으로 카르보닐기, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기, C1~10 알콕시기(바람직하게 C1~6 알콕시기), C2~10 에틸렌 결합, 아세틸렌 결합을 함유한 알콕시기, 선택적으로 치환된 벤질옥시기, C1~10 알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, 디치환기 OCH2CH2O와 OCH2O, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 아미노기, NR2R3, C1~5 알킬포름아미도기, C3~5 알킬락탐기, C1~6 알킬술폰아미도기, C3~5 알킬술탐기, 메르캅토기, C1~5 알킬메르캅토기, C1~5 알킬술포닐기, C3~5 시클로알킬술포닐기, C1~5 알킬술피닐기로부터 선택되며, m=1~4이고;
R2, R3은 독립적으로 C1~6 알킬기로부터 선택되거나, R2, R3은 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 시클로알킬기, 또는 N, O를 함유한 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로고리기를 형성한다.
구체적인 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물이고,
(II)
상기 일반식(II)에서,
X는 CH2, O, S, NH로부터 선택되고;
A는 1~5개의 치환기를 구비한 벤젠고리, 매 하나의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 또는 하로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 F, 더 바람직하게는 1~5개의 F에 의해 치환되는 C1~6 알콕시기로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 히드록시기, F, 시아노기로부터 선택되며;
R5는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, C1~3 알콕시메톡시기, 히드록시기, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, C1~6 알킬티오기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬티오기, C1~6 알킬술피닐기, C1~6 알킬술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기이고, q＝1~4이다.
구조 일반식(II)에 있어서, 화학 배열은 IIa와 IIb와 같이 표시되고, A와 NH2는 트랜스 배열이며, 포화 6원 고리에서의 두 개 키랄 탄소를 *로 표기하며,
바람직한 실시형태에 있어서, 절대 배열은 IIa이다.
구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물이고,
(III)
상기 일반식(III)에서,
X는 O, S, NH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, 히드록시기로부터 선택되며;
R6, R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~2알콕시기, C1~2알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~2알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, 메틸티오기, 메틸술피닐기, 메탄술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로부터 선택되고;
R8, R9와 R10은 독립적으로 수소, Cl, F, 시아노기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기와 같다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 표시된다.
기타 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기와 같이 표시되는 화합물을 제공한다.
화합물은 모두 하나 이상의 키랄 탄소를 함유하고, 광학 순수 이성질체와 거울상 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 형식을 포함한다.
본 기술 분야의 당업자는 본 발명의 시사 및 선행기술 지식에 근거하여, 본 발명의 화합물의 관능기에서 유도를 진행 할 수 있음으로써, 체내에서 모체 화학물로 형질전환될 수 있는 유도체를 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
본발명은 앞의 일반식(I)~일반식(III)의 제조 방법에도 관한 것으로, 현재 일반식(III)의 제조 방법으로 서술할 것이다.
아미노기 화합물(III)의 환원은 통상적인 환원 공정을 사용하고, 예를 들어 메탄올, 에탄올과 같은 용매에서의 촉매 수소화 환원 반응을 사용하며, 촉매는 레이니 니켈, 금속 Pd 또는 금속 백금 등을 사용하고, 통상적인 금속과 산 및 산성염 환원 조건을 사용하며, 일반적인 금속은 Zn, Fe을 포함하고, 사용된 산은 염산, 황산, 초산, 염화 암모늄과 같은 산성염 등을 사용한다. 환원 반응의 온도는 20~80℃이다.
니트로기 화합물(IV)은 니트로기 이중 결합 화합물(III)의 환원으로 제조하고, 수소화붕소나트륨을 사용하여 혼합 용매에서 진행하며, 혼합 용매는 THF와 메탄올이고, 비율은 20: 1~1: 1이며, 환원 반응 온도는 20~80℃이다.
니트로기 이중 결합 화합물(III)(X=S, O, NH, CH2)의 제조는 마이클반응과 흡사한 반응을 사용하고, 중성 내지 염기성 조건하에서 니트로비닐벤젠(VI)과 상응한 이웃 전자가 풍부한 상태(electron-rich)인 라디칼 X의 알데히드기 화합물(VII)을 축합하여 얻는다. 염기성 촉매로 유기염 트릴에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리비닐디아민을 포함하고, 금속염으로 그리냐르시약, 부틸리튬, LDA 등을 포함한다. 반응 온도는 -80~80℃이다.
니트로비닐벤젠(VI)은 치환된 벤즈알데하이드와 니트로메탄을 축합하여 제조하고, 사용된 염은 무기염 NaOH, KOH를 포함하며, 유기염 트릴에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리비닐디아민을 포함한다.
본 발명의 구조가 완전히 새로운 화합물의 기초상에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 식I, 식II 또는 식III으로 표시되는 합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 구연산염, 락트산염, 주석산염, 말레산염, 푸마르산염, 만델산염과 옥살산염과 같은 무기염과 유기염; 및 수산화나트륨, 트리(하이드록시메틸)메틸아미노메탄(TRIS, 트로메타민)과 N-메틸글루코사민과 같은 염기와 형성된 무기 염기염과 유기 염기염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
비록 매 사람의 수요가 각기 다르지만, 본 기술 분야의 기술자는 본 발명의 약물 조성물 중 모든 활성 성분의 가장 바람직한 조제량을 확정할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물을 여러가지 투여 경로에 적합한 제제 형식으로 제조될 수 있고, 경구, 장외, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 뇌내, 비강 또는 외용 경로 투여하기 위한 형식, 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 치료하기 위한 것으로 제조되는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 경구 투여하는 형식으로 제조한다. 투여량은 효과적으로 하나 또는 다수의 병증을 개선하거나 제거하는 약량이다. 특정 질환의 치료에 대하여, 유효량은 질환과 관련된 증상을 충분히 개선하거나 일부 방식으로 경감하는 약량이다. 이러한 약량은 단일 조제량으로서 사용될 수 있거나, 유효한 치료 방안에 근거하여 투여할 수 있다. 투여량은 질환을 치료할 수도 있지만, 투여는 일반적으로 질환의 증상을 개선하기 위한 것이다. 일반적으로 반복적인 투여로 원하는 증상 개선을 실현한다. 약의 조제량은 환자의 연령, 건강과 체중, 병해하여 치료하는 종류, 치료 빈도 및 원하는 치료 효과에 따라 결정된다.
본 발명의 약물 제제는 임의의 포유 동물에 제공할 수 있되, 그들이 본 발명의 치료 효과를 얻을 수만 있으면 된다. 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 포유 동물은 사람이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약물 조성물을 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 구체적인 실시형태에 있어서, 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환은 주로 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 2형 당뇨병, 내당능장애, 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 또는 대사 증후군을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이뇨제 또는 염증의 예방과 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명의 약물 제제는 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 전통적인 혼합, 제립, 제정, 용해, 또는 동결건조 과정으로 제조한다. 경구 제제를 제조할 때, 고체 보조 재료와 활성 화합물을 결합하여, 선택적으로 혼합물을 연마할 수 있다. 만약 수요되거나 필요할 시 적당량의 보조제를 넣은 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 정제 코어를 얻는다.
적합한 보조재료 특히 충진재로서, 예를 들어 락토스 또는 자당, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 당류, 제삼인산칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 셀룰로스 제제 또는 인산 칼슘염 및 옥수수녹말, 소맥전분, 쌀전분, 감자녹말, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 또는 비닐피롤리돈을 포함하는 녹말풀과 같은 점착제가 있다. 만약 필요하면, 붕괴제를 추가할 수 있으며, 예를 들어 상술한 바와 같은 전분 및 카르복시메틸전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염을 추가할 수 있다. 보조제는 특히 유동 조절제와 윤활제로서, 예를 들어, 실리카, 활석, 마그네슘 스테아린산 칼슘, 스테아린산 또는 폴리에틸렌글콜과 같은 스테아린산염계이다. 만약 필요하면, 정제 코어에 위액을 저항할 수 있는 적합한 피복을 제공할 수 있다. 이에, 농축 당류 용액을 응용할 수 있다. 이 용액은 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액과 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액 내성 피복을 제조하기 위하여, 적당한 셀룰로스 용액을 사용할 수 있고, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈산 또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로스 프탈산을 사용할 수 있다. 알약 또는 정제 코어의 피복에 염료 또는 색소를 넣을 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 조제량의 조합을 특징화하기 위해서거나 식별하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물에 기반하여, 본 기술 분야의 기술자는 본 발명의 화합물의 프로드러그도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 알 수 있을 것이다. 본원 발명에서 사용한 용어 "프로드러그"는 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 이해하는 것과 동일한 함의를 가지는 바, 즉, 약리학 활성을 지닌 화합물은 화학 구조 수식을 거친 후 얻은 체외에서 활성이 없거나 활성이 비교적 작고, 체내에서 효소 또는 비효소에 의해 형질전환되어 활성 약물을 방출하여 약효를 발휘하는 화합물이다. 프로드러그 자체는 생물학적 활성이 없거나 활성이 아주 낮고, 체내 대사를 거친 후 활성이 있는 물질로 변함으로써, 약물의 생물 이용도를 증가시키고, 타겟팅을 강화시키며, 약물 독성과 부작용을 낮춘다. 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합을 수식하여 얻은 에스테르, 아미드 등 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약물 조성물의 기초상에서, 본 발명은 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 더 제공하고, 상기 질환은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 2형 당뇨병, 내당능장애, 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 또는 대사 증후군을 포함(하지만 이제 한정되지 않는다)한다. 해당 방법은 수요하는 대상에게 본 발명의 식I, 식II 또는 식III으로 표시되는 화합물로 얻은 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 약물 조성물을 제공하는 것이다.
투여 방법은 본 기술 분야에 공지된 여러가지 투여 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 환자의 실제 상황에 따라 결정될 수 있다. 이러한 방법은 장외, 피하, 정맥, 근육, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 뇌내, 비강 또는 외용 경로 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 식I, 식II 또는 식III으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 2형 당뇨병, 내당능장애, 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 또는 대사 증후군 디펩티딜펩티다제-4가 매개된 질환을 포함하는(하지만 이에 한정되지 않음) 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 치료하거나 예방하는 약물의 제조에서의 응용, 디펩티딜펩티다제-4를 억제하는 약물 제조에서의 용도 및 이뇨제로 하고 염증을 치료 예방하는 약물 제조에서의 용도를 포함한다.
본 발명의 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명의 화합물은 구조가 완전히 새로운 디펩티딜펩티다제-4 억제제이고;
2. 본 발명의 화합물은 디펩티딜펩티다제-4에 대한 억제 활성이 우수하며;
3. 본 발명의 화합물은 기존의 혈당 강하제 약물을 대체할 수 있고, 산업화와 상품화 전망 및 시장 가치가 아주 크며, 경제 효익이 뚜렷하다.
아래 구체적인 실시예에 따라 본 발명을 추가적으로 설명하지만, 아래 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 모든 본 발명의 원리와 기술수단에 따라 사용한 각종 실시 방법은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조업체에서 건의 하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없으면 백분율과 부수는 중량에 따라 계산한다.
실시예
1. 트랜스-(2RS,3RS)-3-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)크로만-5-페놀(화합물-1)
중간체1-1의 합성
2,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드(10g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하여, 용액의 온도를 5~10℃로 항상 유지하고, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하되, 적가시 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 여과하며, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 9.8g의 산물을 얻고, 산율은 77%이다. GC-MS : 203.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J=14.0Hz, 1H),7.65(d, J=14.0Hz, 1H),7.36(d, J=7.2Hz, J=16.0Hz, 1H),7.09(d, J=6.4Hz, J=16.0Hz, 1H).
