KR20060121185A - Ａｔｐ-결합 카세트 전달체의 조절자로서 유용한 티아졸 및옥사졸 - Google Patents

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KR20060121185A
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루아 사라 에스 하디다
마크 티 밀러
페테르 디 제이 그루텐휘스
매튜 해밀톤
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 낭포성 섬유종 트랜스막 조정자(Cystic Fibrosis Trasmembrane Regulator: CFTR)를 포함하는 ATP-결합 카세트(ATP-Binding Cassette: ABC) 전달체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조절자를 이용하여 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
낭포성 섬유종 트랜스막 조정자, ATP-결합 카세트, 전달체의 조절자, ABC 전달체 매개된 질환

Description

ＡＴＰ-결합 카세트 전달체의 조절자로서 유용한 티아졸 및 옥사졸{Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters}
발명의 기술 분야
본 발명은 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자(cystic fibrosis conductance trasmembrane regulator: CFTR)를 포함하는 ATP-결합 카세트(ATP-Binding Cassette: ABC) 전달체 또는 이의 단편의 조절자, 이의 조성물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 조절자를 이용하여 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
ABC 전달체는 다양한 약물학적 제제, 잠재적으로 독성인 약물 및 생체 이물에 대한 세포의 수송 및 보호에 주요한 역할을 하는 전달체 단백질의 그룹이다. ABC 전달체는 이들의 특이적 활성을 위해 세포성 아데노신 트리포스페이트(adenosine triphosphate: ATP)를 결합하고, 이용하는 상동성 막 단백질이다. 이러한 전달체 중 일부는, 악성 암세포를 화학치료제로부터 방어하는 다중약물 내성 단백질(MDR1-P 당단백질과 유사 또는 다중약물 내성 단백질, MRP1)로 밝혀졌다. 현재까지, 48개의 사람 ABC 전달체가 확인되었으며, 이들은 서열 동일성 및 기능에 기초하여 7개의 부류로 나뉘었다.
ABC 전달체는 신체내에서 다양한 중요한 생리학적 역할을 하며 또한 환경으로부터의 유해한 화합물에 대한 방어를 제공한다. 또한, 많은 경우에서 치료 약물은 ABC 전달체 분자에 의해 표적 세포의 밖으로 수송되기 때문에, ABC 전달체는 당연히 중요한 잠재적 약물 표적물을 나타낸다.
ABC 전달체 부류 중의 하나의 일원인 CFTR은, 상피 세포에서 cAMP-매개된 클로라이드 분비를 초래하는 클로라이드 채널이고, 클로라이드의 분비 및 신체를 통한 정상적인 전해질 수송의 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. CFTR은 2개의 반복 요소로 이루어진 약 1480개 아미노산의 단백질로서, 각각의 반복 요소는 6개 트랜스막 세그먼트 및 친핵체-결합 도메인을 포함한다. 두개의 반복 요소는 다수의 잠재적 포스포릴화 부위를 포함하는 큰 극성 조절 (R)-도메인에 의해 분리된다.
CFTR과 관련된 유전자가 확인되고 서열분석되었다[참조: Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347: 358-362; Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073]. 이러한 유전자에서의 결함은 미국에서 태어나는 2,500명의 유아 중 약 1명이 걸리는 사람에서 가장 일반적인 치명적 유전 질환인 낭포성 섬유증을 야기한다. 전체 미국 인구 중 10,000,000명 이하의 사람이 뚜렷한 나쁜 영향 없이 결함을 갖는 유전자의 단일 카피를 갖는다. 이와는 대조적으로, CF 관련된 유전자의 2개의 카피를 갖는 개체는 만성적 폐 파괴 및 사망을 포함한 CF의 만성적 결과를 겪는다.
