CN1980919A - 作为ppar调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPAR活性有关的疾病或疾患的方法。

Description

作为PPAR调节剂的化合物和组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年5月24日提交的美国临时专利申请No.60/574,137和2005年2月2日提交的美国临时专利申请No.60/649,671的优先权。这些申请的全部公开内容完整地引入本文作为参考并用于所有目的。

发明背景

发明领域

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPARδ活性有关的疾病或疾患的方法。

背景

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，该家族是调节基因表达的配体-活化转录因子。某些PPAR与大量疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。因此，调节PPAR、特别是PPARδ的活性的分子可用作这类疾病治疗中的治疗剂。

发明概述

在一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物；和这类化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中

p是选自0至3的整数；

L²选自-XOX-、-XS(O)_0-2X-和-XS(O)_0-2XO-；其中X独立地选自价键和C_1-4亚烷基；其中L²的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；

R¹³选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R¹³的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；

R¹⁴选自-XOXC(O)OR¹⁷和-XC(O)OR¹⁷；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-C(O)NR¹⁷-和-OX-；X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁸选自C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-13杂芳基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C_5-14杂芳基；

其中R¹⁸的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基、C_5-13杂芳基、-XS(O)_0-2R¹⁷、-XS(O)_0-2XR¹⁹、-XNR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷S(O)_0-2R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁷、-XC(O)NR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁹、-XC(O)NR¹⁷R¹⁹、-XC(O)R¹⁹、-XNR¹⁷XR¹⁹和-XOXR¹⁹；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁹选自C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中R¹⁹的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基。

第二方面，本发明提供了药物组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物；或其可药用盐，与一种或多种适宜的赋形剂混合。

第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中PPAR活性、特别是PPARδ的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对该动物给予治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物，或其可药用盐。

第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPAR活性、特别是PPARδ活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用。

第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物及其可药用盐的方法。

发明详述

定义

“烷基”作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C_1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C_6-10芳基C_0-4烷基”表示经由亚烷基连接的上述芳基。例如，C_6-10芳基C_0-4烷基包括苯乙基、苄基等。

“环烷基”表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，C_3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示一个或多个环碳被选自如下的部分所代替：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中R是氢、C_1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C_3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。

“卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。

“治疗”表示缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。

优选实施方案的说明

本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中PPARδ活性的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对动物给予治疗有效量的式I化合物。

在一种实施方案中，关于式I化合物，p是选自0至3的整数；L²选自-XOX-、-XS(O)_0-2X-和-XS(O)_0-2XO-；其中X独立地选自价键和C_1-4亚烷基；其中L²的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；R¹³是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代基。

在进一步的实施方案中，R¹⁴选自-XOXC(O)OR¹⁷和-XC(O)OR¹⁷；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、-C(O)NR¹⁷-和-OX-；X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁸选自C_6-10芳基、C_3-12环烷基和C_5-13杂芳基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C_5-14杂芳基；其中R¹⁸的任意芳基、杂芳基和环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、任选被C_1-6烷氧基取代的C_6-10芳基、C_5-13杂芳基、-XS(O)_0-2R¹⁷、-XS(O)_0-2XR¹⁹、-XNR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷S(O)_0-2R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁷、-XC(O)NR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁹、-XC(O)NR¹⁷R¹⁹、-XC(O)R¹⁹、-XNR¹⁷XR¹⁹和-XOXR¹⁹；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁹选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-8杂环烷基和C_3-12环烷基；其中R¹⁹的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基。

在进一步的实施方案中，本发明提供了式Ia化合物：

其中

L²选自-S(O)_0-2(CH₂)_1-4O-、-O(CH₂)_1-4S(O)_0-2-、-CH₂S(O)_0-2-、-S(O)_0-2CH₂-、-S(O)_0-2-、-CH₂O-和-OCH₂-；

R¹³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代基；

R¹⁴选自-OCH₂C(O)OH和-CH₂C(O)OH；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、-C(O)NH-和-O(CH₂)_1-3-；R¹⁸选自苯基、联苯基、环己基、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫杂蒽基-4-基(phenoxathiin-4-yl)、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基和喹啉基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基；

其中R¹⁵、R¹⁶的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、氰基、硝基、甲基、异丙基、异丙硫基、异丙氧基、羟甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、吗啉代基、苯氧基、苄氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、环戊基氧基、异丙基甲基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环己基、吗啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、2，3-二-氢-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、吗啉代基羰基、异丙基甲基氨基、异丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任选被甲氧基取代的苯基。

在进一步实施方案中，提供了式Ib化合物：

其中：p1和p2独立地选自0、1和2；Y选自N和CH；R¹³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代基；R²⁰选自三氟甲基和三氟甲氧基；R²¹选自异丙氧基和甲氧基。

优选的式I化合物在后面的实施例中有详细描述。优选的本发明化合物是{4-[4-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。

药理学和效用

本发明化合物调节PPAR的活性，因此可用于治疗疾病或疾患，其中PPAR对该疾病的病理学和/或症状学有作用。本发明进一步提供了用在治疗疾病或疾患的药物制备中的本发明化合物，其中PPAR、特别是PPARδ对该疾病的病理学和/或症状学有作用。

这类化合物因此可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、HIV消瘦综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。优选治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、癌症、皮肤疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。

本发明化合物还可以用于治疗长期危象，增加肌肉质量和/或肌肉强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉功能，和逆转或预防老年人的衰弱。

进而，本发明化合物可以用作哺乳动物降血糖剂，用于治疗和预防其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。优选1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。