중간체1-2의 합성
AlCl3(82.9g, 600mmol)을 칭량하여 1L의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 500mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키며, 실온 조건하에서 교반한다. 2,6-디메톡시벤즈알데하이드(19.92g, 120mmol)를 칭량하여 200ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 둥근바닥 플라스크에 천천히 적가하며(1시간 동안 적가함), 적가 완료 후 계속하여 12시간 동안 교반하고, TLC로 추적하여 반응이 끝난 후 희염산(2mol/L, 600mL)을 넣어 퀀칭하며, 유기상을 분리하고, 아세트산에틸로 수상을 추출하여, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 여과 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=9:1), 12.5g의 황색 고체를 얻고, 산율은 78.3%이다. GC-MS , 138.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.37(s, 1H),7.32(t, J=8.4Hz, 1H),7.26(s, 1H),6.41(d, J=8.0Hz, 1H).
중간체1-3의 합성
중간체1-1(0.88g, 4mmol)과 중간체1-2(0.5g, 3.6mmol)를 칭량하여 50ml의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 디옥산(15mL)을 넣어 용해시킨 후 DABCO(0.2g,1.8mmol)를 넣으며, 아르곤 가스로 보호한다. 실온 조건하에서 24시간 동안 교반하고, 원료 화합물5가 완전히 반응할 때 까지 TLC로 추적하며, 포화 염화 암모늄 용액(30mL)으로 퀀칭 반응시킨 후, 아세트산에틸(3*30ml)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀 건조시키고, 조품을 직접 빠르게 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=4:1), 230mg의 황색 유상 액체를 얻으며, 산율은 19.6%이다. GC-MS , 323.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.94(s, 1H),8.36(s, 1H),7.70(m, 1H),6.46(m, 1H), 7.21(t, J=8.4Hz, 1H),6.80(s, 1H),6.54(d, J=8.4Hz, 1H),6,.32(d, J=8.0Hz, 1H).
중간체1-4의 합성
중간체1-3(3.2g, 10mmol)을 칭량하여 500mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 220mL의 THF/CH3OH(10:1)를 넣어 용액을 혼합하여 용해시키며, 자력 교반한다. 수소화붕소나트륨(NaBH4)(490mg, 13mmol)을 넣어 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 10mL의 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 용매를 스핀 건조시킨 후 100mL의 물, 아세트산에틸을 넣어 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=10: 1) 1.4g의 담황색 고체를 얻고, 산율은 43.7%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89(s, 1H),7.73-7.64(m, 2H),7.00(t, J=8.0Hz, 1H),6.51(d, J=7.6Hz, 1H), 6.40(t, J=8.0Hz, 1H),5.71(d, J=8.0Hz, 1H), 5.64-5.59(m, 1H),3.31(dd, J=8.8Hz, J=16.8Hz, 1H) , 3.22(dd, J=5.6Hz, J=16.8Hz, 1H).
(2RS,3RS)-3-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)크로만-5-페놀(화합물-1)의 합성
화합물6(325mg, 1mmol)과 아연 가루(780mg, 12mmol)를 칭량하여 10mL의 에탄올 용액에 넣고, 6N의 염산 용액을 3.2mL 넣어 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 여과하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨으로 PH=8까지 중화시키며, 아세트산에틸로 수상을 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1) 230mg의 백색 고체 분말을 얻고, 산율은 77.9%이다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50(s, 1H),7.61-7.53(m, 2H),6.88(t, J=8.0Hz, 1H),6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.26(t, J=8.0Hz, 1H),4.74(d, J=9.2Hz, 1H), 3.23-3.17(m, 1H) ,2.93(dd, J=5.2Hz, J=16.4Hz, 1H), 2.36(dd, J=10.4Hz, J=16.4Hz, 1H). LCMS(M+1) +296.06.
2. 트랜스-(8RS,9RS)-9-아미노-8-(2,4,5-트리플루오로페닐)-9,10-디히드로피란[2,3-f]크로만-2(8H)-온(화합물-2)
화합물1(트랜스-) 화합물2(트랜스-)
화합물7(177mg, 0.6mmol)을 칭량하여 트리플루오로아세트산(1mL)에 넣고, Pd(OAc)2(1.68mg, 0.0075mmol)과 프로피온산에틸(117mg, 1.8mmol)을 넣으며, 아이스 배스(ice bath) 하에서 5분 동안 교반한 후, 계속하여 실온에서 22시간 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 10%의 탄산 수소나트륨 용액으로 중화시키며, 아세트산에틸로 수상을 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 35mg의 백색 고체 분말을 얻고, 산율은 18.5%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.00(d, J=9.2Hz, 1H),7.69-7.60(m, 2H),7.49(d, J=8.4Hz, 1H),6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 6.31(d, J=9.2Hz, 1H),4.96(d, J=9.2Hz, 1H), 3.30(m, 1H) , 3.17(dd, J=5.6Hz, J=16.8Hz, 1H), 2.65(dd, J=10.4Hz, J=16.8Hz, 1H), 1.72(m, 2H)。LCMS(M+1)+348.18.
3. (8R, 9S)-9-아미노-4-메틸-8-(2,4,5-트리플루오로페닐)-9,10-디히드로피란[2,3-f]크로만-2(8H)-온(화합물-3)
화합물7(1.7g, 5.26mmol)을 칭량하여 100mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 50mL 60%의 황산 용액으로 용해시키며, 아세틸아세트산에틸(2.55g, 23.67mmol)을 넣은 후 55℃의 조건하에서 계속하여 24시간 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 40mL의 얼음물 화합물을 넣으며, 포화 탄산나트륨으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(CH3OH:CH2Cl2=1:8), 1.02g의 백색 분말 고체를 얻고, 산율은 54%이다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ7.68-7.59(m, 2H),7.55(d, J=8.8Hz, 1H),6.88(d, J=8.8Hz, 1H), 6.23(s, 1H),4.96(d, J=9.2Hz, 1H), 3.39-3.34(m, 1H) , 3.17(dd, J=5.6Hz, J=16.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=10.0Hz, J=16.8Hz, 1H). LCMS(M+1)362.04.
키랄 컬럼으로 분리하여 화합물-3을 얻는다.
4. 트랜스-(2RS,3RS)-3-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)크로만-6-페놀(화합물-4)
중간체4-1의 합성
화합물2,5-디히드록시벤즈알데하이드(1.38g, 10mmol), 중간체1-1(6.09g, 30mmol), DABCO(0.56g, 5mmol)를 칭량하여 25mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 보호하고 60℃의 조건하에서 하룻밤 교반하여, 2.4g의 적색 고체를 얻으며, 산율은 74%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14(s, 1H),7.72-7.65(m, 2H),7.76-6.74(m, 2H),6.61-6.60(m, 2H), 5.66(d, J=7.6Hz, 1H),5.63-5.58(m, 1H), 3.51( dd, J=8.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 3.3(d, J=5.6Hz, 1H).
중간체4-2의 합성
4-1(167mg, 0.5mmol)을 칭량하여 25mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 27.5mL의 THF/CH3OH(10: 1)를 넣어 용해시킨 후 실온에서 교반하며, 수소화붕소나트륨을 차수를 나누어 넣어 계속하여 20분 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, 0.1mL의 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 감압하여 용매를 스핀 건조시키며, 나머지를 물에 넣은 후 2mL의 포화 염화 암모늄 용액을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=5: 1) 50mg의 적색 고체를 얻고, 산율은 31%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.14(s, 1H),7.72-7.65(m, 2H),7.76-6.74(m, 2H),6.61-6.60(m, 2H), 5.66(d, J=7.6Hz, 1H),5.63-5.58(m, 1H), 3.51( dd, J=8.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 3.3(d, J=5.6Hz, 1H).
(2RS,3RS)-3-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)크로만-6-페놀(화합물-4)의 합성
4-2(975mg, 3mmol)와 아연가루(2.34g, 36mmol)를 칭량하여 17mL의 에탄올 용액에 넣고, 교반하면서 6N의 HCl 용액을 11ml 넣으며, 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 439mg의 산물을 얻고, 산율은 49.6%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50(s, 1H),7.61-7.53(m, 2H), 6.88(t, J=8.0Hz, 1H),6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.26(t, J=8.0Hz, 1H),4.74(d, J=9.2Hz, 1H), 3.23-3.17(m, 1H) ,2.93(dd, J=5.2Hz, J=16.4Hz, 1H), 2.36(dd, J=10.4Hz, J=16.4Hz, 1H)。LCMS(M+1)+296.11.
5. (2S,3R)-9-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-5)
중간체5-1의 합성
화합물2,7-디메톡시나프탈렌(870mg, 4.62mmol)을 칭량하여 2mL의 DMF 용매에 넣고, POCl3(796mg, 5.2mmol)을 넣은 후 60℃ 조건하에서 하룻밤 교반하여, 갈색 용액을 형성한다. 반응이 끝난 후 20mL의 얼음물을 넣고, 혼합물을 실온 조건하에서 계속하여 하룻밤 교반하며, 반응이 완료된 후 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 재결정한다. 690mg의 회색 결정을 얻는다. 산율은 75.5%이다. LC-MS: 217.10(M+1)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76(s, 1H),8.69(d, J=2.0Hz, 1H),8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 7.87(d, J=9.2Hz, 1H), 7.40(d, J=9.2Hz, 1H), 7.12(d, J=9.2Hz, J=1.6Hz 1H),4.04(s, 3H),3.88(s, 3H).
중간체5-2의 합성
2.7-디메톡시-1-나프트알데하이드(6.0g, 27.9mmol)를 칭량하여 45ml의 건조한 디클로로메탄에 넣는다. AlCl3(11.1g,83.4mmol)을 차수를 나누어 넣는다. 실온 조건하에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 반응액을 150mL의 식염수에 붓으며, 아세트산에틸(2*150ml)로 추출하고 유기상을 식염수(2*150ml)로 계속하여 두번 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 고체를 진공 스핀 건조시키며, 에탄올로 재결정하여 3.2g의 담황색 결정을 얻는다. 산율은 61.3%이다. LC-MS: 203.05(M+1)+, 201.05(M-1)-.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.93(s, 1H), 10.81(s, 1H), 8.46(d, J=2.0Hz, 1H),8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.04(m, 2H), 3.89(s, 3H),4.04(s, 3H),3.88(s, 3H).
중간체5-3의 합성
화합물7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데하이드(101mg, 0.5mmol), 중간체1-1(506mg, 2.5mmol, 5eq), DABCO(56mg, 0.5mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 아르곤 가스 보호 조건하에서 80℃까지 가열하여 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후 20mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=6: 1), 51mg의 담황색 고체를 얻고, 산율은 26.4%이다. LC-MS: 388.10(M+1)+.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.82(s, 1H),7.78(d, J=8.8Hz, 1H),7.69(d, J=8.8Hz, 1H),7.34(d, J=2.0Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 2H),6.98(s, 1H), 6.90(d, J=9.2Hz, 1H),4.04(s, 3H).
중간체5-4의 합성
화합물5-3(38.7mg, 0.1mmol)을 칭량하여 10mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 5.5ml의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합 용액에 용해시키며, 수소화붕소나트륨(10mg, 0.26mmol)을 넣은 후 자력 교반하고 실온 조건하에서 20분 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시킨다. 용매를 스핀 건조시키고, 10ml의 포화 염화 암모늄 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 20mg의 회백색 고체를 얻고, 산율은 51.4%이다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.73(d, J=9.2Hz, 1H),7.66(d, J=9.6Hz, 1H),7.31-7.25(m, 1H),7.10(dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.05-6.98(m,3H), 5.75(d, J=8.4Hz, 1H), 5.31~5.26(m, 1H),3.94(s.3H), 3.85(dd, J=8.4Hz, J=16.4Hz, 1H), 3.55(d, J=6.0Hz, J=16.4Hz, 1H).