CF 환자 중에서, 기도 세포에서 CF 관련된 유전자의 발현은 세포 정점(apical) 클로라이드 전도도를 감소시켜, 이온 및 유체의 수송에 불균형을 초래한다. 이는 췌장의 소관 및 기도에서 비정상적 점액 분비를 이끌어, 종국적으로는 통상 CF의 질환 진행과 관련된 폐 감염 및 상피 세포 손상을 초래한다. 호흡 문제 이외에, CF 환자는 통상 위장 문제 및 췌장 기능부전도 앓는다. 남성은 거의 일률적으로 불임이며, 여성에서는 가임이 감소된다. CF 관련된 유전자의 2개의 카피가 갖는 심각한 영향과는 대조적으로, CF 관련된 유전자의 단일 카피를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로부터 발생하는 탈수에 대해 내성이 증가한다 - 이는 아마도 인구 중 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명할 수 있다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석에 따라, 다양한 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다[참조: Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451]. 현재, CF 유전자 중 1000개 이상의 돌연변이가 확인되었으나 (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/), 인구 조사 결과, 가장 일반적인 CF 돌연변이인 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌을 코딩하는 3개의 뉴클레오티드의 결실이 낭포성 섬유증의 약 70%와 관련되는 것으로 나타났다. 이러한 돌연변이된 CFTR 단백질은 ΔF508로 언급된다.
ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질의 정확한 폴딩을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 소포체(endoplasmic reticulm: ER)를 빠져나가지 못하게 하고 혈장 막으로 수송되지 못하는 것으로 믿어진다. 이 결과, 불충분한 양의 성숙 단백질이 혈장 막에 존재하고 상피 조직 내의 클로라이드 수송이 상당히 감소된다[참조: Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]. 따라서, ER 기구에 의한 CFTR과 같은 다른 단백질에 대한 결함이 있는 ER 프로세싱의 세포 현상이 다양한 분리 및 유전된 질환에 대한 기초적인 토대인 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 제대로 기능할 수 없는 2가지 경로는, 분해를 이끄는 단백질의 ER 보급에의 커플링 상실에 의하거나 이들 결함이 있고/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의한 것이다[참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), pp 745-751 (1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 2II-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. 그러나, ΔF508-CFTR은, 혈장 막에 존재하는 경우, cAMP-반응성인 Cl- 채널로 기능 한다고 밝혀졌다[참조: Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra.; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50].
CFTR이 음이온 이외에 많은 분자를 수송하지만, 음이온을 수송하는 이들의 역할이 상피를 가로질러 이온 및 물을 수송하기 위한 전체적인 세포 기구에서 중요한 요소를 나타낸다. 다른 요소는, 클로라이드를 세포 내로 취할 수 있게 하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동-전달체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 (basolateral membrane) K+ 채널을 포함한다.
이들 요소들은 함께 세포 내에서 이들의 선택적 발현 및 국지화를 통해 상피를 가로질러 방위적 수송을 달성하는데 작용한다. 클로라이드 흡수는 (i) 첨막(apical membrane)에 존재하는 ENaC 및 CFTR; 및 (ii) 세포의 기저측 표면에 발현되는 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 조화된 활성에 의해 일어난다. 루멘 측(luminal side)으로부터 클로라이드의 2차적 능동 수송으로 세포 내 클로라이드의 축적을 이끌며, 이는 다시 소극적으로 Cl- 채널을 통해 세포를 떠날 수 있어, 벡터 수송이 생긴다. 기저측 표면의 Na+/2Cl-/K+ 공동-전달체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측 막 K+ 채널 및 루멘 측의 CFTR의 배열이 루멘 측의 CFTR을 통해 클로라이드의 분비를 균형 잡히게 한다. 물은 그 자체가 능동적으로 수송되지 않을 것이기 때문에, 상피를 가로지른 이의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 대량 유동에 의해 발생되는 자그마한 경피 삼투 구배에 의존한다.
CFTR 활성의 조절은, CF 이외에, CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접적으로 유발되지 않는 다른 질환, 예를 들어, 분비 질환 및 CFTR에 의해 매개되는 다른 단백질 폴딩 질환에 대해 유리할 수 있다. 이들은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 안구 건조 질환 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함한다.