按照上述，本发明进一步提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防或治疗任意上述疾病或疾患的方法，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量(见下文“给药和药物组合物”)的本发明化合物或其可药用盐。就任意上述用途而言，所需剂量将因给药方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。本发明还涉及：i)用作药物的本发明化合物或其可药用盐；和ii)本发明化合物或其可药用盐在制备药物的用途，该药物用于预防或治疗任意上述疾病或疾患。

给药和药物组合物

一般而言，本发明化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任意常用的和可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合给药。治疗有效量可以因疾病严重性、受治疗者的年龄与相对健康、所用化合物的效力及其它因素而异。一般而言，以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身给药被指示获得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人类的指示日剂量为约0.5mg至约100mg，方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式给予。适于口服给药的单元剂型包含约1至50mg活性成分。

本发明化合物可以作为药物组合物经任意常规途径、特别是肠内方式(例如口服，例如以片剂或胶囊形式)或者胃肠道外方式(例如注射溶液或混悬液形式)、局部方式(例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂，或者鼻用或栓剂形式)施用。通过混合、造粒或包衣方法，可以按照常规方式制备包含游离或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是含水等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗用物质。适于透皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背膜、含有化合物和任选的载体的储库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的手段。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼睛的制剂优选是本领域熟知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本发明还涉及药物组合物，包含治疗有效量的本文所述化合物与一种或多种可药用载体的组合。

本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂联合给药(药物组合)。

因而，本发明还涉及药物组合，例如联合制剂或药物组合物(固定组合)，包含：1)如上所定义的本发明化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐，和任选的可药用载体：

a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(vildagliptin-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；

b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；

c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；

d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；

e)增加HDL的化合物；

f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；

g)Apo-A1类似物和模拟物；

h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；

i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；

j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；

k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；

l)化学治疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂配合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)，其在欧洲专利申请EP-A-0 564409中被描述为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO04/005281中被描述为实施例92；和

m)与5-HT₃受体相互作用的物质和/或与5-HT₄受体相互作用的物质，例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。

最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、vildagliptin、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。

优选药物组合含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物与治疗有效量的上述其它治疗剂的组合，例如各自采用如本领域所报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单元剂型中或在两个分开的单元剂型中一起、依次或分别给药。单元剂型还可以是固定组合。

由通用名或商品名所确定的活性成分的结构可从标准著作“默克索引”或“医师案头参考”(Physician′s Desk Reference)的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中获知。其相应内容引入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定这些活性成分，并且基于这些参考文献，同样能够制备并在体外和体内标准测试模型中测试药物的适应症和性质。

在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，包含治疗有效量的本文所述化合物与治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或各自的可药用盐的组合。

本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，以及其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。

这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluindostatin和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、之前或之后通过目同或不同的给药途径单独给药或者在同一药物制剂中一起给药。

本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含：a)第一药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。

用于本文的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲涵盖对单一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不必借助相同给药途径或者同时给药的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合”表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型同时对患者给药。术语“非固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者给药，没有具体的时间限制，其中这类给药在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的给药。

制备本发明化合物的方法

本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫羟基或羧基(其中它们在终产物中是需要的)以避免它们不被希望地参与反应。按照标准实践可以使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″Protective Groups in Organic Chemistry″，John Wiley and Sons，1991。

其中R¹⁵为环状(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)的式I化合物可以如反应流程1a制备：

                     反应流程1a

其中p、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和L²如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl或Br；R³⁰独立地选自氢、C_1-6烷基，或者R³⁰基团可以被环化。在适宜的催化剂(例如Pd(PPh₃)₄等)、适宜的碱(例如Na₂CO₃等)和适宜的溶剂(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式2化合物与式3化合物反应，制备式I化合物。该反应在约120至约200℃(微波)的温度范围内进行，历时约20分钟完成。

其中R¹⁶为环状(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)的式I化合物可以如反应流程1b制备：

                          反应流程1b

其中p、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和L²如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl或Br；R³⁰独立地选自氢、C_1-6烷基，或者R³⁰基团可以被环化。在适宜的催化剂(例如Pd(PPh₃)₄等)、适宜的碱(例如Na₂CO₃等)和适宜的溶剂(例如水、乙醇、DME等)的存在下，使式4化合物与式5化合物反应，制备式I化合物。该反应在约120至约200℃(微波)的温度范围内进行，历时约20分钟完成。

其中R¹⁴被定义为-Y-COOR³¹的式I化合物可以如反应流程2制备：

                          反应流程2

其中p、R¹³、R¹⁵、R¹⁶和L²如发明概述中式I中所定义；Y是-XOX-或-X-(其中X独立地选自价键或C_1-4亚烷基，如发明概述中所定义)，R³¹是烷基，例如甲基。在适宜的碱(例如氢氧化锂等)和适宜的溶剂(例如THF、水等)的存在下，使式4化合物反应，制备式I化合物。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行，历时约30小时完成。

其中R³是-CH₃、-SH、-C(O)OC₂H₅、-CH₂OC(O)C(CH₃)₃或者被定义为如下基团的式9化合物可以如反应流程3制备：

其中Y是-XOX-或-X-；p、R¹³、L²、X和R¹⁷如发明概述中式I中所定义，

                         反应流程3

其中p、R¹³、R¹⁷和L²如发明概述中式I所定义；R¹⁵和R¹⁶独立地选自氢、烷基或任意环状基团(环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，如发明概述中所定义)。任选在溶剂(例如乙醇等)的存在下，使式7化合物与式8化合物反应，制备式9化合物。该反应在约10至约200℃的温度范围内进行，历时约30小时完成。