(2S,3R)-9-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-5)의 합성
중간체5-4(233.4mg, 0.6mmol), 아연가루(468mg, 7.2mmol)를 칭량하여 3.4mL의 에탄올 용액에 넣고, 교반하면서 6N의 HCl 용액을 2ml 넣으며, 50℃ 조건하에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1: 1), 49mg의 산물을 얻고, 산율은 22.8%이다. 키랄 컬럼으로 분리하여 화합물5를 얻는다. LC-MS : 360.10(M+1)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.91-7.84(m, 1H),7.80(d, J=8.8Hz, 1H),7.68(d, J=8.4Hz, 1H),7.64-7.62(m, 1H),7.17(dd, J=4.0Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.4Hz, J=6.4Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8Hz, 1H), 5.48(d, J=9.6Hz, 1H), 5.08-5.01(m, 1H), 3.77(dd, J=16.4Hz, J=10.8Hz, 1H), 3.55(d, J=5.6Hz, J=16.4Hz, 1H).
6. (2S,3R)-8-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-6)
중간체6-1의 합성
2,6-디히드록시나프탈렌(5g, 31.2mmol)과 디페닐포름아미딘(8.7g, 44.35mmol)을 칭량하여 130℃의 조건하에서 아르곤 가스 보호 하에서 5시간 동안 교반하고, TLC 플레이트로 추적하며, 반응이 실온까지 냉각된 후 30mL의 아세톤을 넣어, 침전 여과시키고 건조시켜 적색 분말을 얻는다. 5.5g의 적색 고체 분말을 얻고, 산율은 70%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 15.37(d, J=3.2Hz, 1H), 8.46(d, J=2.0Hz, 1H),9.60(d, J=2.8Hz, 1H), 9.53(s, 1H), 8.37(d, J=10.0Hz, 1H), 7.78(d,J=7.2Hz, 1H), 7.59(d,J=7.6Hz, 2H),7.49(t, J=7.6Hz, J=8.0Hz, 2H),7.31(t, J=7.6Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.11(m, 2H),6.98(d, J=10.2Hz, 1H).
이상의 화합물(6g, 22.8mmol)을 칭량하여 5ml의 물에 넣고, 4mL의 농류산에 넣으며, 80mL의 에테르를 넣어 실온에서 4일 동안 교반하고, 분리하여 얻은 상층은 에테르층이고, 에테르로 여러번 추출하여, 유기상을 합병하여, 용매를 스핀 건조시키고 1.5g의 황색 고체를 얻는다, 산율은 35%이다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76(s, 1H), 8.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(d, J=9.2Hz, 1H), 7.19-7.13(m, 3H).
중간체6-2의 합성
2,6-디히드록시-1-나프트알데하이드(564mg, 3mmol), K2CO3(1.34g, 9mmol)을 6mL의 DMF 용매에 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 요오드메탄(1.28g, 9mmol)을 넣은 후 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응이 끝난 후 티오황산나트륨을 넣어 퀀칭 반응시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 스핀 건조시킨 후 에탄올로 재결정하여 430mg의 고체를 얻으며, 산율은 66.4%이다. LC-MS: 217.10(M+1)+.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74(s, 1H), 9.02(d, J=9.2Hz, 1H),8.23(d, J=9.2Hz, 1H), 7.58(d, J=9.2Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.31(d, J=9.6Hz, 1H),4.03(s, 3H),3.86(s, 3H).
중간체6-3의 합성
2,6-디메톡시-1-나프트알데하이드(11.50g, 0.0532mol)를 칭량하여 250ml의 건조한 디클로로메탄에 넣고, AlCl3(21.3g, 0.1597mol)을 차수를 나누어 넣는다. 40℃의 조건하에서 36시간 동안 교반하고, 반응이 끝난 후, 반응액을 식염수에 붓으며, 아세트산에틸로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 계속하여 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 진공 스핀 건조시키며, 에탄올로 재결정하여 담황색 고체를 얻는다. LC-MS: 203.10(M+1)+, 201.10(M-1)-.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78(s, 1H) , 8.86(d, J=9.2, 1H) , 8.04(d, J=8.8Hz, 1H) , 7.35(d, J=2.8Hz, 1H), 7.28(dd, J 1=9.2Hz, J 2=2.8Hz, 1H) , 7.22(d, J=8.8, 1H) , 3.86(s, 3H).
중간체6-4의 합성
화합물7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데하이드(101mg, 0.5mmol), 화합물1-1(506mg, 2.5mmol, 1.5eq), DABCO(56mg, 0.5mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 적당량의 DCM를 넣으며, 70℃에서 하룻밤 교반하고, 반응이 끝탄 후 디클로로메탄:석유에테르=1:2로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 적색 고체 산물을 얻는다. LC-MS: 388.10(M+1)+.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 8.82(s, 1H), 8.01(d, J=9.2Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34(dd, J=9.2Hz,J=2.4Hz, 1H), 7.12( dd, J=2.8Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.97(s, 1H), 3.93(s, 3H).
중간체6-5의 합성
화합물42(500mg, 1.292mmol)을 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 55mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(100mg, 2.642mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
(2S,3R)-8-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-6)의 합성
상기에서 얻은 화합물을 100mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(835mg, 12.85mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 6mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 백색 산물6-6(175mg, 37.8%)을 얻는다. HPLC 키랄 컬럼으로 분리하여 화합물6을 얻는다. LC-MS(M+1)+:360.15.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70-7.57(m, 3H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.21(dd, J 1=9.0Hz, J 2=2.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 4.89(d, J=8.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.34(dd, J 1=16.2Hz, J 2=5.6Hz, 1H), 2.86(dd, J 1=17.2Hz, J 2=10.0Hz, 1H), 1.76(s, 2H).
7. (2S,3R)-8-브로모-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-7)
중간체7-1의 합성
TiCl4(7.97g, 42mmol)와 1,1,-디클로로메틸에테르(2.53g, 22mmol)를 칭량하여 20mL의 디클로로메탄에 넣어 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반한다. 6-브로모-2-히드록시나프탈렌(4.46g, 20mmol)을 칭량하여 60mL의 디클로로메탄에 넣고, 상기 반응액에 천천히 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하며, 반응이 끝난 후 1N의 염산을 200ml 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 직집 3.4g의 산물을 얻으며, 산율은 67.7%이다. LC-MS: 250.95(M-1)-.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.91(s, 1H), 10.77(s, 1H),8.93(d, J=8.8Hz, 1H), 8.17(d, J=2.0Hz, 1H), 8.11(d, J=9.2Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H),7.31(d, J=8.8Hz, 1H).
중간체7-2의 합성
화합물6-브로모-2-히드록시-1-나프트알데하이드(40mg, 0.16mmol), 화합물1-1(162.4mg, 0.8mmol), DABCO( 9mg, 0.08mmol) 를 칭량하여 10mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 아르곤 가스 보호하에서 60℃까지 가열하여 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후 10mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 28mg의 담황색 고체를 얻으며, 산율은 40%이다. LC-MS: 437.95(M+1)+, 436.05(M-1)-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.00(s, 1H), 8.37(d, J=9.2Hz, 1H), 8.23(d, J=1.6Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 7.80(dd, J 1=9.2Hz, J 2=1.6Hz, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H).
중간체7-3의 합성
7-2(217mg,0.5mmol)를 50mL의 반응 플라스크에 넣고, THF:CH3OH=(10:1, 11ml)을 넣어 용해시키며, 자력 교반하면서 수소화붕소나트륨(76mg, 2mmol)을 천천히 넣고 실온에서 20분 동안 교반하며, 반응이 끝난 후, 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 감압하여 용매를 스핀 건조시키며, 10m의 물을 넣어, 아세트산에틸(10ml*3)로 추출하여, 유기상을 합병하고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 60mg의 담황색 고체 산물을 얻으며, 산율은 27.5%이다.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(s, 1H),7.67-7.64(m, 3H),7.28-7.22(m, 1H),7.16(d, J=9.2Hz, 1H), 7.06-7.00(m, 1H),5.78(d, J=7.6Hz, 1H),5.31~5.26( m, 1H),3.90(dd, J=8.4Hz, J=16 .8Hz, 1H), 3.59(dd, J=6.0Hz, J=16 .8Hz, 1H).
(2S,3R)-8-브로모-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-7)의 합성
7-3(44mg, 0.1mmol)과 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 칭량하여 6mL의 에탄올 용액에 넣고, DMF를 몇 방울 적가하여 용해시키며, 실온에서 교반하면서 6N의 염산 용액을 1.5ml 넣고, 온도를 50℃까지 승온시켜 하룻밤 반응시키며, 반응이 끝난 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1) 17mg의 산물을 얻고, 산율은 41.5%이다. 키랄 분리하여 화합물7을 얻는다. LC-MS: 408.05(M+1)+.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 7.94(d, J=2.0Hz, 1H),7.67(d, J=8.8Hz, 1H),7.59-7.56(m, 2H),7.38-7.32(m, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05-6.98(m, 1H),5.03(d, J=8.0Hz, 1H),3.44-3.36( m, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 1.45(s, 2H).
8. 트랜스-(2RS,3RS)-9-브로모-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-8)
중간체8-1의 합성
TiCl4(797mg,4.2mmol)와 1,1-디클로로메틸에테르(253mg, 2.2mmol)를 칭량하여 2mL의 디클로로메탄에 넣고, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반한다. 7-브로모-2-히드록시나프탈렌(446mg, 2mmol)을 6mL의 디클로로메탄에 넣고, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 12시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후 1N의 염산 용액을 20ml 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 직접 440mg의 산물을 얻고, 산율은 87.6%이다. LC-MS: 253.00(M+1)+, 251.00(M-1)-.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.94(s, 1H), 10.74(s, 1H),8.93(d, J =2.0Hz, 1H), 8.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H),7.29(d, J=9.2Hz, 1H).
중간체8-2의 합성
화합물7-브로모-2-히드록시-1-나프트알데하이드(300mg, 1.2mmol), 화합물1-1(1.22mg, 6mmol), DABCO( 134.4mg, 1.2mmol) 를 칭량하여 25mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 아르곤 가스 보호 하에서 70℃까지 가열하여 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후 50mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 212mg의 담황색 고체를 얻으며, 산율은 40.6%이다. LC-MS: 438.00(M+1)+.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.25(m, 1H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H, 7.76(d,J=8.4Hz, 1H),7.57(dd, J=6.0Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 4H).
중간체8-3의 합성
8-2(261mg,0.6mmol)를 칭량하여 50mL의 반응 플라스크에 넣고, THF:CH3OH(10:1, 22ml)를 넣어 용해시켜, 자력 교반하면서 수소화붕소나트륨(45.6mg, 1.2mmol)을 천천히 넣어 실온에서 20분 동안 교반하여 반응이 끝난 후, 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 감압하여 용매를 스핀 건조시키고, 10ml의 물을 넣어, 아세트산에틸(10ml*3)로 추출하여, 유기상을 합병하며, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 65mg의 담황색 고체 산물을 얻고, 산율은 24.8%이다.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 7.92(s, 1H),7.72-7.68(m, 2H),7.52(dd,J=1.6, J=8.8, 1H),7.15(d, J= 8.8, 1H),7.06-6.95(m, 2H),5.80(d, J=7.2Hz, 1H), 5.31~5.26(m, 1H), 3.87(dd, J=16.4Hz, J=8.0Hz, 1H), 3.54(dd, J=5.6Hz, J=16 .4Hz, 1H).
