CN110372663A - 含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用 - Google Patents

含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为DPP‑4抑制剂的苯并含硫六元环衍生物及其应用。具体而言,本发明涉及Ⅰ所示化合物、含有Ⅰ式化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗DPP‑4相关疾病或抑制DPP‑4的药物中的用途。

Description

含硫杂环化合物及其作为DPP4抑制剂衍生物的应用
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种含硫杂环化合物及其作为DPP4抑制剂衍生物的应用。
背景技术
糖尿病是一代谢性疾病，体内胰岛素的缺乏或是机体对胰岛素利用率的下降导致血液中葡萄糖水平升高是这一疾病的主要特征。如果不加以治疗，糖尿病会对机体造成严重损害，例如心血管疾病、肾病、神经疾病、视网膜病变失明等。据2017年国际糖尿病联盟会(IDF)报道显示，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。仅中国大陆，2017年统计就约有1.144亿糖尿病患者(20-79岁)，大概占全球的1/4。糖尿病治疗周期较长，费用投入大，对家庭，对国家经济及医疗体系都是沉重的负担。
糖尿病由其发病机制主要分为两类。第一类为Ⅰ型糖尿病，占5％～10％，主要是因为自身免疫性反应或遗传引起。第二类为Ⅱ型糖尿病，占90％左右，其病理机制主要是由胰岛素抵抗或分泌障碍导致的胰岛素缺乏，使得血糖，血脂的代谢出现异常。这也是糖尿病极易并发心脑血管、肾、眼底等微血管病变的原因。
对糖尿病的治疗临床上主要采用多种口服降糖药和胰岛素补充来延缓糖尿病进程。然而，这些方法有时无法达到预期治疗效果，且存在诱发低血糖、心血管疾病等副作用，对损伤的胰岛细胞也没有保护作用。随着对糖尿病的发病机制的深入了解,依据发病关键靶点作用机制寻找有效的降糖药物成为研究热点。
二肽基肽酶-4是已经证明治疗Ⅱ型糖尿病的有效靶点，它能迅速降解肠胰岛素血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种重要的肠促胰岛素，从而导致胰岛素分泌不足。因此，DPP-4抑制剂可以提高GLP-1，GIP水平，促进胰岛素分泌，降低血糖。
临床试验表明，DPP-4抑制剂可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且没有出现体重增加和低血糖等副作用。目前,已应用于临床的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀和利格列汀，作为一抑制剂的降糖药物已经是降糖药物市场的主导。
然而,目前所有上市的DPP-4抑制剂都处于专利保护期内,还有多种新型DPP-4抑制剂处于临床前研究阶段。因此，本领域急需研发新型、高效、低毒性的DPP-4抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型、高效、低毒性的DPP-4抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物：
A为取代或未取代的苯环，或取代或未取代的5-7元饱和或不饱和杂环，其中，所述的杂环含有选自下组的一个或多个杂原子：N、O或S；
R1选自下组：H、羟基、C1～6烷氧基、卤素、氰基，或形成任选取代的[7,8]苯并结构；
R2独立卤素、氰基、羟基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、或含COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
或R1与R2与相邻的苯环共同形成取代或未取代的萘环结构；
上述各式中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、硼酸基(-B(OH)2)、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、C1～C6烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基。
在另一优选例中，所述的A选自下组：
在另一优选例中，所述的化合物具有如式Ⅱ或式Ⅲ所示的结构：
R选自下组：H、羟基、卤素、氰基、C1～C6烷氧基；
R'选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、COOH、C1～C6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
各个R3各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1～6烷氧基；
n为1、2、3或4。
在另一优选例中，所述的化合物具有式Ⅳ所示的结构：
R4和R5各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、COOH、C1～C6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基。
各个R6各自独立地选自下组：氢、Cl、F、氰基。
在另一优选例中，所述的化合物具有式V所示的结构：
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包括(a)如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物是口服剂型，优选为选自下组的剂型：片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂，或粉剂。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面中所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物的用途，用于制备治疗或预防与DPP-4活性或表达量相关的疾病的药物组合物，或用于制备二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物为利尿剂，或所述的药物组合物为用于治疗或预防炎症的药物。
在另一优选例中，所述与DPP-4活性或表达量相关的疾病选自下组：糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖、或代谢综合征。
在另一优选例中，所述的糖尿病是非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现了一类如式I所示的化合物具有DPP-4抑制活性，因此可以用于制备治疗DPP-4活性或表达量相关疾病的药物组合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
式I化合物
本发明提供了一种如下式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物：
A为取代或未取代的苯环，或取代或未取代的5-7元饱和或不饱和杂环，其中，所述的杂环含有选自下组的一个或多个杂原子：N、O或S；
R1选自下组：H、羟基、C1～6烷氧基、卤素、氰基，或形成任选取代的[7,8]苯并结构；
R2独立卤素、氰基、羟基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、或含COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