COPD는 진행적이고 완전히 가역적이지 않는 기류 제한으로 특징지워 진다. 기류 제한은 점액 과다분비, 폐기종 및 세기관지염에 의한다. 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성자가 COPD에서 일반적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모 청소에 대한 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로질러 음이온 분비가 증가하면 점액을 수화시키고 주변섬모(periciliary) 유체 점도를 최적화시키도록 기류 표면 액체로의 유체 수송을 용이하게 할 수 있다. 이는 점액섬모 청소를 향상시키고 COPD와 관련된 증후군을 감소시킨다. 안구 건조 질환은 눈물 생성의 감소 및 비정상적 눈물 필름 지질, 단백질 및 뮤신 프로필로 특징지워진다. 안구 건조에 대해서는 많은 요인이 있으며, 이중 일부는 나이, 라식 안구 수술, 관절염, 투약, 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 CF 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가가 각막 상피 세포 및 눈 주위의 분비선으로부터 유체 수송을 향상시켜 각막 수화를 증가시킨다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증후군을 완화시키는데 도움을 준다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡 조직, 간, 질 및 장을 포함한 신체를 통해 수분-생성 샘을 공격하는 자가면역 질환이다. 증후군은 건조 안구, 입, 질 및 폐 질환을 포함한다. 이 질환은 류마티스성 관절염, 전신 홍반, 전신 경화증 및 폴리미포시티스(polymypositis)/피부근염과 관련된다. 결함이 있는 단백질의 거래가 치료 선택이 제한되는 질환을 일으키는 것으로 믿어진다. CFTR 활성의 조절자가 상기 질환에 의해 고생하는 다양한 기관을 수화시키고 관련된 증후군을 완화시키는데 도움이 될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질이 정확히 폴딩하는 것을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하고 혈장 막으로 수송되지 못하는 것으로 믿어진다. 이 결과, 성숙한 단백질의 불충분한 양이 혈장 막에 존재하고 상피 조직 내에서의 클로라이드 수송이 상당히 감소된다. 사실상, ER 기구에 의한 ABC 전달체의 결함이 있는 ER 프로세싱에 대한 이러한 세포 현상 CF 질환만이 아니라 다양한 다른 분리 및 유전 질환에 대한 기초적인 토대인 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 제대로 기능할 수 없는 2가지 경로는, 분해를 이끄는 단백질의 ER 보급에의 커플링 상실에 의하거나 이들 결함이 있고/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의한 것이다[참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 2II-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
ER이 제대로 기능 하지 않는 제1 부류와 관련된 질환은 낭포성 섬유증(잘못 폴딩된 ΔF508-CFTR에 기인), 유전성 폐기종(α1-안티트립신에 기인; 비-Piz 변이체), 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증(Type 1 chylomicronemia), 무베타지단백혈증(abetalipoproteinemia), 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease), 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러(pseudo-Hurler), 다당체 침착증(mucopolysaccharidoses; 리보좀 프로세싱 효소에 기인), 산드호프/테이-사 크(Sandhof/Tay-Sachs; β-헥소스아미니다제에 기인), 크리글러-나자르 타입 II(Crigler-Najjar type II), 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병(인슐린 수용체에 기인), 라론 소인증(Laron dwarfism; 성장 호르몬 수용체에 기인), 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase) 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증(프레프로부갑상선 호르몬에 기인), 흑색종(티로시나제에 기인)이다. ER이 제대로 기능 하지 않는 후자 부류와 관련된 질환은 글리카노시스 CDG 타입 1(glycanosis CDG type 1), 유전성 폐기종(α1-안티트립신에 기인; PiZ 변이체), 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증(타입 I, II, IV 프로콜라겐에 기인), 유전성 저섬유소원혈증(피브리노겐에 기인), ACT 결핍증(α1-안티키모트립신에 기인), 요붕증(DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI(바소프레신 호르몬/V2-수용체에 기인), 네프로게닉(Neprogenic) DI(아쿠아포린 II에 기인), 샤르코-마리 투스병(Charcot-Marie Tooth syndrome)(주변 미엘린 단백질 22에 기인), 페를리재우스-메르츠바커 질환(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병(βAPP 및 프레세닐린에 기인), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환(Pick's disease), 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤(Huntington), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebullar ataxia) 타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(dentatorubal pallidoluysian) 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(Creutzfeldt-Jakob disease)(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환(Fabry disease)(리조좀 α-갈락토시다제 A에 기인), 슈 트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome)(Prp 프로세싱 결함에 기인)이다.
CF에서 CFTR에 의해 매개되는 클로라이드 수송이 감소되어 이 질환을 특징짓는 비정상적 점액 분비가 생긴다. 분비성 설사와 달리, 상피 물 수송은 분비촉진제 활성화된 클로라이드 수송의 결과 극적으로 증가된다. 이러한 메카니즘은 cAMP의 증가 및 CFTR의 자극을 수반한다.