화합물-8의 합성
8-2(44mg, 0.1mmol)와 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 칭량하여 6mL의 에탄올 용액에 넣고, DMF를 몇 방울 적가하여 이를 용해시키며, 실온에서 6N의 염산 용액을 1.5ml 넣고, 온도를 50℃까지 승온시켜 하룻밤 반응시키며, 반응이 끝난 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1) 20mg의 산물을 얻고, 산율은 48.8%이다. LC-MS(M+1)+ : 408.00.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 8.00(s, 1H),7.84(d, J=8.4Hz, 1H),7.76(d,J=8.8Hz, 1H), 7.71-7.59(m, 2H), 7.52(d, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H),7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 4.96(d, J=9.2Hz, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.36( m, 1H), 2.86(d, J=10.0Hz, J=10.8Hz, 1H),1.45(s, 2H).
9. 트랜스-(2RS,3RS)-8-시아노-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-9)
중간체9-1의 합성
TiCl4(398.5mg, 2.1mmol)과 1,1-디클로로메틸에테르(126.5mg, 1.1mmol)를 칭량하여 2mL의 디클로로메탄에 놓고, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반한다. 6-시아노-2-나프톨(169mg, 1mmol)을 칭량하여 6mL의 디클로로메탄에 넣고, 상기 반응액에 천천히 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하며, 반응 완료 후 1N의 염산을 20ml 넣고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기상을 물로 세척하고 건조시켜 직접 350mg의 산물을 얻으며, 산율은 75.4%이다. LC-MS: 196.05(M-1)-.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.22(s, 1H), 10.76(s, 1H),9.11(d, J=9.2Hz, 1H), 8.50(d, J=2.0Hz, 1H), 8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(dd, J=9.2Hz, J=2.4Hz, 1H),7.39(d, J=9.2Hz, 1H).
중간체9-2의 합성
화합물6-시아노-2-히드록시-1-나프트알데하이드(197mg, 1mmol), 화합물1-1(609mg, 3mmol), DABCO(112mg, 1mmol) 를 칭량하여 마이크로파 반응시켜 11℃까지 가열하여 25분 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 10mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키며, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 102mg의 담황색 고체를 얻고, 산율은 26.7%이다. LC-MS: 381.05(M-1)-.
1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 8.80(s, 1H),8.19(m, 2H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H),7.82(dd, J=9.2Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.19( d, J=9.2Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 3H).
중간체9-3의 합성
9-2(176mg, 0.5mmol)를 칭량하여 50mL의 반응 플라스크에 넣고, THF: CH3OH(10: 1, 22ml)을 넣어 용해시키며, 자력 교반하면서 수소화붕소나트륨(76mg, 2mmol)을 천천히 넣어 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응이 끝난 후, 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 감압하여 용매를 스핀 건조시키고, 10ml의 물 넣어, 아세트산에틸(10ml*3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 57mg의 담황색 고체 산물을 얻고, 산율은 32.2%이다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.57(d, J=1.6Hz, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.98(d, J=9.2Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, J=1.6Hz, 1H),7.80-7.70(m, 2H),7.36(s, J=9.2Hz, 1H),5.96(d, J=8.0Hz, 1H), 5.85(dd, J=6.8Hz, J=14.8Hz, 1H),3.85(d, J=7.2Hz, 2H).
화합물-9의 합성
9-3(38.4mg, 0.1mmol)과 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 칭량하여 10mL의 에탄올 용액에 넣고, 실온에서 교반 후, 6N의 염산 용액을 1.5ml 넣어, 온도를 50℃까지 승온시켜 하룻밤 반응시키며, 반응이 끝난 후 포화 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1) 17mg의 산물을 얻고, 산율은 48%이다. LC-MS(M+1)+ : 355.10.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50(d, J=1.6Hz, 1H),8.00(d, J=8.8Hz, 1H),7.88(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, J=1.6Hz, 1H),7.72-7.59(m, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 5.00(d, J=9.2Hz, 1H),3.45-3.36( m, 2H), 2.90(d, J=8.8Hz, J=16Hz, 1H).
10. 트랜스-(2RS,3RS)-8-히드록시포르밀-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-10)
화합물9(35.4mg, 0.1mmol)를 칭량하여 45%의 황산 용액(1.8mL)에 넣고, 환류시켜 하룻밤 교반한다. 반응이 끝난 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM:CH3OH=10:1), 8mg의 백색 분말을 얻고, 산율은 22%이다. LC-MS(M+1)+ : 374.10.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49(d, J=1.6Hz, 1H),8.13(dd, J=8.8Hz, J=1.6Hz, 1H),7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(d, J=9.2Hz, 1H),7.49-7.43(m, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 5.17(d, J=8.4Hz, 1H),4.6(s, 1H), 3.64(m, 1H), 3.44(dd, J=8.8Hz, J=16.4Hz, J=5.6Hz, 1H, 3.05(dd, J=16.4Hz, J=9.2Hz, 1H).
11. 트랜스-(2RS,3RS)-9-시아노-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-11)
중간체11-1의 합성
7-브로모-2-나프톨(2.22g, 10mmol), CuCN(1.08g, 12mmol)을 칭량하여 3mL의 DMF에 용해시킨다. 아르곤 가스 보호 조건하에서 160℃까지 가열하여 3시간 동안 환류시키며, 반응을 추적하여 반응이 끝난 후 실온까지 냉각시키고, 20mL의 물을 넣어, 아세트산에틸로 추출한다. 에탄올-물체계를 재결정하여, 1.4g의 갈색 분말을 얻고, 산율은 83%이다.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18(s, 1H), 8.35(s, 1H),7.97(d, J=8.0Hz, 1H),,7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H),7.29-7.27(m, 2H).
중간체11-2의 합성
TiCl4(3.99mg, 21mmol)와 1,1-디클로로메틸에테르(1.265mg, 11mmol)를 칭량하여 20ml의 디클로로메탄에 넣고 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반한다. 7-시아노-2-나프톨(1.69mg, 10mmol)을 칭량하여 40mL의 디클로로메탄에 넣고, 상기 반응액에 적가하여 실온에서 12시간 동안 교반하며, 반응이 끝난 후 1N의 염산을 20ml 넣어, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하며 건조시켜 직접 500mg의 산물을 얻고, 산율은 25.3%이다. LC-MS: 196.10(M-1)-.
1HNMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.11(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.25(d, J=9.2Hz, 1H), 8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.45(d, J=9.2Hz, 1H).
중간체11-3의 합성
화합물7-시아노-2-히드록시-1-나프트알데하이드(197mg, 1mmol), 1-1(609mg, 3mmol), DABCO(112mg, 1mmol)를 칭량하여 마이크로파 반응시켜 11℃까지 가열하여 25분 동안 교반하며, 반응이 끝난 후 10mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 112mg의 담황색 고체를 얻고, 산율은 29.3%이다. LC-MS: 383.15(M+1)+, 381.00(M-1)-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.21(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.16(d, J=9.2Hz, 1H), 8.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.06(s, 3H).
중간체11-4의 합성
11-3(176mg, 0.5mmol)을 칭량하여 50mL의 반응 플라스크에 넣고, THF:CH3OH(10:1, 22ml)를 넣어 용해시키며, 자력 교반하면서 수소화붕소나트륨(76mg, 2mmol)을 천천히 넣어 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응이 끝난 후, 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 감압하여 용매를 스핀 건조시키고, 10ml의 물을 넣어, 아세트산에틸(10ml*3)로 추출하며, 유기상을 합병하며, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 57mg의 담황색 고체 산물을 얻고, 산율은 32.2%이다.
화합물11의 합성
11-4(38.4mg, 0.1mmol)와 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 칭량하여10mL의 에탄올 용액에 넣고, 실온에서 교반한 후 6N의 염산 용액을 1.5ml 넣어, 온도를 50℃까지 승온시켜 하룻밤 반응시키며, 반응이 끝난 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1) 17mg의 산물을 얻고, 산율은 48%이다. LC-MS(M+1)+ : 355.10.
12. (2S,3R)-8,9-디메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-12)
중간체12-1의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(0.62g, 0.0054mol)를 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 적당량의 디클로로메탄에 용해시켜, 0℃의 조건하에서, 사염화티타늄(2.0g, 0.0102mol)을 넣고, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반하며, 6,7-디메톡시-2-나프톨(1g, 0.0049mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄 용액에 용해시켜, 이를 상기 용액에 적가하며, 용액은 담황색으로부터 적색으로 변하고, 전부 적가하며, 용액을 실온의 조건하에서 하룻밤 반응시키고, 반응 완료 후, 용액을 1N의 염산 용액 50mL에 붓으며, 상온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 산물을 얻는다. LC-MS: 233.10(M+1)+, 231.10(M-1)-.
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 12.85(s, 1H) , 10.75(s, 1H) , 7.82(d, J=9.2Hz, 1H) , 7.64(s, 1H) , 7.10(s, 1H) , 6.99(d, J=8.8, 1H) , 4.05(s, 3H) , 3.99(s, 3H).
중간체12-2의 합성
6,7-디메톡시-2-시아노-1-나프트알데히드(200mg, 0.8618mmol), 화합물1-1(875mg, 4.3103mmol), DABCO(97mg, 0.8661mmol)을 칭량하여 내압 튜브에 넣고, 외부의 조건하에서 균일하게 교반하며, 압축하여, 마이크로파의 조건하에서, 120℃에서 30분 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 디클로로메탄을 넣어 고체를 용해시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM:PE=1:2), 산물을 얻는다. LC-MS: 418.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.87(s, 3H).
중간체12-3의 합성
화합물47(50mg, 0.1200mmol)을 칭량하여 50mL 의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 5mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(10mg, 0.2642mmol)을 차수를 나누어 놓고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
중간체12-4의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(8.35mg, 1.285mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 2mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 백색 산물을 얻는다. LC-MS(M+1)+: 390.15.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.70-7.57(m, 2H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 4.87(d, J=9.2Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.32(dd, J 1=15.0Hz, J 2=5.6Hz, 1H), 2.82(dd, J 1=16.4Hz, J 2=10.0Hz, 1H), 1.62(s, 2H).
화합물12: 트랜스 배열 화합물12-4 키랄 컬럼으로 분리하여 화합물12를 얻는다.
13. 트랜스-(2RS,3RS)-9-(4-(메탄술포닐)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-13)
중간체13-1의 합성
8-2(300mg, 0.69mmol), 4-메탄술포닐페닐보론산(276mg, 1.38mmol)을 톨루엔(2.8mL)에 용해시키고, 용액에 5%의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(39.9mg)을 넣으며, 아르곤 가스를 15분 동안 통과시키고, 아르곤 가스 보호하에서, 80℃에서 1시간 동안 반응시키며, 주사기로 NaHCO3 용액(2M, 1.4mL), 에탄올(1.4mL)을 넣고, 계속하여 24시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 용액에 적당량의 물을 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 물로 유기상을 여러번 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하며, 무수 Na2CO3으로 건조시키고, 석유에테르: 아세트산에틸=2: 1 의 전개제로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 274mg의 산물을 얻고, 산율은 77.7%이다. LC-MS: 512.10(M+1)+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30(s, 1H) , 8.75(s, 1H) , 8.25(d, J=8.8Hz, 2H), 8.09(d, J=8.8Hz, 2H) , 8.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90(dd, J 1=8.0Hz, J 2=1.2Hz, 1H) , 7.73-7.67(m, 1H), 7.71-7.54(m, 1H), 7.19(d, J=9.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 3.30(s, 3H).