式I化合物可以如反应流程4a和4b制备：

                         反应流程4a

                         反应流程4b

其中p、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶如发明概述中式I中所定义；X₂是S或O；X₃是价键或C_1-4亚烷基；Q是卤代基，优选Br或Cl。在适宜的溶剂(例如乙腈、乙醇等)的存在下，使式10化合物与式11化合物或者使式12化合物与式13化合物反应，制备式I化合物。该反应在约10至约80℃的温度范围内进行，历时约24小时完成。

式I化合物可以如反应流程5制备：

                         反应流程5

其中p、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶如发明概述中式I中所定义；X₂是S或O；X₃是价键或C_1-4亚烷基。在适宜的溶剂(例如DCM、THF等)和适宜的活化剂(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯等)的存在下，使式14化合物与式11化合物反应，制备式I化合物。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行，历约24小时完成。

详细的反应条件如下文实施例所述。

其它制备本发明化合物的方法

使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。

从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。

在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中，在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。

借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前药。

借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细说明可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，JohnWiley and Sons，Inc.，1999。

本发明化合物可以适宜被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二烯、四氢呋喃或甲醇，从水性/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。

使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，不过可离解的配合物是优选的(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。

总之，制备式I化合物的方法可包括：

(a)反应流程1a、1b、2、3、4a、4b或5的方法；和

(b)任选将本发明化合物转化为可药用盐；

(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；

(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；

(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；

(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；

(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；和(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。

只要没有具体描述原料的生产，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例的公开加以制备。

本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它已知方法可类似地被采用。

实施例

下列中间体和实施例进一步例证但不限制本发明，它们阐述根据本发明的式I化合物的制备。

中间体4：(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

步骤A：将4’-羟基-3’-甲基苯乙酮1(25g，166.4mmol)和溴乙酸甲酯(25.5g，166.4mmol)溶于MeCN(600mL)。加入Cs₂CO₃(117.8g，332.9mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将不溶性盐过滤和用MeCN洗涤后，除去溶剂，将剩余物溶于EtOAc，依次用1M HCl(3×500mL)和H₂O(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到2(35.9g，161.4mmol，97％)，为白色固体。

步骤B：将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯2(33g，151.3mmol)、177％ mCPBA(54.9g，264.8mmol)与p-TsOH(2.9g，15.1mmol)的DCM(650mL)溶液回流加热48小时。然后反应混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO₃(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到3(28.8g，121.0mmol，80％)，为褐色浆状物。

步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯3(25g，105.0mmol)的无水MeOH(400mL)溶液与0.5M NaOMe的MeOH溶液(210mL，105.0mmol)合并，于室温搅拌1小时。将溶液用1M HCl中和，用H₂O洗涤(2×500mL)。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到4(17.5g，89.3mmol，85％)，为褐色固体：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝6.65-6.51(m，3H)，4.60(s，2H)，3.75(s，3H)，2.19(s，3H).MS C₁₀H₁₃O₄(M+H+)计算值197.1，实测值197.2

中间体4(替代途径)：(4-羟基-2-甲基-苯氢基)-乙酸甲酯

步骤A：将(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯5(66.03g，340mmol)溶于二氯乙烷(400mL)。加入氯化铝(100.02g，750mmol，2.2当量)，将浅褐色混合物于室温搅拌10分钟直至均匀。利用加液漏斗滴加乙酰氯(35mL，493mmol，1.45当量)。调节加入的速率，以维持相对缓慢的氯化氢气体放出。使所得暗褐色溶液冷却至室温，然后倒在300g碎冰上。将混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，依次用水、饱和NaHCO₃溶液、水、饱和NH₄Cl溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到6(76.54g，324mmol，95％)，为褐色的油，固化为结晶性物质。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).

步骤B：将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯6(76.54g，324mmol)、77％ mCPBA(100.31g，407mmol，1.26当量)与p-TsOH(13g，68mmol，21mol％)在二氯乙烷(450mL)中加热至50℃达30小时。然后反应混合物用1M KI(2×500mL)和NaHSO₃(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到7，为褐色浆状物。

步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯7(来自上述步骤B)的无水MeOH(400mL)溶液与0.5M NaOMe的MeOH溶液(650mL，325mmol)合并，于室温搅拌2小时。将溶液用1M HCl中和，用H₂O洗涤(2×500mL)。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到4(21.7g，111mmol，34％，两步)，为浅褐色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz)，6.50(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s；1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H).MS C₁₀H₁₃O₄(M+H⁺)计算值197.1，实测值197.4

中间体10：(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯

步骤A：向500mL三颈圆底烧瓶装入氯磺酸(25mL，373.9mmol)，用氮气冲洗，冷却至0℃。在氮和剧烈搅拌下，滴加(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯8(40g，206.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌90分钟，然后倒在冰水(200mL)上。将混合物于室温另外搅拌45分钟后，过滤白色沉淀，用冰水洗涤，真空干燥，得到9(28.4g，97.0mmol，47％)，为白色固体。

步骤B：将(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯9(25g，85.4mmol)和锡(50.8g，427mmol)混悬在EtOH中，冷却至0℃。滴加4N HCl的二烷溶液(107mL，427mmol)后，将所得混合物于回流加热3小时。然后在真空中浓缩混合物，将剩余物溶于氯仿，过滤。将滤液在真空中浓缩至黄色的油，经色谱法纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到10(15g，66.4mmol，78％)，为无色的油：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.14(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，6.59(m，1H)，4.60(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.24(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).MS C₁₁H₁₄O₃S(M+H⁺)计算值227.1，实测值227.4