설사에 대한 다양한 원인이 있지만, 과다한 클로라이드 수송으로부터 생기는 설사 질환의 주요 결과는 모두 공통적이며 탈수, 산성증, 사망 및 약화된 성장을 포함한다.
급성 및 만성 설사는 세계의 많은 지역에서 주요한 의학적 문제를 나타낸다. 설사가 영양불량의 중요 인자이고 5세 미만의 어린이의 사망(5,000,000 사망/연(year))의 주요 원인이다.
또한, 분비성 설사는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및 만성 염증 장 질환(IBD) 환자에서 위험한 상태이다. 매년 산업국으로부터 개발국으로의 16,000,000 여행자가 설사에 걸리며, 설사의 중증도 및 경우의 수는 여행국 및 지역에 따라 상이하다.
가축의 설사(scours)로도 공지된, 가축 동물 및 애완동물, 예를 들어, 소, 돼지 및 말, 양, 염소, 고양이 및 개에서의 설사가 이들 동물에서 사망의 주요 원인이다. 설사는 이유 또는 신체 이동과 같은 주요 변화 및 다양한 세균 또는 바이러스 감염에 대한 반응으로부터 생길 수 있으며, 일반적으로 동물 생활의 처음 수 시간 내에 발생한다.
가장 일반적인 설사 유발 세균은 K99 섬모 항원을 갖는 엔테로톡소게닉(enterotoxogenic) 이. 콜라이(E. coli)이다. 설사의 일반적인 바이러스 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스이다. 다른 감염제는 크립토스포리듐, 기아디아 람블리아, 살모넬라 등을 포함한다.
로타바이러스 감염의 증상은 물을 많이 함유한 변의 배설, 탈수 및 허약을 포함한다. 코로나바이러스는 갓난 동물에서 보다 심각한 병을 일으키며, 로타바이러스 감염보다 높은 치사율을 갖는다. 그러나, 종종 어린 동물은 한번에 하나 이상의 바이러스로 감염되거나 또는 바이러스와 세균 미생물로 함께 감염될 수 있다. 이는 질환의 심각성을 극적으로 증가시킨다.
따라서, 포유동물의 세포막에 있는 ABC 전달체의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는, ABC 전달체 활성의 조절자 및 이의 조성물이 필요하다.
ABC 전달체 활성에 대한 이러한 조정자를 사용하여 ABC 전달체 매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체 외 세포막에서 ABC 전달체 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
포유동물의 세포막에 있는 CFTR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 CFTR 활성의 조절자가 필요하다.
이러한 CFTR 활성 조절자를 사용하여 CFTR-매개된 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체 외 세포막에서 CFTR 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 ABC 전달체 활성 조절자로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112006041372221-PCT00001
상기 화학식 I에서,
X, Z, R1, R2, R3 및 R4는 일반적으로 기재되거나 하기 부류 및 서브부류에 기재되어 있다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 타입 II, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스병, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 또는 쇼그렌 질환을 포함한 다양한 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 완화시키거나 치료는데 유용하다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 기재
본 발명은 ABC 전달체 활성의 조절자로서 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006041372221-PCT00002
상기 화학식 I에서,
X는 O 또는 S이고;
Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고; R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR에 의해 대체되고-; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
Figure 112006041372221-PCT00003
의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
몇몇 양태에서, 상기된 바와 같이 화학식 I의 화합물에서
a) X가 S이고, Z가 CH2이고, R2가 수소인 경우, R1은
Figure 112006041372221-PCT00004
이 아니고:
b) X가 S 또는 O이고; R2가 포밀, 4,5-디하이드로-2-옥사졸릴, -COOR' 또는 -COSR'인 경우: i) Z가 -CH2-이면, R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니고; 또는 ii) Z가 C1-6알킬이면, R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬이 아니고;
c) X가 S이고, R2가 H이고, Z가 -CH2-이고, R1이 치환되지 않은 페닐인 경우, R3이 수소인 경우, R4는
Figure 112006041372221-PCT00005
이 아니고:
d) X가 S이고, R2가 SMe 또는 Me이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐인 경우, i) R3이 수소이면, R4는 치환되지 않은 벤질이 아니고; ii) R3이 에틸이면, R4는 치환되지 않은 페닐이 아니고;
e) X가 O이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐이고, R2가 Me이고, R3이 수소인 경우, R4는
Figure 112006041372221-PCT00006
이 아니고;
f) X가 O이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐이 아니고, R2가 수소이고, R3이 수소인 경우, R4는 치환되지 않은 페닐, 4-Me-페닐 또는 치환되지 않은 벤질이 아니고;
g) X가 O이고, Z가 -CH(iPr)-이고, R1이
Figure 112006041372221-PCT00007
이고, R3이 수소인 경우, R4는 -(CH2)2-S-페닐이 아니고;
h) Z-R1이 메틸이고, X가 S이고, R3이 iBu인 경우, R4는
Figure 112006041372221-PCT00008
이 아니고;
i) Z-R1이 페닐이고, X가 S이고, R3이 -(CH2)2-피리드-2-일인 경우, R4는
Figure 112006041372221-PCT00009