중간체13-2의 합성
화합물7(250mg, 0.4892mmol) 용액을 3mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 또 30mL의 무수 테트라히드로푸란을 넣으며, 수소화붕소나트륨(74mg, 1.955mmol)을 여러 차수 나누어 넣고, 상온하에서 20분 동안 교반하며, 반응이 끝난 후, 용매를 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물13의 합성
화합물8(250mg, 0.5175mmol)을 5mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 용액에 6N의 염산 12mL와 아연가루(406.1mg, 6.210mmol)를 넣어, 55℃하에서 반응 용액이 맑고 투명해질 때까지 가열하여 하룻밤 반응시키며, 반응 완료 후 용액에 포화 NaHCO3을 넣어 중성이 될 때까지 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 아세트산에틸: 석유에테르=1: 2로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 산물을 얻는다. LC-MS(M+1)+:484.20.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15(s, 1H) , 8.11(d, J=8.8Hz, 2H) , 8.05(d, J=8.4Hz, 2H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08-7.77(m, 2H), 7.72-7.65(m, 1H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 4.98(d, J=8.8Hz, 1H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.01-2.95(m, 1H).
14. (2S,3R)-9-(3-(메탄술포닐)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-14)
중간체14-1의 합성
8-2(500mg, 1.15mmol), 3-메탄술포닐페닐보론산(459.8mg, 2.30mmol)을 톨루엔(4.6mL)에 용해시키고, 용액에 5%의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(66.4mg)을 넣고, 아르곤 가스를 15분 동안 통과시키며, 아르곤 가스 보호하에서, 80℃에서 1시간 동안 반응시키고, 주사기로 NaHCO3 용액(2 M, 2.3mL), 에탄올(2.3mL)을 넣어, 계속하여 24시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 용액에 적당량의 물을 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 물로 유기상을 여러번 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하며, 무수 Na2CO3으로 건조시키고, 석유에테르: 아세트산에틸=2:1의 전개제로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 산물을 얻는다. LC-MS: 512.10(M+1)+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30(s, 1H) , 8.73(s, 1H) , 8.46(s, 1H) , 8.34(d, J=8.80Hz, 1H) , 8.09(d, J=9.2Hz, 1H), 8.07( d, J=8.8Hz, 1H) , 8.01( d, J=8.0Hz, 1H) , 7.92(dd, J 1=8.0Hz, J 2=1.6Hz, 1H) , 7.84( t, J=8.0Hz, 1H) , 7.77-7.67(m, 1H), 7.63-7.57(m, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 3.36(s, 3H).
중간체14-2의 합성
14-1(250mg, 0.4892mmol) 용액을 3mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 또 30mL의 무수 테트라히드로푸란을 넣으며, 수소화붕소나트륨(74mg, 1.955mmol)을 여러 차수 나누어 넣고, 상온상압하에서 약 20분 동안 교반하며, 반응이 끝난 후, 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 용매를 스핀 건조시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 Na2CO3으로 건조시키며, 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물14의 합성
14-2(250mg, 0.5175mmol)를 5mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 용액에 6N의 염산 12mL와 아연가루(406.1mg, 6.210mmol)를 넣어, 55℃하에서 반응 용액이 맑고 투명해질 때까지 가열하여 하룻밤 반응시키며, 반응 완료 후 용액에 포화 NaHCO3를 중성이 될 때까지 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 아세트산에틸: 석유에테르=1: 2로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 백색 산물을 얻는다. LC-MS : 484.10(M+1)+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 8.32(s, 1H) , 8.21(d, J=7.6Hz, 1H) , 8.14(s, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.98(d, J=7.6Hz, 1H), 7.83-7.78(m, 3H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 4.97(d, J=9.2Hz, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.98(dd, J 1=16.2Hz, J 2=10.0Hz, 1H).
얻은 트랜스 배열 산물은 키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여, 화합물14를 얻는다.
15. 트랜스-(2RS,3RS)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-15)
중간체15-1의 합성
화합물2-히드록시-1-나프트알데하이드(6g, 34.87mmol), 화합물1-1(6.37g, 31.32mmol), DABCO( 3.9g, 34.87mmol) 를 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 100mL의 아세트산에틸을 넣어, 아르곤 가스 보호하에서 70℃까지 가열하여 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후, 아세트산에틸을 스핀 건조시키고, 적당량의 디클로로메탄을 넣어 용해시키며, 직접 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 1.5g의 적색 고체를 얻고, 산율은 13%이다. LC-MS: 358.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.02(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 7.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 2H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.53(t, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H).
중간체15-2의 합성
15-1(1.2g, 3.4mmol)을 칭량하여 100mL의 반응 플라스크에 넣고, THF: CH3OH(10: 1, 55ml)을 넣어 용해시켜, 자력 교반하면서 수소화붕소나트륨(0.38g, 10.1mmol)을 적가하여 실온에서 20분 동안 교반하며, 반응이 끝난 후, 소량의 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 감압하여 용매를 스핀 건조시키고, 10ml의 물을 넣어, 아세트산에틸(10ml*3)로 추출하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 스핀 건조시키고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물15의 합성
상기에서 얻은 조품 화합물15-2를 10mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 용액에 6N의 염산 6mL와 아연가루(1.10g, 1.70mmol)를 넣어, 상온상압하에서 반응 용액이 맑고 투명해질 때까지 하룻밤 반응시키며, 반응 완료 후 용액에 포화 NaHCO3을 넣어 용액이 중성이 될 때까지 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 아세트산에틸: 석유에테르=1: 2로 컬럼 크로마토그래피를 통해, 920mg의 백색 산물을 얻고, 두 단계의 산율은 84%이다. LC-MS: 330.10(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.87(d, J=3.6Hz, 1H), 7.85(d, J=4.0Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.59(m, 2H), 7.55(t, J=7.6Hz, 1H), 7.40(t, J=7.6Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 4.93(d, J=9.2Hz, 1H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.88(dd, J 1=15.8Hz, J 2=9.2Hz, 1H), 1.69(s, 2H).
16. N-((2S,3R)-2-아미노- 3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-8)-메탄술폰아미드(화합물-16)
중간체16-1의 합성
화합물6-메톡시-2-나프틸아민(7g, 0.04044mol), 트리에틸아민(6g, 0.06067mol)을 칭량하여 100mL의 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 15mL의 디클로로메탄 용액을 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 반응시키며, 메탄술포닐클로라이드(7g, 0.06067mol)를 적가하여, 0℃의 조건하에서 30분 동안 반응시키고, TLC 플레이트로 검측하여, 반응 완료 후, 적당량의 수산화나트륨 수용액을 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 5.6g의 자색의 고체를 얻고, 산율은 55.2%이다. LC-MS: 252.10(M+1)+, 250.10(M-1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.78(s, 1H), 7.79(d, J=12.0Hz, 1H), 7.77(d, J=12.0Hz, 1H), 7.63(d, J=1.6Hz, 1H), 7.35(dd, J 1=8.8Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 7.29( d, J=2.4Hz, 1H), 7.15(dd, J 1=8.8Hz, J 2=2.4Hz, 1H), 3.86(s, 3H) , 3.00(s, 3H).
중간체16-2의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(1.374g, 0.0118mol)를 칭량하여 250mL의 가지형 플라스크에 넣고, 30mL의 디클로로메탄을 이의 용매로 넣으며, 용액에 TiCl4(2.2mL, 0.0199mol)을 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 반응시키며, 화합물16-1(2g, 0.0080mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 용해시켜, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 36시간 동안 교반하고, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 1.515g의 백색 고체를 얻으며, 산율은 68.2%이다.LC-MS: 280.10(M+1)+, 278.05(M-1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74(s, 1H), 9.98(s, 1H), 9.06(d, J=9.2, 1H), 8.25(d, J=9.2Hz, 1H), 7.72(d, J=2.0Hz, 1H), 7.59(d, J=9.2Hz, 1H), 7.50(dd, J 1=9.2Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.06(s, 3H).
중간체16-3의 합성
화합물16-2(1.5g, 0.0054mol)를 칭량하여 250mL의 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 기질이 완전히 용해될 때까지적당량의 건조한 디클로로메탄을 넣으며, 반응액에 알루미늄트리클로라이드(4.869g, 0.03652mol)를 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 36시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 반응액에 적당량의 물을 넣어 일정 시간 동안 교반하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 1.021g의 주황색 고체를 얻고, 산율은 71.6%이다. LC-MS: 266.10(M+1)+, 264.00(M-1)-.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.83(s, 1H), 10.78(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.93(d, J=9.2Hz, 1H), 8.09(d, J=9.2Hz, 1H), 7.68(d, J=2.0Hz, 1H), 7.48(dd, J 1=9.2Hz, J 2 =2.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 3.04(s, 1H).
중간체16-4의 합성
화합물2-히드록시-6-메탄술폰아미도-1-나프트알데하이드(900mg, 3.3957mmol), 화합물1-1(1.032g, 5.0936mmol), DABCO(380mg, 3.3957mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 적당량의 EA를 넣어, 70℃에서 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후 디클로로메탄:석유에테르=2:1의 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 850mg의 암적색의 고체를 얻고, 산율은 52.7%이다. LC-MS: 449.00(M-1)-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.03(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.39(d, J=9.2Hz, 1H), 7.99(d, J=9.2Hz, 1H), 7.76-7.68(m, 2H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.14(d, J=9.2Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 3.07(s, 1H).
중간체16-5의 합성
화합물16-4(800mg, 1.777mmol)를 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 55mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(673mg, 17.77mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하세서 반응액이 암적색으로부터 담황색으로 변할 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물16의 합성
상기에서 얻은 화합물을 40mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(1150mg, 17.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 10mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:2), 170mg의 백색 산물을 얻고, 두 단계의 산율은 22.7%이다. LC-MS: 423.10(M+1)+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.69-7.62(m, 3H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.44(dd, J 1=9.0Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=9.0Hz, 1H), 4.92(d, J=9.0Hz, 1H), 3.44-3.40(m, 1H), 3.34(dd, J 1=16.3Hz, J 2=6.0Hz, 1H), 3.01(s, 3H), 2.86(dd, J 1=16.3Hz, J 2=10.5Hz, 1H).
얻은 트랜스 배열 산물은 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 화합물16을 얻는다.
17. (2S,3R)-8-메탄술포닐-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-17)
중간체17-1의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(4.8g, 0.04224mol)를 칭량하여 500mL의 가지형 플라스크에 넣고, 30mL의 디클로로메탄을 이의 용매로 넣으며, 0℃의 조건하에서, 용액에 TiCl4(14g, 0.07040mol)을 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 반응시키며, 6-메톡시-2-메탄술포닐나프탈렌(4g, 0.01693mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 완전히 용해시켜, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 36시간 동안 교반하고, TLC 플레이트로 검측하여, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어 산성으로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 또는 재결정하여, 3.275g의 백색(담적색에 가까움) 산물을 얻으며, 산율은 73.5%이다.
중간체17-2의 합성
2-메톡시-6-메탄술포닐나프탈렌-1-나프트알데하이드(3.2g, 0.01211mol)를 칭량하여 250ml의 건조한 디클로로메탄에 넣고, AlCl3(18.2529g, 0.1369mol)을 차수를 나누어 넣어, 상온상압의 조건하에서 36시간 동안 교반하며, 반응이 끝난 후, 반응액을 식염수에 붓어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 계속하여 두번 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 고체를 진공 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=3:1) 1.250g의 색백 고체를 얻으며, 산율은 41.25%이다.