中间体15：(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯

步骤A：将(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸14(20g，107mmol)溶于含有催化量浓H₂SO₄(2.5mL)的MeOH(250mL)。将溶液加热至回流过夜。蒸发溶剂，将剩余物溶于DCM，用H₂O洗涤(3×200mL)。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到15(21.5g，107mmol，100％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.1Hz，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.54(s，2H).MS C₉H₁₀ClO₃(M+H+)计算值201.0，实测值201.2

中间体18：(3-氯-4-巯基-苯基)-乙酸甲酯

步骤A：(3-氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯15(4.1g，21.4mmol)、二甲基硫代氨甲酰氯(3.2g，25.6mmol)、Et₃N(5.9mL，42.8mmol)和DMAP(261mg，2.14mmol)溶于无水二烷(30mL)，在氮气下于回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H₂O洗涤(3×50mL)。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到16(5.2g，18.1mmol，85％)，为无色的油。

步骤B：将(3-氯-4-二甲基硫代氨甲酰氧基-苯基)-乙酸甲酯16(5.2g，18.1mmol)转移至装有温度计的250mL三颈圆底烧瓶。加入十四烷(45mL)，将混合物加热至回流(250℃)过夜。冷却至室温后，滗析溶剂，将剩余的油用己烷洗涤若干次，经色谱法纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度)，得到17(3.1g，10.8mmol，60％)，为褐色的油。

步骤C：将(3-氯-4-二甲基氨甲酰硫基-苯基)-乙酸甲酯17(3.1g，10.8mmol)溶于0.5M NaOMe溶液。将混合物于回流加热4小时，然后用1M HCl酸化。蒸发有机溶剂，将剩余物萃取到EtOAc(50mL)中，用H₂O洗涤(2×50mL)。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，纯化(二氧化硅，己烷/EtOAc梯度)，得到18(1.5g，6.9mmol，64％)，为淡黄色油：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.30-7.26(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)3.87(s，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H).MS C₉H₁₀ClO₂S(M+H⁺)计算值217.0，实测值217.3

中间体22.2-羟基甲基-4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-唑

步骤A：将茴香偶姻(anisoin)19(1.00g，3.49mmol)、溴乙酸(0.53g，3.84mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(0.88g，4.23mmol)、DMAP(21.5mg，0.17mmol)和CH₂Cl₂(25mL)的混合物于室温和N₂氛围下搅拌。17小时后，混合物过滤并浓缩，得到油状物，将其经快速色谱法纯化。用己烷和乙酸乙酯的(10∶1)混合物洗脱，得到溴乙酸1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基酯20(1.02g，2.59mmol，74％)，为略黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.84(m，5H)，4.03-3.96(m，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H).

步骤B：将溴乙酸1，2-双-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基酯20(393.0mg，1.00mmol)和NH₄OAc(384.0mg，5.0mmol)在AcOH(6mL)中的容液回流加热1.5小时。然后将混合物倾入H₂O中，用CH₂Cl₂萃取，得到油状物。采用己烷和乙酸乙酯(10∶1)混合物作为洗脱剂进行快速色谱法，得到21(283.0mg，0.76mmol，76％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.58-7.50(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，4H)，5.22(s，2H)，3.83(s，6H).

步骤C：将中间体21(75.0mg，0.20mmol)、碳酸钾(110.4mg，0.80mmol)和CH₃CN(5mL)的混合物回流加热2小时。将混合物倾入H₂O中，加入EtOAc(50mL)。有机层干燥并过滤。真空除去溶剂，得到2-羟基甲基-4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-唑22(50.0mg，0.16mmol，80％)，为白色固体.％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(d，J＝5.2Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.77(s，6H).MS C₁₈H₁₈NO₄(M+H⁺)计算值312.12，实测值312.10。

中间体27：{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸甲酯

步骤A：将2-溴-4′-甲氧基苯乙酮23(20.0g，87.3mmol)和乙酰胺(15.5g，262.0mmol)于150℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和Na₂CO₃和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到粗品，将其经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷梯度)，得到4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑24(10.3g，62％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.65(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.44(s，3H).MS C₁₁H₁₂NO₂(M+H⁺)计算值190.2，实测值190.1。

步骤B：将4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑(212mg，1.12mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，然后加入溴(63.3μL，1.23mmol)，将混合物于室温搅拌30分钟。过滤收集固体，然后溶于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO₃(20mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑25，为白色固体(240mg，80％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.43(s，3H).MS C₁₁H₁₁BrNO₂(M+H⁺)计算值269.1，实测值269.0。

步骤C：将N-溴代琥珀酰亚胺(4.89g，27.5mmol)加入5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑25(6.7g，25.0mmol)在四氯化碳(250mL)中的溶液中。将上述溶液于室温搅拌15小时。然后将混合物用饱和Na₂CO₃和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到粗品，将其经采用己烷/乙醚(梯度)的硅胶色谱法纯化，得到5-溴-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑26(3.3g，38％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.85(s，3H).MSC₁₁H₁₀Br₂NO₂(M+H⁺)计算值348.0，实测值347.9。

步骤D：将5-溴-2-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑26(2.75g，7.92mmol)、(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯4(1.24g，6.34mmol)和Cs₂CO₃(3.01g，9.48mmol)在MeCN(200mL)中的混合物于室温搅拌1小时。过滤混合物，然后浓缩，得到粗品，将其经采用EtOAc/己烷(梯度)的硅胶色谱法纯化，得到{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯27(2.51g，86％)，为固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.81(d，J＝9.8Hz，2H)，6.90(d，J＝9.8Hz，2H)，6.80(d，J＝3.2Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.58(m，1H)，4.99(s，2H)，4.52(s，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，2.20(s，3H).MS C₂₁H₂₁BrNO₆(M+H⁺)计算值463.3，实测值463.0。