이 아니다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기한 것을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 서브부류 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 다음 정의를 적용한다. 본 발명의 목적상, 화학적 원소는 원소 주기율표[참조: Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학에 대한 일반적 원칙이 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 상기에서 일반적으로 기술되거나 본 발명의 특정 부류, 서브부류 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 용어 "임의로"로 시작되거나 그렇지 않은, 용어 "치환된"은 주어진 구조물에 있는 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 언급한다. 달리 지시되지 않는 한, 임으로 치환된 그룹은 이러한 그룹에 대한 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 주어진 구조물의 하나 이상의 위치가 구체화된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 치환체의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 생성, 검출 및 바람직하게는 회수를 가능하게 하고 본원에 기술된 하나 이상의 목적에 사용하기 위한 조건하에서 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 언급한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 적어도 1주일 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에서 40℃ 이하의 온도로 유지되었을 때 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 단위의 불포화를 포함하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 단위의 불포화는 포함하지만. 분자의 나머지에 대해 단일 부착점을 갖는 방향족이 아닌 (본원에서는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 공지됨) 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 양태에서, "지환족" 또는 ("카보사이클릭" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 단위의 불포화는 포함하지만, 분자의 나머지에 대해 단일 부착점을 갖는 방향족이 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 C8-C12 탄화수소를 언급한다(비사이클릭 환 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 갖는다). 적합한 지방족 그룹은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 측쇄된 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들어, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지방족"은 하나 또는 2개의 탄소 원자가 하나 이사의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소에 의해 독립적으로 대체되는 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환 또는 비치환된 측쇄 또는 비측쇄된 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있으며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비지방족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개 환 원을 가지며, 하나 이상의 환 원이 산소, 황, 질소 또는 인 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 시스템의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 원을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 산화된 형태; 염기성 질소의 4급화된 형태 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어, (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) NR+을 포함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 단위의 불포화를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 주요 탄소 쇄에 부착된 전술한 바와 같은 알킬 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I을 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하며, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한, 용어 "아릴"은 후술되는 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 언급한다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 언급하며, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고, "임의로 치환"될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; R°에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(0)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -P(O)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; -(CH2)0-2NHC(O)R°; R°에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 또는 R°에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)이고; 여기서, R°는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되고, 또는 상기 정의에도 불구하고, 독립적으로 2개의 R°는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상에서 각각의 R° 그룹에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R°의 지방족 그룹에 대한 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족 중에서 선택되며, 여기서 R°에 대한 각각의 C1-4지방족 그룹은 비치환된다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고, "임의로 치환"될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 산소 상의 적합한 치환체는 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*를 포함하며, 여기서 각각의 R*는 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 중에서 독립적으로 선택된다.
달리 나타내지 않는 한, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+ 중에서 선택되고; 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된-O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 상기 정의한 바에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 R+ 2개는 독립적으로 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹에 대한 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족 중에서 선택되며, 여기서 R+에 대한 각각의 C1-4지방족 그룹은 비치환된다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 단위의 불포화를 가질 수 있고 분자의 나머지 부분에 대해 2개의 부착점을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 언급한다.