중간체17-3의 합성
화합물6-메탄술포닐나프탈렌-1-포르밀-2-나프톨(1.250g, 0.0062mol), 화합물1-1(1.851g, 0.0074mol), DABCO(652mg, 6.2mmol)를 칭량하여 50mL의 가지형 플라스크에 넣고, 적당량의 아세트산에틸을 넣어 고체를 용해시켜, 가열 환류시키고, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM:PE=1:1), 0.5g의 적색 산물을 얻으며, 산율은 18.6%이다.
중간체17-4의 합성
화합물(0.5g, 0.0012mol)을 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 150mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(459mg, 0.0121mol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 가하면, 반응액이 신속하게 밝은 등적색으로부터 담황색으로 변하며, 상온상압의 조건하에서, 20분 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시켜 백색 고체를 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물17의 합성
상기에서 얻은 화합물을 30mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(1.388g, 21.353mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 6mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 450mg(조품)의 백색 산물을 얻는다.
얻은 트랜스 배열 산물을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 화합물17을 얻는다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.52(d, J=2.0Hz, 1H), 8.08(d, J=9.0Hz, 1H), 8.01(d, J=9.0Hz, 1H), 7.97(dd, J 1=8.5Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.26(d, J=9.0Hz, 1H), 4.99(d, J=9.5Hz, 1H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.42(dd, J 1=17.5Hz, J 2=5.5Hz, 1H), 3.26(s, 3H), 2.93(dd, J 1=15.8Hz, J 2=10.0Hz, 1H), 1.74(s, 2H).
18. 트랜스-(2RS,3RS)-8-모르포린-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-18)
중간체18-1의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(3.65g, 0.0318mol)를 칭량하여 500mL의 가지형 플라스크에 넣고, 30mL의 디클로로메탄을 넣어 이를 용매로 하며, 용액에 TiCl4(5.8mL, 0.0530mol)을 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반하고, 6-브로모-2-메톡시나프탈(5g, 0.0212mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 넣어, 상기 용액에 적가하여, 실온에서 36시간 동안 교반하며, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=4:1), 3.145g의 담황색 산물을 얻고, 56.2%이다. LC-MS: 265.00(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.83(s, 1H), 9.15(d, J=9.2, 1H), 7.92(d, J=9.2Hz, 1H), 7.89(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J 1=9.2Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=9.2Hz, 1H), 4.04(s, 3H).
중간체18-2의 합성
6-브로모-2-메톡시-1-나프트알데하이드 18-1(3.145g, 0.0119mol), 에틸렌글리콜(4.437g, 0.0715mol), p-톨루엔술폰산(123mg, 0.0007mol)을 칭량하여 100mL의 반응 플라스크에 넣고, 플라스크에 적당량의 톨루엔을 넣어, 매니폴드(manifold)를 연결하여, 150℃의 조건하에서 하룻밤 환류 반응시키며, 반응 완료 후, 용액에 수산화나트륨의 수용액을 넣어 염기성으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=6:1), 2.275g의 담황색 고체를 얻으며, 산율은 67%이다.LC-MS: 309.05(M+1)+.
중간체18-3의 합성
화합물18-2(2.28g, 0.0074mol), Xantphos(0.214g, 0.0004mol), 아세트산세슘(0.083g, 0.0004mol), 탄산세슘(4.824g, 0.0148mol)을 칭량하여 100mL의 이구 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 기체를 치환하며, 공기를 뽑으면서, 주사기로 10mL의 톨루엔을 넣고, 또 모르포린(0.967g, 0.0111mol)을 주입하며, 계속아여 공기를 뽑고, 30분 동안 아르곤 가스로 기체를 치환하며, 아르곤 가스 보호 조건하에서, 80℃에서 하룻밤 반응시키고, TLC 플레이트로 검측하여, 반응 완료 후, 적당량의 물을 넣어, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 분리하여, 황색 고체를 얻고, 직접 다음 단계에 사용한다.
중간체18-4의 합성
화합물27-3을 칭량하여 반응 플라스크에 넣고, 적당량의 에탄올을 넣으며, 반응액에 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어, 60℃의 조건하에서, 2~3시간 동안 가열 환류하며, 반응 완료 후 적당량의 수산화나트륨 수용액을 넣으니, 밝은 황색 고체가 석출되었고, 여과하여, 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 1.6g의 밝은 황색 고체를 얻으며, 두 단계의 산율은 80%이다. LC-MS: 272.20(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.85(s, 1H), 9.18(d, J=9.6Hz, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(dd, J 1=9.6Hz, J 2=2.4Hz, 1H), 7.24( d, J=9.2Hz, 1H), 7.05(d, J=2.4Hz, 1H), 4.02(s, 3H) , 3.91(t, J=4.8Hz, 4H), 3.24(t, J=4.8Hz, 4H).
중간체18-5의 합성
2-메톡시-6-모르포린-1-나프트알데하이드 18-4(1.6g, 0.0059mol)를 칭량하여 250mL의 반응 플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 기질이 완전히 용해될 때까지 적당량의 건조한 디클로로메탄을 넣으며, 반응액에 알루미늄트리클로라이드(4.869g, 0.03652mol)를 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 36시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 반응액에 적당량의 물을 넣어 일정 시간 동안 교반하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 720mg의 황색 고체를 얻고, 산율은 47%이다. LC-MS: 258.10(M+1)+, 256.15(M-1)-.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.66(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.80(d, J=9.6Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(dd, J 1=9.6Hz, J 2 =2.4Hz, 1H), 7.22(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=9.2Hz, 1H), 3.79(t, J=4.4Hz, 4H), 3.18(t, J=4.4Hz, 4H).
중간체18-6의 합성
화합물2-히드록시-6-모르포린-1-나프트알데하이드(720mg, 2.800mmol), 화합물1-1(568mg, 2.798mmol), DABCO(313mg, 2.795mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 적당량의 EA를 넣어, 70℃에서 하룻밤 교반하며, 반응이 끝난 후 디클로로메탄 : 석유에테르=1:1의 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 350mg의 암적색 고체를 얻고, 산율은 28.3%이다.LC-MS: 443.10(M+1)+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96(s, 1H), 8.26(d, J=9.2Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.23(d, J=2.0Hz, 1H), 7.05(d, J=9.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 3.80(t, J=4.4Hz, 4H), 3.22(t, J=4.4Hz, 4H).
중간체18-7의 합성
화합물18-6(350mg, 0.7917mmol)을 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 33mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(200mg, 5.284mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 반응액이 암적색으로부터 담황색으로 변할 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물18의 합성
상기에서 얻은 화합물을 30mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(835mg, 12.85mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 6mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:2), 80mg의 담황색 산물을 얻고, 두 단계에서의 산율은 26.7%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70-7.58(m, 2H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40(dd, J 1=9.2Hz, J 2=2.0Hz, 1H), 7.19(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 4.87(d, J=9.2Hz, 1H), 3.79(t, J=4.4Hz, 4H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.18(t, J=4.4Hz, 4H), 2.83(dd, J 1=16.4Hz, J 2=10.0Hz, 1H), 1.74(s, 2H).
19. (2S,3R)-9-메톡시-8-메탄술포닐-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-19)
중간체19-1의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(4.8g, 0.04224mol)를 칭량하여 500mL의 가지형 플라스크에 넣고, 30mL의 디클로로메탄을 넣어 이의 용매로 하며, 0℃의 조건하에서 용액에 TiCl4(14g, 0.07040mol)를 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반하고, 2, 7-메톡시-6-메탄술포닐나프탈렌(4g, 0.01693mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 완전히 용해시켜, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 36시간 동안 교반하며, TLC 플레이트로 검측하여, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어 반응액을 산성으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리 또는 재결정하여, 3.275g의 백색(담적색에 가까움) 산물을 얻고, 산율은 73.5%이다.
중간체19-2의 합성
화합물19-1(3.2g, 0.01211mol)을 칭량하여 250ml건조한 디클로로메탄에 넣고; AlCl3(18.2529g, 0.1369mol)을 차수를 나누어 넣어, 상온상압의 조건하에서 36시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 반응액을 식염수에 넣어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 계속하여 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 진공 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=3:1) 1.250g의 백색 고체를 얻고, 산율은 41.25%이다.
중간체19-3의 합성
화합물19-2(1.250g, 0.0062mol), 화합물1-1(1.851g, 0.0074mol), DABCO(652mg, 6.2mmol)를 칭량하여 50mL의 가지형 플라스크에 넣고, 적당량의 아세트산에틸에 용해시켜, 가열 환류시키며, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM:PE=1:1), 0.5g의 적색 산물을 얻고, 산율은 18.6%이다.
중간체19-4의 합성
화합물19-3(0.5g, 0.0012mol)을 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 150mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(459mg, 0.0121mol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하면, 반응액은 신속히 밝은 등적색으로부터 담황색으로 변하며, 상온상압의 조건하에서 20분 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시켜 백색 고체를 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물19의 합성
상기에서 얻은 화합물을 30mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(1.388g, 21.353mmol)를 넣고, 6N의 HCl 용액을 6mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시킨 후, TLC 플레이트로 검측하여, 반응 완료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 450mg(조품)의 백색 산물을 얻는다.
얻은 트랜스 배열 산물을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물19를 얻는다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41(s, 1H), 7.92(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.05(d, J=9.0Hz, 1H), 4.97(d, J=9.0Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.46-3.42(m, 1H), 3.39(dd, J 1=16.3Hz, J 2=5.0Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.86(dd, J 1=16.0Hz, J 2=9.5Hz, 1H), 1.67(s, 2H).
20. N-((2RS,3RS)-2-아미노-9-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-8)-메탄술폰아미드(화합물-20)
중간체20-1의 합성
화합물2-브로모-3,6-디메톡시나프탈렌(3g, 0.0113mol), N, N´-디메틸에틸디아민(0.509g, 0.00565mol), 요오드화제일구리(0.215g, 0.0011mol), 인산칼륨(4.68g, 0.03384mol), 메탄술폰아미드(1.61g, 0.0169mol)를 칭량하여 250mL의 이구 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 기체를 치환하며, 공기를 뽑으면서, 주사기로 95mL의 아세토니트릴을 넣고, 계속하여 공기를 뽑으면서, 30분 동안 아르곤 가스로 기체를 치환하며, 아르곤 가스 보호하에서, 80℃에서 36시간 동안 반응시키고, TLC 플레이트로 검측하여, 반응이 끝난 후, 물을 넣어 퀀칭 반응시키며, EA로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=3:1), 1.89g의 백색 고체를 얻고, 산율은 59.6%이다. LC-MS: 282.10(M+1)+, 280.05(M-1)+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.65(d, J=9.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.04(d, J=3.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.97(s, 3H).
중간체20-2의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(1.10g, 0.0096mol)를 칭량하여 100mL의 가지형 플라스크에 넣고, 15mL의 디클로로메탄을 넣어 이를 희석하며, 0℃의 조건하에서 용액에 TiCl4(3.02g, 0.0159mol)를 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반하고, N-(3,6-디메톡시나프탈렌-2-)메탄술폰아미드 62(1.79g, 0.0064mol)를 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 완전히 용해시켜, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 하룻밤 교반하며, TLC 플레이트로 검측하여, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어 반응액을 PH=5~6의 산성으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 1.5g의 주황색 산물을 얻고, 산율은 76.1%이다. LC-MS: 310.10(M+1)+, 308.10(M-1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.75(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.22(d, J=9.2Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.41(d, J=9.2Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.04(s, 3H).