中间体33：4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸甲酯

步骤A：在火焰干燥的三颈烧瓶中，将1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(8.93g，55.35mmol)溶于无水THF(50mL)中并冷却至0℃。滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，21.55mL，53.88mmol)。将所得溶液于0℃搅拌10分钟后，冷却至-78℃。历经30分钟滴加溶于无水THF(64mL)中的4′-(三氟甲氧基)苯乙酮28(10.0g，48.98mmol)。将反应物于-78℃保持搅拌45分钟。快速加入三氟乙酸2，2，2-三氟乙基酯(11.43g，58.78mmol)。20分钟后，将反应物倒入含有200mL 5％HCl的分液漏斗中，用250mL乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。将残余物溶于乙腈(50mL)中，然后加入水(0.88mL，48.98mmol)和三乙胺(7.43g，73.47mmol)。于室温历经30分钟加入新鲜制备的甲磺酰基叠氮化物(8.98g，73.47mmol)在乙腈(16mL)中的溶液[甲磺酰基叠氮化物按照下述方法制备：将甲磺酰氯(8.85g，73.47mmol)溶于丙酮(50mL)中。然后历经30分钟加入叠氮化钠(7.56g，116.0mmol)。将反应物于室温搅拌1.5小时，然后过滤，并用丙酮洗涤。浓缩混合物，得到粗品]。将反应物保持搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙醚(200mL)稀释，用10％NaOH洗涤三次，然后用盐水洗涤。经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗品，将其经硅胶色谱法纯化(乙醚/己烷梯度)，得到2-重氮基-4′-三氟甲氧基苯乙酮(29)(7.93g，70％)，为黄色固体：H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，1H).MS C₉H₆F₃N₂O₂(M⁺)计算值230.0，实测值203.0(M+H+-N₂)。

步骤B：将氯化铝(19.6g，146.78mmol)分批小心加入无水乙腈(200mL)中。历经30分钟于室温将溶于无水乙腈(200mL)中的2-重氮基-4′-三氟甲氧基苯乙酮29(16.89g，73.39mmol)经注射器滴加，有开口释放所产生的氮气。将反应物搅拌45分钟，然后倾入乙醚(500mL)中。将溶液用0.2N HCl小心淬灭。然后用1N NaOH碱化至pH＝9-10。分离有机层。水层用乙醚萃取两次。所合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到粗品，将其经硅胶色谱法纯化(乙醚/己烷梯度)，得到2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑30(14.0g，78％)，为油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，2.46(s，3H).MS C₁₁H₉F₃NO₂(M+H⁺)计算值244.1，实测值244.0

步骤C：将2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑30(3.07g，12.62mmol)溶于氯仿(100mL)中，然后滴加溴(648.7μL，12.62mmol)，将混合物于室温搅拌15小时。溶液用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用饱和NaHCO₃(150mL)和盐水(130mL)洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到粗品，将其经采用乙醚/己烷(梯度)的硅胶色谱法纯化，得到4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑31，为油状物(2.0g，49.4％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.6Hz)，2.47(s，3H).MSC₁₁H₈BrF₃NO₂(M+H⁺)计算值321.9，实测值321.9。

步骤D：将N-溴代琥珀酰亚胺(4.89g，27.5mmol)加入4-溴-2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑31(2.0g，6.25mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液中。将上述溶液于75℃搅拌20小时。溶液用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用饱和Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到粗品，将其经采用己烷/乙醚(梯度)的硅胶色谱法纯化，得到4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑32(1.64g，66.0％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，4.41(s，3H).MS C₁₁H₇Br₂F₃NO₂(M+H⁺)计算值399.9，实测值399.8。

步骤E：将4-溴-2-溴甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑32(895mg，2.232mmol)、(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯4(482mg，2.455mmol)和Cs₂CO₃(836mg，2.567mmol)在MeCN(50mL)中的混合物于室温搅拌3小时。混合物过滤，然后浓缩，得到粗品，将其经采用EtOAc/己烷(梯度)的硅胶色谱法纯化，得到{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯33(926mg，80.0％)，为固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.59(m，1H)，5.03(s，2H)，4.53(s，2H)，3.72(s，3H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H).MS C₂₁H₁₈BrF₃NO₆(M+H⁺)计算值516.0，实测值516.9。

中间体39：[4-(5-联苯-4-基-4-溴-唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲 酯

步骤A：按照中间体33，步骤A的方法，除了在步骤A中用4′-苯基苯乙酮34替换4’-(三氟甲氧基)苯乙酮28，获得1-联苯-4-基-2-重氮基-乙酮35(7.20g，43％)，为黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.24(m，3H)，5.81(s，1H).MS C₁₄H₁₁N₂O(M⁺)计算值223.0，实测值195.0(M+H+-N₂)

步骤B：按照中间体33，步骤B的方法，获得5-联苯-4-基-2-甲基-唑36(6.05g，80％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.70-7.61(m，6H)，7.48-7.36(m，3H)，7.25(s，1H)，2.58(s，3H).MS C₁₆H₁₄NO(M+H⁺)计算值236.1，实测值236.0

步骤C：按照中间体33，步骤C的方法，获得5-联苯-4-基-4-溴-2-甲基-唑37(1.45g，54％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.17(m，3H)，2.36(s，3H).MS C₁₆H₁₃BrNO(M+H⁺)计算值314.0，实测值313.9