상기한 일부 양태에서, R° (또는 R+, R, R' 또는 본원에서 유사하게 정의된 다른 변수) 2개는 독립적으로 각각의 변수가 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다. R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에서 유사하게 정의된 다른 변수) 2개는 독립적으로 각각의 변수가 결합된 원자와 함께 하여 형성되는 예시적 환은, 이로 제한되는 것은 아니지만, a) 동일한 원자에 결합되고 환을 형성할 원자와 함께 취해지는 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에서 유사하게 정의된 다른 변수) 2개는 독립적으로, 예를 들어, N(R°)2(여기에서, R° 2개는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 상이한 원자에 결합되고 환을 형성할 원자와 함께 취해지는 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 다른 변수) 2개는 독립적으로, 예를 들어, 페닐 그룹이 OR° 2개에 의해 치환된
Figure 112006041372221-PCT00010
이고, R° 2개는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 결합되어 6원 산소 함유 환을 형성한
Figure 112006041372221-PCT00011
을 포함한다. R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의된 다른 변수) 2개는 독립적적으로 각각의 변수가 결합된 원자와 함께 하는 경우 다양한 환이 형성될 수 있으며 상술된 예에 제한되지 않는다는 것을 알 수 있을 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기술된 구조물은 또한 모든 이성체(예: 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 배좌이성체) 형태를 포함하며, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체, 및 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체 (또는 배좌이성체)의 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 달리 언급이 없는 한, 본원에 기술된 구조물은 단지 하나 이상의 동위원소-농축 원자가 존재하는 것만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 수소를 이중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 기존 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구 또는 생물학적 검정에서 프로브로 유용하다.
본원에 사용된 용어 "ABC 전달체"는 ABC 전달체 단백질 또는 하나 이상의 결합 도메인을 포함하는 이의 단편을 의미하며, 여기서 상기 단백질 또는 이의 단편은 생체내 또는 시험관내에서 존재한다. 본원에 사용된 용어 "결합 도메인"은 조절자에 결합할 수 있는 ABC 전달체 상의 도메인을 의미한다[참조: Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90].
본원에 사용된 용어 "CFTR"은 낭포성 섬유증 트랜스막 전도도 조절자 또는, 이로 제한되는 것은 아니지만, ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR를 포함하는, 부분적으로 또는 완전히 조절자 활성을 나타낼 수 있는 이의 돌연변이체를 의미한다(CFTR 돌연변이에 대해 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 참조).
본원에 사용된 용어 "조절"은 측정가능한 양으로 증가 또는 감소하는 것을 의미한다.
3. 예시적인 화합물의 기재
상기된 바와 같이, 본 발명의 화합물에서, X는 O 또는 S인 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 제공한다.
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상기된 바와 같이, Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O- 또는 -CO-에 의해 대체된다. 특정 예시 양태에서, Z는 -[C(R5)2]n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 다른 예시적 양태에서, Z는 -[C(R5)2]nO-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, 여기서, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 또다른 예시적 양태에서, Z는 -[C(R5)2]nS-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, 여기서, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, Z는 결합이다. 또다른 양태에서, Z는 -C(R5)2-이다.
특정 양태에서, Z는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다. 몇몇 양태에서, Z는 -CH2-이다.
상기된 바와 같이, R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으 로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이다. 몇몇 양태에서, R1은 수소이다. 다른 양태에서, R1은 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00014
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몇몇 양태에서, R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중의 하나이다. 다른 양태에서, R1은 환 a이다. 특정 양태에서, R1은 환 gg이다.
상기된 바와 같이, R'는 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으 로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이다.
다른 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
상기된 바와 같이, R2는 할로겐, -CF3, -CN, -NO2 또는 -TqR이다. 특정 양태 에서, R2는 TqR이고, 여기서, T는 결합이거나, C1-C4알킬리덴 쇄이고, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -CO-, -CONR-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR에 의해 임의로 대체된다. 다른 바람직한 양태에서, R2는 수소이거나, 임의로 치환된 C1-C4알킬이다. 또다른 바람직한 양태에서, R2는 수소, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2OR-, (CH2)2OR, -(CH2)30R, -CH2N(R)2, -(CH2)2N(R)2, -(CH2)3N(R)2, -CH2NRCOR, -(CH2)2NRCOR 또는 -(CH2)3NRCOR이다.