중간체20-3의 합성
무수 AlCl3(4g, 0.0299mol)을 칭량하여 250mL의 가지형 플라스크에 넣고, 냉각 조건하에서, 플라스크에 60mL의 DCM를 넣어, 고체가 용해된 후, 상온상압의 조건하에서, 플라스크에 N-(5-포르밀-3,6-디메톡시나프탈렌-2-)메탄술폰아미드 20-2(1.85g, 0.0060mol)를 넣어, 상온상압의 조건하에서 반응시키며, TLC 플레이트로 추적하여, 반응이 끝난 후, 반응액에 적당량의 1N의 HCl을 넣고, EA로 추출하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 1.3g의 백색 고체를 얻고, 산율은 73%이다. LC-MS: 296.10(M+1)+, 294.10(M-1)-.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.03(s, 1H), 10.81(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.11(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.50(s, 3H).
중간체20-4의 합성
N-(5-포르밀-3-디메톡시-6-히드록시나프탈렌-2-)메탄술폰아미드 20-3(1g, 0.0034mol), (E)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-니트로알켄 1-1(688mg, 0.0034mol), DABCO(88mg, 0.007mmol)를 칭량하여 100mL의 가지형 플라스크에 넣고, 플라스크에 35mL의 EA를 넣어, 90℃의 조건하에서 하룻밤 반응시켜, TLC 플레이트로 추적하여, 반응이 끝난 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:DCM=1:3), 420mg의 적색 고체를 얻고, 산율은 25.8%이다. LC-MS: 481.15(M+1)+, 479.10(M-1)-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.98(d, J=9.6Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.06(s, 3H).
중간체20-5의 합성
N-[2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-니트로-6-메톡시-2H-벤조[f]크로만-7-]메탄술폰아미드 65(420mg, 0.8749mmol)를 칭량하여 100mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 35mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(132mg, 3.4996mmol)을 차수를 나누어 넣으면, 반응액이 신속하게 주황색으로부터 담황색 용액으로 변하고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물20의 합성
상기에서 얻은 N-[2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-니트로기-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[f]크로만-7-]메탄술폰아미드 66 조품을 20mL의 에탄올 용액에 넣고, 아연가루(2.6g, 0.040mol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 2.6mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시킨 후, TLC 플레이트로 검측하여, 반응 완료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리한다(PE:EA=1:2).
21. (2S,3R)-2-아미노-9-메톡시-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-8-니트릴(화합물-21)
중간체21-1의 합성
1,1-디클로로메틸에테르(4.8g, 0.04224mol)를 칭량하여 500mL의 가지형 플라스크에 넣고, 30mL의 디클로로메탄을 넣어 이의 용매로 하며, 0℃의 조건하에서 용액에 TiCl4(14g, 0.07040mol)를 넣어, 0℃의 조건하에서 15분 동안 교반하며, 3,6-디메톡시나프탈렌니트릴(4g, 0.02816mol)을 칭량하여 적당량의 디클로로메탄에 완전히 용해시켜, 상기 반응액에 적가하여, 실온에서 36시간 동안 교반하며, TLC 플레이트로 검측하여, 반응이 끝난 후 적당량의 1N의 염산 용액을 넣어 반응액을 산성으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리 또는 재결정하여, 4.275g의 백색 산물을 얻고, 산율은 94.5%이다.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.71(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 4.10(s, 3H), 3.98(s, 3H).
중간체21-2의 합성
6-시아노-2,7-디메톡시-1-나프트알데하이드 21-1(3.3g, 0.01369mol)을 칭량하여 250mL의 반응 플라스크에 넣고, 플라스크에 150mL의 디클로로메탄을 넣으며, AlCl3(18.2529g, 0.1369mol)을 차수를 나누어 넣어, 상온상압의 조건하에서 36시간 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후, 반응액을 식염수에 넣어, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 계속하여 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 고체를 진공 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=3:1) 1.250g의 연분홍색의 고체를 얻고, 산율은 40.2%이다.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.14(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 7.11(d, J=9.2Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
중간체21-3의 합성
화합물6-시아노-2-히드록시-7-메톡시-1-나프트알데하이드 21-2(1.250g, 0.0055mol), (E)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐) -2-니트로알켄 1-1(1.341g, 0.0066mol), DABCO(616mg, 5.5mmol)를 칭량하여 50mL의 가지형 플라스크에 넣고, 적당량의 아세트산에틸 고체를 넣어 용해시켜, 90℃에서 하룻밤 반응시키며, 반응 완료 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(DCM:PE=1:1), 1g의 주황색 산물을 얻고, 산율은 44.1%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 4.16(s, 1H).
중간체21-4의 합성
2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-니트로-6-메톡시-3H-벤조[f]크로만-7-니트릴 21-3(2.2g, 0.0053mol)을 칭량하여 250mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 150mL 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(606mg, 0.0160mol)을 차수를 나누어 넣으면, 반응액이 밝은 주홍색으로부터 담황색으로 변하고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜 백색 고체를 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물21의 합성
상기 방법1에서 얻은 2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-니트로-6-메톡시-3, 4-디히드로-2H- 벤조[f]크로만-7-니트릴 59 조품을 80mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(3.45g, 0.053mol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 16mL 넣어, 상온상압의 조건하에서 2~3시간 동안 반응시킨 후, TLC 플레이트로 검측하여, 반응 완료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=1:1), 670mg의 백색 산물을 얻고, 산율은 32.7%이다.
얻은 트랜스 배열 산물을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물21를 얻으며, LCMS(M+1)+, 384.21이다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41(s, 1H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.04(d, J=9.0Hz, 1H), 4.96(d, J=9.0Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.35(dd, J 1=16.5Hz, J 2=5.5Hz, 1H), 2.82(dd, J 1=16.5Hz, J 2=10.0Hz, 1H), 1.72(s, 2H).
22. 트랜스-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-22)
중간체22-1의 합성
2-플루오로벤즈알데하이드(7.747g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 항상 5~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하며, 적사시의 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 담황색 고체를 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 167.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.06(d, J=14.0, 1H), 7.74(d, J=14.0, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49(t, J=6.8Hz, 1H), 7.25(t, J=6.8Hz, 1H), 7.19(t, J=9.6Hz, 1H).
중간체22-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드 5-2(4.85g, 24.003mmol), 화합물22-1(6g, 35.928mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(2.7g, 24.107mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 2.38g의 산물을 얻으며, 산율은 28%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.18(s, 1H), 7.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7. 78(d, J=2.0Hz, 1H), 7.44(m, 1H), 7.36(t, J=3.6Hz, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.88(s, 1H).
중간체22-3의 합성
화합물6(2.38g, 6.779mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물22의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 아연가루를 여과하고, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 150mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 324.15(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0Hz, 1H), 7.05(m, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 5.01(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.85(m, 1H), 1.79(d, J=3.2Hz, 2H).
23. 트랜스-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-23)
중간체23-1의 합성
4-플루오로벤즈알데하이드(7.747g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 5~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하되, 적가시 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 산물을 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 167.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23(d, J=13.6, 1H), 8.16(d, J=13.6, 1H), 7.96(m, 2H), 7.35(t, J=8.8Hz, 2H).
중간체23-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(4.85g, 24.003mmol), 화합물5-2(6g, 35.928mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(2.7g, 24.107mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 2.38g의 산물을 얻으며, 산율은 28%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12(s, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7. 74(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.19(t, J=8.4Hz, 2H), 7.12(dd, J 1=9.2Hz,J 2=2.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 4.01(s, 3H)。
중간체23-3의 합성
화합물23-2(2.38g, 6.779mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물23의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토 아연가루를 여과하고, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용해시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 150mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 324.15(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H), 7.52(m, 2H), 7.25(t, J=8.8Hz, 2H), 7.11(d, J=2.0Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 4.71(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.78(m, 1H), 1.54(s, 2H).
24. 트랜스-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-24)
중간체24-1의 합성
2,4-디플루오로벤즈알데하이드(8.871g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 5~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가화되, 적가시의 온도를 0~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 2~4시간 동안 반응시키고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 산물을 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 185.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.14(d, J=13.6, 1H), 8.09(d, J=4.8, 1H), 8.06(d, J=2.8Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.25(t, J=6.8Hz, 1H), 7.28(m, 1H).
중간체24-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(2.7g, 13.362mmol), 화합물5-2(3.7g, 19.997mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(1.5g, 13.393mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 1.5g의 산물을 얻으며, 산율은 30.4%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17(s, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7. 77(d, J=2.0Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.13(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 2.4Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.81(s, 1H).
중간체24-3의 합성
화합물24-2(2.50g, 6.779mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물24의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 아연가루를 여과시키며, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 160mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 342.20(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(d, J=9.2Hz, 1H), 7.60(t, J=6.8Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.11(s, 1H), 7.05(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 2.4Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 5.04(d, J=8.8Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.90(m, 1H).
25. 트랜스-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-25)
중간체25-1의 합성
2,5-디플루오로벤즈알데하이드(8.871g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 항상 5~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하며, 적사시의 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 산물을 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 185.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21(d, J=13.6, 1H), 8.04(d, J=13.6, 1H), 7.92(m, 1H), 7.47(m, 2H).
중간체25-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(2.7g, 13.362mmol), 화합물5-2(3.7g, 19.997mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(1.5g, 13.393mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 1.5g의 산물을 얻으며, 산율은 30.4%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17(s, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82(d, J=9.2Hz, 1H), 7. 77(d, J=2.0Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.13(dd, J 1=9.2Hz, J 2= 2.4Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.78(s, 1H).
중간체25-3의 합성
화합물25-2(2.50g, 6.779mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물25의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 아연가루를 여과하고, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용액을 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 170mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 342.20(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.97(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 2.4Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 4.89(d, J=8.8Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.21(m, 1H), 2.76(m, 1H)。
26. 트랜-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(2-클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-26)
중간체26-1의 합성
2-클로로벤즈알데하이드(8.744g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 5~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하되, 적가시 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 산물을 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 183.
중간체26-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(2.7g, 13.362mmol), 화합물5-2(3.7g, 19.997mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(2.7g, 24.107mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 1.5g의 산물을 얻으며, 산율은 30.6%이다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.21(s, 1H), 7.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7. 62(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39(m, 2H), 7.24(t, J=7.6Hz, 1H), 7.13(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 2.0Hz, 1H),7.08(s, 1H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 2.83(s, 1H).
중간체26-3의 합성
화합물26-2(2.49g, 6.779mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물26의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 아연가루를 여과하고, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용시키며, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 170mg의 백색 고체를 얻는다. LC-MS: 340.10(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.68(d, J=8.8Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46(m, 2H), 7.33(t, J=4.0Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.96(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 1.6Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 5.09(d, J=8.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.17(m, 2H), 2.80(m, 1H).
27. 트랜스-(2RS,3RS)-9-메톡시-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-27)
중간체27-1의 합성
2,4-디클로벤즈알데하이드(10.866g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 5~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하되, 적가시 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 8.1g의 산물을 얻으며, 산율은 77.7%이다. GC-MS: 217.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31(d, J=13.6, 1H), 8.18(d, J=8.4, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H),7.84(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(m, 1H).
중간체27-2의 합성
7-메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(4.0g, 19.802mmol), 화합물5-2(6.5g, 29.954mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(2.2g, 19.802mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 3.0g의 산물을 얻으며, 산율은 37.8%이다.
중간체27-3의 합성
화합물27-2(2.72g, 6.779mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 20mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(317mg, 11.391mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물27의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(4.53g, 69.692mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 8mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 아연가루를 여과하고, 용매를 건조시켜 포화 수산화나트륨 용액에 용시키며, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 170mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 374.15(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.12(d, J=2.0Hz, 1H), 7.05(dd, J 1=8.8Hz, J 2= 2.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 5.13(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.015(s, 2H), 2.88(m, 1H).
28. 트랜스-(2RS,3RS)-8,9-디메톡시-3-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-28)
중간체28-1의 합성
6,7-디메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(200mg, 0.862mmol), 화합물2(319mg, 1.724mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(97mg, 0.862mmol)을 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 150mg의 산물을 얻으며, 산율은 44%이다.