或R1与R2与相邻的苯环共同形成取代或未取代的萘环结构；
上述各式中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、硼酸基(-B(OH)2)、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、C1～C6烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基。
在另一优选例中，所述的A选自下组：
在本发明的优选实施方式中，式I化合物具有如下式所示的结构：
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的DPP-4抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与DPP-4抑制相关的疾病，如糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖、或代谢综合征等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种新型DPP-4抑制剂及其制备方法；
2.提供了一种治疗或预防与DPP-4活性或表达量相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1：
化合物的合成路线如下：
Reagents and conditions:(a)CH3NO2,NaOH aq,CH3OH,0-5℃,30min；(b)ZnCl2aq,con.HCl,5-10℃,2-4h,77％-82％two steps；(c)1,1-Dichlorodimethyl ether,TiCl4,DCM,0℃-r.t.,12-36h,17％-96％；(d)AlCl3,DCM,r.t.,16-36h,47％-93％；(e)Dimethylthiocarbamoyl chloride,DABCO,0-50℃,1-6h,59％；(f)MW,200-230℃,150-200W,30％-45％；(g)3N NaOH,CH3OH,65℃,2h；(h)1,1,3,3-Tetramethylguanidine,toluene,80℃,5h,12％-30％two steps；(i)NaBH4,THF/CH3OH＝10:1,r.t.,20min,30％；(j)Zn,6N HCl,EtOH,r.t.,3h；5％.(k)45％H2SO4aq.,reflux.20％
各个化合物的合成如下：
将2,4,5-三氟苯甲醛(10.03g，0.062mol)，硝基甲烷(4.00mL)，甲醇(10.5mL)的混合溶液逐滴加入到甲醇(60mL)，水(30mL)，氢氧化钠(2.5N，30mL)制成的混合溶液中，滴加约30-60分钟，滴完后溶液继续搅拌30分钟，始终保持溶液温度在5-10℃；30分钟后将上述溶液滴入到氯化锌(42.6g，0.031mol)，浓盐酸(13mL)，水(17mL)的混合溶液中，滴加时保持温度0-10℃，滴完常温常压反应2–4小时；反应完后，减压抽滤，用40％的甲醇溶液多次洗涤滤饼，即得亮黄色固体9.0g，产率为76.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝13.8Hz,1H),7.65(d,J＝13.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,J＝16.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,J＝16.0Hz,1H)。
2-羟基-6-溴-1-萘甲醛(3d)
称取TiCl4(797mg，4.20mmol)和1,1-二氯甲基醚(253mg，2.20mmol)于2mL的二氯甲烷中，0℃条件下搅拌15分钟；称取7-溴-2-羟基萘(446mg，2.00mmol)于6mL的二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入到上述反应液中，滴毕室温搅拌12小时；反应结束后加入20mL 1N的盐酸溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE:EA＝1:3)得到黄色固体440mg，得黄色固体，产率为67.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H),10.76(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 250.95[M-1]-.
2-羟基-7-溴-1-萘甲醛(2d)
合成步骤参照6-溴-2-羟基-1-萘甲醛，得黄色固体，产率为73.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.17(s,1H),10.67(s,1H),8.44(s,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z253.00[M+1]+,251.00[M-1]-.
2-羟基-6-氰基-1-萘甲醛(4d)
合成步骤参照6-溴-2-羟基-1-萘甲醛41c，得白色固体，产率为17.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.34(s,1H),10.81(s,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 196.05[M-1]-.
2,7-二甲氧基-1-萘甲醛(6c)
合成步骤参照6-溴-2-羟基-1-萘甲醛，白色产品，产率为95.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.88(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 217.10[M+1]+.
2-甲氧基-6-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醛(6c)
合成步骤参照6-溴-2-羟基-1-萘甲醛，得白色固体，产率为94.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.98(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 242.10[M+1]+.
2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛(5d)
合成步骤:称取化合物5c(2.93g,0.014mmol)于反应瓶中，加入50ml二氯甲烷使之溶解，室温下磁力搅拌。之后称取无水三氯化铝(5.50g,0.042mmol),分批缓慢加入到反应瓶中，立即TLC板监测反应，发现无产物生成后，将反应装置置于40℃油浴下加热，TLC板跟踪反应进程。反应约3h后，反应完全。之后将反应装置冷却至室温，然后在冰水浴下，加1NHCl溶液100mL淬灭反应，再加入1N氢氧化钠溶液中和反应，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析，得白色固体，产率为78.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),10.81(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 203.05[M+1]+,201.05[M-1]-.