상기된 바와 같이, R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고; 여기서, m, p, U, V 및 Cy1은 상기 및 본원에 일반적으로 정의된 바와 같고; 또는 R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
Figure 112006041372221-PCT00016
의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
특정 양태에서, 화학식 I, I-A 또는 I-B의 화합물에서, R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이다. 몇몇 양태에서, R3은 수소이다. 또다른 양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-4알킬이다. 또다른 양태에서, R3은 UmR'이고, 여기서, m은 1이고, U는 -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이다. 특정 예시 양태에서, R'는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이다. 몇몇 양태에서, p는 1이고, V는 -CH2C(R6)2- 또는 -C(R6)2-이고, 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고, 또는 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6은 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성한다. 특정 양태에서, R6은 수소 또는 메틸이거나, 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6은 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성한다. 또다른 양태에서, p는 0이고, R4는 Cy1이다.
또다른 양태에서, R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
Figure 112006041372221-PCT00017
의 구조 의 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다. 특정 양태에서, r은 1이고, X1, X2, X3 및 X5는 각각 CH2이고, X4는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이다. 특정 양태에서, p는 1이고, V는 SO2, -NRSO2, CO 또는 NRCO이다. 또다른 양태에서, X4는 N-Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2 또는 CO이다.
상기된 바와 같이, Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다.
특정 양태에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00018
Figure 112006041372221-PCT00019
상기된 바와 같이, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'인 것으로 인지된다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의 로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
상기한 화합물 및 서브세트 이외에, 특정한 추가 화합물도 관심의 대상이다.
예를 들면, 특정 양태에서, Z는 CH2이고, R2 및 R3은 각각 수소이고, R4는 VpCy1이고, 여기서, p는 1이고, V는 -CH2C(R6)2인 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112006041372221-PCT00020
상기 화학식 II에서,
R1, X, R6 및 Cy1은 상기 및 본원의 서브세트에 정의된 바와 같다.
상기된 바와 같이, X는 S 또는 O인 화학식 II-A 또는 II-B의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00021
Figure 112006041372221-PCT00022
몇몇 양태에서, 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물에서, R1은 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00023
Figure 112006041372221-PCT00024
Figure 112006041372221-PCT00025
다른 양태에서, R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중 하나이다. 다른 양태에서, R'는 환 a이다. 특정 양태에서, R1은 환 gg이다.
특정 양태에서, 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
또다른 양태에서, 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물에서, R6은 수소, 메틸이고, 또는 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6은 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00026
Figure 112006041372221-PCT00027
Figure 112006041372221-PCT00028
특정 양태에서, 화학식 II, II-A 또는 II-B의 화합물에서, y는 0 내지 5이 고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
또다른 화학식 I의 화합물 양태에서, Z는 결합이고, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; R2는 수소이고; R3은 UmR'이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이고; R4는 -CH2Cy1인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00029
상기 화학식 III에서,
R1, X, U, m, R' 및 Cy1은 상기 및 본원의 서브세트에 정의된 바와 같다.
상기된 화학식 III과 관련하여, X는 S 또는 O인 화학식 III-A 또는 III-B의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00030
Figure 112006041372221-PCT00031
몇몇 양태에서, 화학식 III, III-A 또는 III-B의 화합물에서, R1은 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00032
Figure 112006041372221-PCT00033
다른 양태에서, R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중 하나이다. 다른 양태에서, R'는 환 a이다. 특정 양태에서, R1은 환 gg이다.
특정 양태에서, 화학식 III, III-A 또는 III-B의 화합물에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대 체되고, RX는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -CI, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
상기된 바와 같이, 화학식 III의 화합물에서, R3은 UmR'이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이다. 특정 양태에서, R'는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 III, III-A 또는 III-B의 화합물에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00034
Figure 112006041372221-PCT00035
특정 양태에서, 화학식 III, III-A 또는 III-B의 화합물에서, y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
또다른 화학식 I의 화합물 양태에서, Z-R1은 -CH3이고; R2는 수소이고; R3은 UmR'이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이고; R4는 -CH2Cy1인 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00036
상기 화학식 IV에서,
X, U, m, R' 및 Cy1은 상기 및 본원의 서브세트에 정의된 바와 같다.
상기된 화학식 IV와 관련하여, X는 S 또는 O인 화학식 IV-A 또는 IV-B의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00037
Figure 112006041372221-PCT00038
상기된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물에서, R3은 UmR'이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이다. 특정 양태에서, R'는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 IV, IV-A 또는 IV-B의 화합물에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00039
Figure 112006041372221-PCT00040
특정 양태에서, 화학식 IV, IV-A 또는 IV-B의 화합물에서, y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
또다른 화학식 I의 화합물 양태에서, Z는 -CH2-이고; R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
Figure 112006041372221-PCT00041
의 구조의 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고; 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-인 화학식 V의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00042
상기 화학식 V에서,
R1, X, R2, X1, X2, X3, X4, X5 및 r은 상기 및 본원의 서브세트에 정의된 바와 같다.