步骤D：按照中间体33，步骤D的方法，获得5-联苯-4-基-4-溴-2-溴甲基-唑38(1.36g，79％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)6＝7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，4.43(s，3H).MS C₁₆H₁₂Br₂NO(M+H⁺)计算值391.9，实测值391.9

步骤E：按照中间体33，步骤E的方法，获得[4-(5-联苯-4-基-4-溴-唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯39(492mg，36％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68-7.56(m，3H)，7.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00-6.85(m，2H)，5.30(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(s，3H)，2.48(s，3H).MSC₂₆H₂₃BrNO₅(M+H⁺)计算值508.1，实测值508.0

中间体44：{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸甲酯

步骤A：按照中间体33，步骤A的方法，除了在步骤A中用4′-丙基苯乙酮40替换4’-(三氟甲氧基)苯乙酮28，获得2-重氮基-4′-丙基苯乙酮41(16.2g，93％)，为黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，5.81(s，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62-1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).MS C₁₁H₁₃N₂O(M+H⁺)计算值189.0，实测值161.1(M-N₂+H⁺)

步骤B：按照中间体33，步骤B的方法，除了用溴乙腈替换乙腈，获得2-溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-唑42(5.3g，72％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44-4.30(m，2H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.72(t，J＝7.4Hz，3H).MS C₁₃H₁₅BrNO(M+H⁺)计算值280.0，实测值280.0

步骤C：按照中间体33，步骤C的方法，获得4-溴-2溴甲基-5-(4-丙基-苯基)-唑43(2.7g，53％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63-4.48(m，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.62(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).MS C₁₃H₁₄Br₂NO(M+H⁺)计算值357.9，实测值357.9

步骤D：按照中间体33，步骤E的方法，获得{4-[4-溴-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯44(1.4g，100％)，为浅黄色固体：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，6.70-6.61(m，2H)，5.00(s，2H)，4.54(s，2H)，3.65(s，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H).MS C₂₃H₂₅BrNO₅(N+H⁺)计算值474.1，实测值474.0

中间体45：2-异丙氧基-5-吡啶硼酸

步骤A：将NaH(5.2g，130mmol)混悬于异丙醇(50mL)中。将混合物于60℃搅拌30分钟。待气体放出停止后，加入溶于异丙醇(100mL)中的2-氯-5-溴吡啶(10.0g，52mmol)，将混合物回流加热24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于H₂O中，用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-异丙氧基-5-溴-吡啶(8.4g，39mmol，75％)，为浅棕色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(m，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H).MS计算值C₈H₁₁BrNO(M+H⁺)216.0，实测值215.9

步骤B：将2-异丙氧基-5-溴-吡啶(0.65g，3mmol)溶于无水乙醚(10mL)中，在氩气氛围下冷却至-78℃。滴加丁基锂(1.6M己烷溶液，2.81mL，4.5mmol)，混合物于-78℃搅拌2小时。然后快速加入硼酸三异丙酯(1.72mL，7.5mmol)，并将混合物于-78℃另外搅拌2小时。使混合物温热至室温，用H₂O(20mL)淬灭，于室温搅拌过夜。真空除去乙醚，水层调节pH至10(采用2M NaOH)，用乙醚洗涤。然后将水层调节pH至3(采用48％ HBr水溶液)，用EtOAc萃取三次。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-异丙氧基-5吡啶硼酸45(0.42g，2.3mmol，77％)，为无色玻璃状：MS C₈H₁₃BNO₃(M+H⁺)计算值182.1，实测值182.1

中间体46：2-异丙氢基-5-嘧啶硼酸

按照中间体45的方法，除了在步骤A中用2-氯-5-溴嘧啶替换2-氯-5-溴吡啶，制得标题化合物，为白色固体(0.15g，0.8mmol，27％)：MSC₇H₁₂BN₂O₃(M+H⁺)计算值183.1，实测值183.1

中间体47：2-吗啉代基-5-嘧啶硼酸

步骤A：将吗啉(5.4mL，62.4mmol)溶于MeCN(250mL)中。加入K₂CO₃(8.6g，62.4mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。然后加入2-氯-5-溴-嘧啶(10.0g，52mmol)，将混合物回流加热5小时。真空除去部分溶剂，残余物溶于H₂O中，用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-异丙氧基-5-溴-嘧啶(10.1g，41.1mmol，80％)，为浅棕色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.24(s，2H)，3.69(m，8H).MSC₈H₁₁BrN₃O(M+H⁺)计算值244.0，实测值243.9

步骤B：按照中间体45，步骤B的方法，除了用2-异丙氧基-5-溴-嘧啶替换2-异丙氧基-5-溴-吡啶，制得标题化合物，为白色固体(0.38g，1.8mmol，60％)：MS C₈H₁₃BN₃O₃(M+H⁺)计算值210.1，实测值210.1

实施例A1.{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸

步骤A：将中间体22(25mg，0.08mmol)、中间体4(18mg，0.09mmol)和三苯膦(30mg，0.11mmol)溶于无水DCM(1mL)中，冷却至0℃。缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(24μL，0.15mmol)后，将溶液于室温搅拌过夜。除去溶剂，得到{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯粗品，未经进一步纯化用于步骤B。