2-羟基-6-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醛(6d)
合成步骤参照2-羟基-7-甲氧基-1-萘甲醛，得橘黄色固体，产率为90.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),10.68(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H).LC-MS(ESI)m/z296.10[M+1]+,294.10[M-1]-.
2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(1e)
称取化合物2-羟基萘甲醛(0.20g,1.16mmol),三乙烯亚胺(0.13g,1.16mmol)置于25mL反应瓶中，量取5mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，将装置置于0℃冰浴下搅拌。之后称取化合物N,N-二甲基硫代甲酰氯(0.43g,3.50mmol),用5mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，恒压滴液漏斗滴入反应体系中，滴完之后将装置置于50℃油浴下加热搅拌，TLC板监测反应进程。反应结束后，将反应液倒入清水中，有棕黄色固体颗粒析出，三角漏斗抽滤，自然晾干，柱层析分离(PE：EA＝10:1-8:1),收率50％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),9.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),3.49(s,3H),3.46(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 260.10[M+1]+.
7-溴-2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(2e)
合成步骤参照2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛，得黄色粉末，收率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),9.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),3.48(s,3H),3.44(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 338.01[M+1]+.
6-溴-2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(3e)
合成步骤参照2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛，得黄色粉末，收率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),9.11(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),3.50(s,3H),3.46(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 338.01[M+1]+
6-氰基-2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(4e)
合成步骤参照2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛，得黄色粉末，收率38％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.87(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),3.48(s,3H),3.42(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 285.10[M+1]+.
7-甲氧基-2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(5e)
合成步骤参照2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛，得黄色粉末，收率44％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.40(s,3H),3.37(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 290.08[M+1]+.
6-氰基-7-甲氧基-2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛(6e)
合成步骤参照2-二甲氨基硫代甲酰氧基-1-萘甲醛，得黄色粉末，收率42％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.77(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.45(s,3H),3.40(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 315.08[M+1]+.
2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(1f)
合成步骤：称取化合物(0.10g,0.39mmol)于10mL微波反应管中，加入N-甲基吡咯烷酮2.0mL,设定微波反应仪温度210℃,升温时间2分钟,反应时间4分钟,功率270W.反应结束后，向反应中液中加水，二氯甲烷萃取，有机相分离，旋干，柱层析分离(PE:EA＝10：1),得棕色粉末，收率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),9.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.73–7.49(m,3H),7.26(s,1H),3.18(s,3H),3.04(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 260.10[M+1]+.
7-溴-2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(2f)
合成步骤参照2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛，得棕黄色化合物，收率35％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),9.69–9.29(m,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),3.20(s,3H),3.05(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 338.01[M+1]+
6-溴-2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(3f)
合成步骤参照2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛，得棕黄色化合物，收率37％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),9.04(d,J＝9.3Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),3.19(s,3H),3.05(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 338.01[M+1]+
6-氰基-2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(4f)
合成步骤参照2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛，得棕黄色化合物，收率37％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),8.98(d,J＝9.2Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),3.42(s,3H),3.33(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 285.10[M+1]+.
7-甲氧基-2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(5f)
合成步骤参照2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛，得棕黄色化合物，收率30％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.56(s,3H),3.45(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 290.08[M+1]+.
6-氰基-7-甲氧基-2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(6f)
合成步骤参照2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛，得棕黄色化合物，收率34％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.84(s,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.14(s,3H),2.99(s,3H).LC-MS(ESI)m/z315.08[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(1g)
合成步骤：1.称取化合物2-二甲氨基甲酰硫基-1-萘甲醛(0.12g,0.46mmol)置于25mL三口圆底烧瓶中，量取甲醇3mL使其溶解，室温下搅拌，用一次性滴管加入12mL氢氧化钠(3N)溶液，之后将装置置于65℃油浴中加热搅拌，TLC板监测反应进程，反应结束后，加入1M HCl调pH至中性，再加入乙酸乙酯萃取，旋干，待投下一步。
2.将上一步反应直接用甲苯溶液20mL溶解，室温下搅拌，用一次性滴管向反应体系中加入25mg二甲基胍，之后称取化合物2,4,5-三氟苯甲醛(0.10g,0.49mmol)投入其中，将装置置于80℃油浴下加入搅拌。TLC板监测反应进程，反应结束后，加反应液直接旋干，柱层析纯化(纯石油醚)，得橘黄色产品，收率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),6.85–6.67(m,1H),5.95(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 374.04[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-6-溴-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(2g)
合成步骤参照2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满，得橘红色固体，收率29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),6.80–6.71(m,1H),5.95(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 452.20[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-7-溴-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(3g)
合成步骤参照2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满，得橘红色固体，收率28％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(td,J＝9.6,6.5Hz,1H),6.81–6.68(m,1H),5.95(s,1H).LC-MS(ESI)m/z452.20[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-7-氰基-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(4g)
合成步骤参照2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满，得橘红色固体，收率22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(dt,J＝16.1,8.2Hz,1H),6.75(dd,J＝17.6,7.7Hz,1H),5.99(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 399.10[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲氧基-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(5g)
合成步骤参照2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满，得橘红色固体，收率20％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.03–6.91(m,1H),6.77(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.05(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 404.10[M+1]+.