중간체28-2의 합성
화합물8(48mg, 0.120mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 5mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(9.08mg, 0.240mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물28의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 2mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=2:1), 15mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 272.20(M+1)+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.59(m, 2H), 7.31(m, 2H) , 7.16(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 4.90(d, J=8.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.43(d, J=5.6Hz, 1H), 3.29(d, J=5.2Hz, 1H), 2.83(q, J=9.6Hz, 1H).
29. 트랜스-(2RS,3RS)-8,9-디메톡시-3-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-29)
중간체29-1의 합성
벤즈알데하이드(6.620g, 62.46mmol), 니트로메탄(4mL), 메탄올(10mL)을 용액으로 제조하고, 메탄올(60mL), 물(30mL), 수산화나트륨(2.5N, 30mL)을 용액으로 제조하여, 온도를 5℃로 유지하며, 앞의 용액을 뒤의 용액에 적가하되, 약 30~60분 동안 적가하고, 용액의 온도를 5~10℃로 유지하며, 적가 완료 후 상기 용액을 염화아연(42.6g, 31.25mmol), 농염산(13mL), 물(17mL)의 혼합 용액에 적가하되, 적가시 온도를 0~10℃로 유지하고, 적가 완료 후 상온에서 2~4시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 감압하여 여과하고, 40%의 메탄올 용액으로 필터 케이크를 여러번 씻어, 6.8g의 산물을 얻으며, 산율은 73%이다. GC-MS: 149.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19(q, J=13.6Hz, 2H), 7.87(d, J=7.2Hz, 2H), 7.56-7.47(m, 3H).
중간체29-2의 합성
6,7-디메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(200mg, 0.862mmol), 화합물2(257mg, 1.724mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(97mg, 0.862mmol)를 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 150mg을 얻으며, 산율은 44%이다.
중간체29-3의 합성
화합물8(43.57mg, 0.120mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 5mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(9.08mg, 0.240mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물29의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 2mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA= 4: 1), 14mg의 백색 산물을 얻는다.
30. 트랜스-(2RS,3RS)-8,9-디메톡시-3-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[f]크로만-2-아민(화합물-30)
중간체30-1의 합성
6,7-디메톡시-2-히드록시-1-나프트알데히드(200mg, 0.862mmol), 화합물12-1(374mg, 1.724mmol)를 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 20mL의 아세트산에틸을 넣어, 가열하여 용해시킨 후 DABCO(97mg, 0.862mmol)을 넣어, 80℃하에서 용액이 등색으로 변할 때까지 12시간 동안 가열 환류시키며, 여과하고 아세트산에틸로 세척하여 150mg의 산물을 얻으며, 산율은 44%이다.
중간체30-2의 합성
화합물30-1(52mg, 0.120mmol)을 칭량하여 50mL의 둥근바닥 플라스크에 넣고, 플라스크에 5mL의 THF/CH3OH(10:1)의 혼합액을 넣어, 고체를 용해시키며, 용액에 수소화붕소나트륨(9.08mg, 0.240mmol)을 차수를 나누어 넣고, 플라스크 입구에 건조 튜브를 연결하여, 상온상압의 조건하에서 용액이 맑아질 때까지 20분 동안 반응시키며, 반응 완료 후, 반응액에 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시켜, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물30의 합성
상기에서 얻은 화합물을 50mL의 에탄올 용액에 용해시키고, 아연가루(78mg, 1.2mmol)를 넣으며, 6N의 HCl 용액을 2mL 넣어, 50℃의 조건하에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(PE:EA=4:1), 16mg의 백색 산물을 얻는다. LC-MS: 404.05(M+1)+.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69(s, 1H), 7.59(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.57(d, J=9.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 5.09(d, J=8.8Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.47(q, J=7.6Hz, 1H), 3.27(q, J=7.2Hz, 1H), 2.87(q, J=9.2Hz, 1H).
실시예31. 본 발명의 화합물의 DPP4 억제 활성
발명자는 하기 실험을 통해 효소 수준에서 본 발명의 화합물이 DPP4에 대한 억제 활성을 측정하였다.
효소 수준 활성 평가
명칭: DPP4(디펩티딜펩티다제4); 이명: CD26; ADABP; ADCP2; DPPIV; TP103; 영문 전칭: dipeptidyl-peptidase 4(CD26, adenosine deaminase complexing protein。
선별 방법
방법 명칭: DPP4 활성 측정, 형광.
기기: 미크로플레이트 레더, Envision(PerkinElmer, USA)。
재료: 사람 유래 DPP4, 본 실험은 바큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 곤충 세포에서 발현시켜 얻는다. 기질은 Gly-Pro-AMC이다.
과정
DPP4는 특이적으로 기질 Gly-Pro-AMC를 가수분해하여 산물 AMC를 생성하고, AMC는 355nm의 자외선 여기를 거쳐 460nm의 발사광을 생성하며, 단위 시간 내에서 460nm 파장 위치의 형광 값의 선형 변화를 동적 측정하고, 계산하여 DPP4 활성을 얻는다. 실험은 MERK-0431를 대조 화합물로 사용한다.
샘플 처리
샘플을 DMSO로 용해시켜, 저온에서 보관하고, 최종 체계에서의 DMSO 농도를 활성 측정에 영향 주지 않는 범위 내로 제어한다.
데이터 처리 및 결과 설명
단일 농도를 선택하여 첫 선별을 진행하는 조건하에서, 예를 들어 20μg/ml를 선택하여, 샘플의 활성에 대해 테스트를 진행한다. 일정한 조건하에서 활성이 나타난 샘플에 대하여, 예를 들어 억제율이 50%보다 크면, 활성 조제량 의존 관계를 테스트하고, 즉 IC50/EC50 값을 샘플 활성이 샘플 농도에 대한 비선형적인 피팅(fitting)을 통해 얻고, 계산에서 사용된 소프트웨어는 Graphpad Prism 4이며, 피팅에 사용된 모델은 sigmoidaldose-response(varible slope)이고, 대사수의 억제제 선별 모델에 대하여, 피팅 곡선의 저부와 최상부를 0과 100으로 설정한다. 일반적인 경우, 매 하나의 샘플을 테스트 과정에서 모두 복수 웰(n≥2)로 설정하고, 결과에서 표준편차(Standard Deviation, SD) 또는 표준오차(Standard Error, SE)로 표시한다.
활성 데이터 결과, 본 발명의 화합물이 디펩티딜펩티다제-4에 대한 억제 IC50 값이 nM레벨에 도달하고, 약 50nM 정도이며, 대조 화합물에 상당하되, 여기서 일부 화합물은 심지어 10nM 이하의 수준까지 도달할 수 있는 것으로 나타났다(하기 표를 참조).
따라서, 효소 수준의 활성 평가는 본 발명의 화합물의 활성이 기존의 약물 활성에 도달할 수 있거나 심지어 더 우수하다.
본 발명에서 언급한 모든 문헌은 참조로서 본원 발명에 인용되는 바, 마치 매 한편의 문헌을 참조로서 단독으로 인용되는 것과 같다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 기술 분야의 당업자는 본 발명에 대하여 여러가지 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형식도 마찬가지로 본원 발명의 특허청구범위가 제한한 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다.

Claims (14)

  1. 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물로서,

    (I)
    상기 일반식(I)에서,
    X는 O이고;
    A는 벤젠고리이며;
    상기 A의 벤젠고리는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R은 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되나, 상기 R이 복수개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    상기 R의 C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    n은 1 또는 2이며;
    고리B는 벤젠고리 또는 피란고리이며;
    R1은 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, C1~3 알콕시메톡시기, 디치환기 OCH2CH2O와 OCH2O, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 아미노기, NR2R3, C1~5 알킬포름아미도기, C3~5 알킬락탐기, C1~6 알킬술폰아미도기, C3~5 알킬술탐기, 메르캅토기, C1~5 알킬메르캅토기, C1~5 알킬술포닐기, C3~5 시클로알킬술포닐기, C1~5 알킬술피닐기로 이루어진 군에서 선택되나, R1이 복수인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R2, R3은 독립적으로 C1~6 알킬기로부터 선택되거나, R2, R3은 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 시클로알킬기, 또는 N, O를 함유한 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로고리기를 형성하며;
    m은 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식(II)으로 표시되며,

    (II)
    상기 일반식(II)에서,
    X는 O이고;
    A는 벤젠고리이며;
    상기 A의 벤젠고리는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    상기 A의 벤젠고리의 C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R4는 수소, 히드록시기, 플루오린 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R5는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, C1~10 알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, C1~6 알킬티오기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬티오기, C1~6 알킬술피닐기, C1~6 알킬술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로 이루어진 군에서 선택되나, R5가 복수인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    q는 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식(II)으로 표시되는 화합물이고,

    (II)
    상기 일반식(II)에서,
    X는 O 이고;
    A는 벤젠고리이며;
    상기 A의 벤젠고리는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    상기 A의 벤젠고리의 C1~6 알킬기 및 C1~6 알콕시기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R4는 독립적으로 수소, 히드록시기, 플루오린, 시아노기로부터 선택되며;
    R5는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~6 알킬기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~6 알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, C1~6 알킬티오기 또는 1~5개의 F 원자를 함유한 C1~6 알킬티오기, C1~6 알킬술피닐기, C1~6 알킬술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로 이루어진 군에서 선택되나, R5가 복수인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    q는 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식(III)으로 표시되는 화합물이고,

    (III)
    상기 일반식(III)에서,
    X는 O 이고;
    R4는 수소, 히드록시기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~2알콕시기, C1~2알킬포르밀옥시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~2알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, 메틸티오기, 메틸술피닐기, 메탄술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R8 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, Cl, F, 시아노기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 일반식(III)으로 표시되는 화합물이고,

    (III)
    상기 일반식(III)에서,
    X는 O이고;
    R4는 수소, 히드록시기로부터 선택되며;
    R6, R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 메르캅토기, C1~2알콕시기, C1~3 알콕시메톡시기, COOH, C1~2알콕시포르밀기, 아미노포르밀기, 시아노메틸포르밀기, 아세틸아미노메틸포르밀기, 2-피롤포르밀기, 메톡시포르밀메틸기, 4-피라닐포르밀기, 4-모르폴리닐포르밀기, 1-피페라지닐포르밀기, 메틸티오기, 메틸술피닐기, 메탄술포닐기, 아미노기, 아세틸아미노기, 메탄술폰아미도기, 메틸아미노포름아미도기, N-프로판술폰아미드, N-부탄술폰아미드, 4-모르폴리닐기, N-메틸피페라지닐-4-일, 피페라지닐기, 3-메탄술포닐피페라지닐기, 3,3-디플루오로테트라히드로피롤릴기, 2-아미노포르밀피페리디닐기, 3-피라졸아미노기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R8 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, Cl, F, 시아노기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 용매화물.
  7. 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:


  8. 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
  9. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환을 치료 또는 예방용 약물 조성물로서,
    상기 디펩티딜펩티다제-4 관련 질환은 당뇨병, 내당능장애 및 비만 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    약물 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 경구 투여에 적합한 제형이고, 정제, 용액제, 현탁액, 캡슐제, 과립제, 분제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 것을 특징으로 하는,
    약물 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서,
    상기 당뇨병은 비인슐린 의존성 2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는,
    약물 조성물.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    하기와 같은 단계를 포함하고,
    (1) ;
    (2) ;
    (3) ; 및
    (4)
    X, A, R, B, R1은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 것과 같은 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조 방법.
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