步骤B：将{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯粗品溶于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H₂O(0.2mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌过夜。混合物用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)，有机层用H₂O(3×5mL)洗涤。干燥有机层(MgSO₄)，过滤并浓缩，经反相HPLC(H₂O/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物A1(10.4mg，0.022mmol，27％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.40-7.37(m，4H)，6.81-6.87(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，5.04(s，2H)，4.52(s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.16(s，3H).MS C₂₇H₂₆NO₇(M+H⁺)计算值476.16，实测值476.10

实施例B1：{4-[5-联苯-4-基-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸

步骤A：将{4-[5-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯27(30.0mg，0.064mmol)、4-联苯基硼酸(25.7mg，0.13mmol)、四(三苯膦)钯(7.9mg，0.006mmol)、碳酸钾(35.8mg，0.26mmol)、1，4-二烷(1mL)、EtOH(0.4mL)和H₂O(0.2mL)的混合物在密闭小瓶中于120℃加热，并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，未经进一步纯化用于下一步骤。MS C₃₃H₃₀NO₆(M+H⁺)计算值536.2，实测值536.2

步骤B：将LiOH.H₂O(13.6mg，0.32mmol)加入步骤A的反应混合物中。混合物于室温搅拌2小时，然后过滤。滤液经反相HPLC(H₂O/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物B1(15.0mg，0.029mmol，45％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.63-7.57(m，6H)，7.49-7.47(m，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，5.11(s，2H)，4.54(s，2H)，3.75(s，3H)，2.17(s，3H).MS C₃₂H₂₈NO₆(M+H⁺)计算值522.2，实测值522.2

实施例C1：{4-[4-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2- 基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：将{4-[4-溴-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯33(150mg，0.29mmol)、2-异丙氧基-5-吡啶硼酸45(63.1mg，0.35mmol)、四(三苯膦)钯(33.5mg，0.029mmol)和碳酸钾(1M H₂O溶液，1.2mL，1.2mmol)的混合物混悬于1，4-二烷(6.0mL)和EtOH(3.0mL)中。将混合物于120℃在密闭小瓶中加热10小时，然后冷却至室温，未经进一步纯化用于下一步骤。MS C₂₉H₂₈F₃N₂O₇(M+H⁺)计算值573.2，实测值573.2

步骤B：将LiOH.H₂O(61mg，1.45mmol)加入步骤A的反应混合物中。混合物于室温搅拌2小时，然后过滤。滤液经反相HPLC(H₂O/MeCN梯度)纯化，得到标题化合物C1，为白色固体(83.0mg，0.15mmol，52％)：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.77(m，3H)，5.28(m，1H)，5.20(s，2H)，4.63(s，2H)，2.26(s，3H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H).MS C₂₈H₂₆F₃N₂O₇(M+H⁺)计算值559.2，实测值558.9

实施例D1：{4-[5-联苯-4-基-4-(4-异丙氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸

按照实施例C1的方法，除了在步骤A用中间体39替换中间体33并用4-异丙氧基苯基硼酸替换2-异丙氧基-5-吡啶硼酸，制得标题化合物D1，为白色固体(9.2mg，0.17mmol，43％)：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.59-7.55(m，6H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝2.8Hz，2H)，6.79-6.68(m，2H)，5.08(s，2H)，4.56(m，1H)，4.52(s，2H)，2.17(s，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H).MS C₃₄H₃₂NO₆(M+H⁺)计算值550.2，实测值550.2

实施例E1：{4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-丙基-苯基)-唑-2-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

按照实施例D1的方法，除了在步骤A中用中间体44替换中间体33并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸替换2-异丙氧基-5-吡啶硼酸，制得标题化合物E1，为白色固体(8.6mg，0.018mmol，55％)：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.66(s，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77-6.67(m，2H)，5.09(s，2H)，4.53(s，2H)，3.95(s，3H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.61-1.55(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).MS C₂₇H₂₈N₃O₆(M+H⁺)计算值490.2，实测值490.2

重复上述实施例所述工艺，使用适当的原料，得到下列式I化合物，如表1所示。

表1

转录测定

利用转染测定评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简言之，向哺乳动物细胞经瞬时转染引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性改变，借助荧光素酶水平可以监测这一点。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加且荧光素酶水平上升。

在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×10⁶)接种在175cm²烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素、DMEM培养基中。用PBS(30mL)洗涤收获细胞，然后用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分离。加入测定培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。将细胞自旋，重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道基因质粒(1μg)、Fugene(3∶1比率；6μL)与无血清培养基(200μL)的转染混合物，于室温温育15-40分钟。向细胞加入转染混合物，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/细胞)平板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和5.0％ CO₂下进一步温育5-7小时。制备每种化合物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10μM。向测定平板中的每孔细胞加入供试化合物(500μL)，将细胞在37℃和5.0％ CO₂下温育18-24小时。向每孔加入细胞溶解产物/荧光素酶测定缓冲液Bright-Glo^TM(25％；25μL；Promega)。进一步于室温温育5分钟后，测量荧光素酶活性。

将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值，进行标准化。分析标准化数据，采用Prizm图形拟合程序拟合剂量-响应曲线。EC₅₀被定义为化合物引起最大与最小值之间的半数响应的浓度。将由化合物引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功效百分比)。

游离或可药用盐形式的式I化合物表现出宝贵的药理性质，例如本申请所述的体外试验所示。本发明化合物优选具有小于1μM、更优选小于500nM、更优选小于100nM的PPARδEC₅₀。本发明化合物对PPARδ的选择性比PPARγ高至少100倍。

不言而喻，本文所述的实施例和实施方案仅供阐述目的，各种鉴于此的修改和变化将对本领域技术人员有所启示，并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的引入本文作为参考。

Claims (14)