2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲氧基-7-氰基-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(6g)
合成步骤参照2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满，得橘红色固体，收率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.55(s,1H),8.06–7.88(m,2H),7.68(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.18(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 429.34[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(1h)
合成步骤:称取化合物2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-2H-苯并[f]硫代色满(30.0mg,0.08mmol)置于25mL三口圆底烧瓶中，量取10mL THF,1mL甲醇溶液使其溶解，室温下磁力搅拌。之后称取硼氢化钠(6.00mg,0.16mmol)投入到反应瓶中，TLC监测反应进程。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥，旋干溶液，柱层析分离(PE:DCM＝2:1)得主产物白色固体，核磁氢谱显示为trans消旋物，产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(td,J＝10.4,6.8Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.53(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(td,J＝9.5,4.7Hz,1H),5.42(d,J＝9.5Hz,1H),4.01(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),3.83(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 376.10[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-溴-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(2h)
合成步骤参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满，产率15％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.07–6.97(m,1H),5.49–5.39(m,1H),5.21(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(s,1H),3.79(d,J＝2.2Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 454.10[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-溴-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(3h)
合成步骤参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满，产率16％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.07–6.97(m,1H),5.49–5.39(m,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,1H),3.69(d,J＝2.2Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 454.10[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-氰基-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(4h)
合成步骤参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满，产率18％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.07–6.97(m,1H),5.49–5.39(m,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(s,1H),3.70(d,J＝2.2Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 401.10[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲氧基-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(5h)
合成步骤参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满，产率19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.86(m,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(td,J＝9.7,4.7Hz,1H),5.39(d,J＝9.7Hz,1H),4.01(dd,J＝17.0,4.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(dd,J＝16.9,9.9Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 406.10[M+1]+,404.10[M-1]-
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-甲氧基-7-氰基-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(6h)
合成步骤参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满，产率25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.86(m,1H),7.77–7.66(m,2H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),5.97(td,J＝9.7,4.7Hz,1H),5.39(d,J＝9.7Hz,1H),4.01(dd,J＝17.0,4.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(dd,J＝16.9,9.9Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 431.10[M+1]+,429.10[M-1]-
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(1i)
合成步骤：称取化合物trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满(0.50g,1.33mmol)置于50mL三口圆底烧瓶中，量取乙醇20mL，6N盐酸溶液6mL加入其中，再称取锌粉(0.85g,13.3mmol)投入反应体系中，室温下磁力搅拌，TLC板监测反应进程。反应结束后，将反应液用硅藻土抽滤，滤液用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相，柱层析分离(PE:EA＝1:2),收率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.60–7.55(m,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),3.69–3.59(m,1H),3.51(dd,J＝17.3,4.5Hz,1H),3.01(dd,J＝17.2,9.7Hz,1H),1.97(s,2H).LC-MS(ESI)m/z 346.10[M+1]+.所得反式构型经手性柱拆分得绝对构型(2R,3S)-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]硫代色满-2-胺。
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(2i)
合成参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺,得白色固体，收率13％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.56(m,3H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),3.69(td,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.49(dd,J＝17.2,4.3Hz,1H),2.99(dd,J＝17.2,9.5Hz,1H),2.79(s,2H).
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(3i)
合成参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺,得白色固体，收率10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),4.88(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(d,J＝4.5Hz,1H),3.70(dd,J＝17.3,4.3Hz,1H),3.29(dd,J＝17.2,9.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 424.01[M+1]+.