1、式I化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体和前药：

其中

p是选自0至3的整数；

L²选自-XOX-、-XS(O)_0-2X-和-XS(O)_0-2XO-；其中X独立地选自价键和C_1-4亚烷基；其中L²的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；R¹³选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R¹³的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；

R¹⁴选自-XOXC(O)OR¹⁷和-XC(O)OR¹⁷；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-C(O)NR¹⁷-和-OX-；X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁸选自C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-13杂芳基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C_5-14杂芳基；

其中R¹⁸的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基、C_5-13杂芳基、-XS(O)_0-2R¹⁷、-XS(O)_0-2XR¹⁹、-XNR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷S(O)_0-2R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁷、-XC(O)NR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁹、-XC(O)NR¹⁷R¹⁹、-XC(O)R¹⁹、-XNR¹⁷XR¹⁹和-XOXR¹⁹；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁹选自C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；其中R₁₉的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基。

2、权利要求1的化合物，其中：

p是选自0至3的整数；

L²选自-XOX-、-XS(O)_0-2X-和-XS(O)_0-2XO-；其中X独立地选自价键和C_1-4亚烷基；其中L²的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基；

R¹³是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素；

R¹⁴选自-XOXC(O)OR¹⁷和-XC(O)OR¹⁷；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、-C(O)NR¹⁷-和-OX-；X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁸选自C_6-10芳基、C_3-12环烷基和C_5-13杂芳基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C_5-14杂芳基；其中R¹⁸的任意芳基、杂芳基和环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_3-8杂环烷基、任选被C_1-6烷氧基取代的C_6-10芳基、C_5-13杂芳基、-XS(O)_0-2R¹⁷、-XS(O)_0-2XR¹⁹、-XNR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷S(O)_0-2R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁷、-XC(O)NR¹⁷R¹⁷、-XNR¹⁷C(O)R¹⁹、-XC(O)NR¹⁷R¹⁹、-XC(O)R¹⁹、-XNR¹⁷XR¹⁹和-XOXR¹⁹；其中X是价键或C_1-4亚烷基；R¹⁷选自氢和C_1-6烷基；R¹⁹选自C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-8杂环烷基和C_3-12环烷基；其中R¹⁹的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷氧基。

3、权利要求1的化合物，具有式Ia结构：

L²选自-S(O)_0-2(CH₂)_1-4O-、-O(CH₂)_1-4S(O)_0-2-、-CH₂S(O)_0-2-、-S(O)_0-2CH₂-、-S(O)_0-2-、-CH₂O-和-OCH₂-；

R¹³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代基；

R¹⁴选自-OCH₂C(O)OH和-CH₂C(O)OH；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自-R¹⁸和-YR¹⁸；其中Y选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、-C(O)NH-和-O(CH₂)_1-3-；R¹⁸选自苯基、联苯基、环己基、萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二苯并呋喃-2-基、呋喃基、苯并[b]噻吩、噻吩基、氧硫杂蒽基-4-基、苯并唑基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基、苯并唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基和喹啉基；或者R¹⁵和R¹⁶与R¹⁵和R¹⁶所连接的原子一起构成4，5-二氢-萘并[1，2-d]噻唑-2-基、4H-色烯并[4，3-d]噻唑-2-基、5，6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]薁-2-基、苯并噻唑基、苯并唑基和1-氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基；

其中R¹⁵、R¹⁶的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R¹⁵与R¹⁶的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代：卤代基、氰基、硝基、甲基、异丙基、异丙硫基、异丙氧基、羟甲基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、五氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、吗啉代基、苯氧基、苄氧基、乙磺酰基、二甲氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰基、丙基、乙烯基、丙氧基、仲丁氧基、三氟甲硫基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基碳酰氨基、甲基羰基、环戊基氧基、异丙基甲基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环己基、吗啉代基、哌啶基、吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、哌啶基羰基、吗啉代基羰基、异丙基甲基氨基、异丙基甲基氨基羰基、二乙氨基和任选被甲氧基取代的苯基。

4、权利要求3的化合物，具有式Ib结构：

其中：

p1和p2独立地选自0、1和2；

Y选自N和CH；

R¹³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代基；

R²⁰选自三氟甲基和三氟甲氧基；且

R²¹选自异丙氧基和甲氧基。

5、权利要求4的化合物，其为{4-[4-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。

6、治疗动物疾病或疾患的方法，其中PPARδ活性的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对该动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

7、权利要求6的方法，其中该疾病或疾患选自血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、炎症、关节炎、癌症、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、易激性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合征的治疗或预防。

8、权利要求6的方法，其中该疾病或疾患选自HIV消瘦综合征、长期危象、肌肉质量和/或肌肉强度降低、瘦体重下降、老年人肌肉强度和功能的维持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人衰弱。

9、权利要求1至5任一项的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPARδ活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用。

10、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至5任一项的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。

11、药物组合，尤其药物组合物，包含：1)权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐；和任选的可药用载体：

a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂，例如DPP728、vildagliptin、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；

b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；

c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；

d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；

e)增加HDL的化合物；

f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；

g)Apo-A1类似物和模拟物；

h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；

i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；

j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；

k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；

l)化学治疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗雌激素剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和

m)与5-HT₃受体相互作用的药物和/或与5-HT₄受体相互作用的药物，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。

12、治疗或预防下列疾病的根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。

13、用作药物的根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合。

14、根据权利要求1至5任一项的化合物或根据权利要求10的药物组合物或根据权利要求11的组合在制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、炎性肠病、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、其中牵涉有葡萄糖耐量降低、高血糖和抗胰岛素性的病症，例如1型与2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。