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(4i)
合成参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺,得白色固体，收率8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.73–7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),4.62(d,J＝9.1Hz,1H),3.74–3.63(m,1H),3.55(dd,J＝17.4,4.4Hz,1H),3.06(dd,J＝17.1,9.7Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z371.10[M+1]+所得反式构型经手性柱拆分得绝对构型(2R,3S)-9-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]硫代色满-2-胺。
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(5i)
合成参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺,得白色固体，收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.69–7.55(m,3H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),4.50(d,J＝9.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.64(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.45(dd,J＝17.2,4.5Hz,1H),2.94(dd,J＝17.2,9.6Hz,1H),1.86(s,2H).所得反式构型经手性柱拆分得绝对构型(2R,3S)-8-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]硫代色满-2-胺。
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(6i)
合成参考trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺,得白色固体，收率9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.70–7.50(m,2H),7.38(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(s,3H),3.81(s,1H),3.63(d,J＝14.2Hz,1H),3.19–3.03(m,1H).
trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-羧基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺(7i)
称取化合物trans-2-(2,4,5-三氟苯基)-7-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[f]硫代色满-3-胺4i(100mg，0.28mmol)于25mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入5mL 45％的硫酸水溶液，反应液回流搅拌过夜；反应完全后(TLC监测)，在冰浴条件下，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应液调成中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析分离(DCM:CH3OH＝10:1)得20.02mg白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.03(t,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.79–7.50(m,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),4.60(d,J＝8.7Hz,1H),3.58(s,2H),3.06(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H)..LC-MS(ESI)m/z354.10[M-1]+.
实施例2生物活性测试
DPP-4为应用杆状病毒表达系统Bac-to-Bac表达并纯化获得的蛋白酶DPP-4胞外片段(aa29-766)，DPP-4可特异性水解底物Ala-Pro-AMC生成产物AMC，AMC经过355nm的紫外光激发产生460nm的发射光，动态测量单位时间内460nm波长处荧光值线性变化可显示为DPP-4的二肽基肽酶活性。
将受试化合物、酶和反应缓冲液混匀，温室孵育30min后，加入底物启动反应，5分钟内连续测定460nm波长处荧光值变化。同时设以DMSO替代受试化合物的溶剂对照组、以及奥格列汀阳性对照组。反应终体积为50μl,具体反应体系为：2％DMSO,0.1nM DPP-4,10μMAla-Pro-AMC，100mM Hepes pH7.5，0.1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)。每个样品每个浓度设2个复孔。其数据首先计算酶初速度期内单位时间荧光强度的增量(单位：RFU/sec)，以此代表酶的初速度，然后计算样品各浓度组的活性百分数(％Activity),公式如下：
其中VSample表示样品各浓度组的初速度，VDMSO表示DMSO组的初速度。以浓度的对数值对活性百分数作图，然后采用非线性回归算出拟合曲线，利用软件GraphPad Prism 5公式log(inhibitor)vs.response—Variable slope计算得到IC50值
化合物对DPP-4抑制IC50值：
从上述结果中可见，本发明的化合物具有优异的DPP-4抑制效果，其在10-300nM下可以表现出良好的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物：
A为取代或未取代的苯环，或取代或未取代的5-7元饱和或不饱和杂环，其中，所述的杂环含有选自下组的一个或多个杂原子：N、O或S；
R1选自下组：H、羟基、C1～6烷氧基、卤素、氰基，或形成任选取代的[7,8]苯并结构；
R2独立卤素、氰基、羟基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、或含COOH、C1～6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、氰基、甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
或R1与R2与相邻的苯环共同形成取代或未取代的萘环结构；
上述各式中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、硼酸基(-B(OH)2)、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、C1～C6烷氧基甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物具有如式Ⅱ或式Ⅲ所示的结构：
R选自下组：H、羟基、卤素、氰基、C1～C6烷氧基；
R'选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、COOH、C1～C6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
各个R3各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1～6烷氧基；
n为1、2、3或4。
3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物具有式Ⅳ所示的结构：
R4和R5各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C10烷基甲酰氧基、C1～C3烷氧基甲氧基、COOH、C1～C6烷氧甲酰基、氨基甲酰基、甲基甲酰基、乙酰氨基甲基甲酰基、2-吡咯甲酰基、甲氧基甲酰甲基、4-吡喃甲酰基、4-吗啡啉甲酰基；
各个R6各自独立地选自下组：氢、Cl、F、氰基。
4.如权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物具有式V所示的结构：
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)如权利要求中1-4任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是口服剂型，优选为选自下组的剂型：片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂，或粉剂。
8.一种如权利要求1-5中所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、光学活性异构体、或溶剂化物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与DPP-4活性或表达量相关的疾病的药物组合物，或用于制备二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与DPP-4活性或表达量相关的疾病选自下组：糖尿病、糖耐量异常、肠道病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥胖、或代谢综合征。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的糖尿病是非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病。
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