상기된 화학식 V와 관련하여, X는 S 또는 O인 화학식 V-A 또는 V-B의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00043
Figure 112006041372221-PCT00044
몇몇 양태에서, 화학식 V, V-A 또는 V-B의 화합물에서, R'는 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00045
Figure 112006041372221-PCT00046
Figure 112006041372221-PCT00047
다른 양태에서, R'는 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중 하나이다. 다른 양태에서, R'는 환 a이다. 특정 양태에서, R1은 환 gg이다.
특정 양태에서, 화학식 V, V-A 또는 V-B의 화합물에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
특정 양태에서, 화학식 V, V-A 또는 V-B의 화합물에서, r은 1이고, X1, X2, X3 및 X5는 각각 CH2이고, X4는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이다. 특정 양태에서, p는 1이고, V는 SO2, -NRSO2, CO 또는 NRCO이다. 또다른 양태에서, X4는 N- Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2 또는 CO이다. 또다른 양태에서, 화학식 V-A 또는 V-B의 화합물에서, X4는 N-Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2이다.
특정 양태에서, 화학식 V, V-A 또는 V-B의 화합물에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00048
Figure 112006041372221-PCT00049
Figure 112006041372221-PCT00050
특정 양태에서, 화학식 V, V-A 또는 V-B의 화합물에서, y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00051
상기 화학식 VI에서,
환 A는 O, S 또는 NR로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 환이고,
R, R1, Z, X 및 Cy1은 상기 정의한 바와 같다.
상기된 화학식 VI와 관련하여, X는 S 또는 O인 화학식 VI-A 또는 VI-B의 화합물이 제공된다.
Figure 112006041372221-PCT00052
Figure 112006041372221-PCT00053
하나의 양태에서, 환 A는 3원 내지 7원의 사이클로알킬 환이다. 또다른 양태에서, 환 A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
또다른 양태에서, 환 A는 하나의 산소 환 헤테로원자를 갖는다. 또는, 환 A 는 하나의 황 환 헤테로원자를 갖는다. 또는, 환 A는 하나의 질소 환 헤테로원자를 갖는다. 바람직하게는, R(NR에서)은 수소이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI, VI-A 또는 VI-B의 화합물에서, R1은 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00054
Figure 112006041372221-PCT00055
다른 양태에서, R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee 및 pp 중의 하나이다. 또다른 양태에서, R'는 페닐(환 a)이다.
특정 양태에서, 화학식 VI, VI-A 또는 VI-B의 화합물에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
특정 양태에서, 화학식 VI, VI-A 또는 VI-B의 화합물에서, Cy1은 다음 환의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006041372221-PCT00056
Figure 112006041372221-PCT00057
하나의 양태에서, Cy1은 상기한 환 i 또는 환 xxxiii이다.
특정 양태에서, 화학식 VI, VI-A 또는 VI-B의 화합물에서, y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이다.
하나의 양태에서, Z는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다. 또는, Z는 -CH2-이다.
또다른 양태에서, R1은 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 표 1에 기재되어 있다.
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4. 일반적인 합성 방법:
본 발명의 화합물을 일반적으로 하기 일반적인 반응식 및 하기 제조예에 예시된 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유사 화합물의 제조방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식 I 및 II는 티아졸 및 옥사졸 출발 물질(여기서, Z는 -CH2-이고, R1은 임의로 치환된 페닐이다)의 합성을 나타낸다.
Figure 112006041372221-PCT00084
Figure 112006041372221-PCT00085
참조:
Org. Lett., 2000,2 (8), 1165-1168; A. J. Phillips et al.
Chem Pharm Bull, 1986, 34 (7), 2851; K. Meguro et al.
Figure 112006041372221-PCT00086
반응식 III은 티아졸 또는 옥사졸 출발 물질(상기에 일반적으로 지시된 바와 같음) 및 적합한 아민을 커플링시켜 화학식 I의 화합물인 티아졸 또는 옥사졸 아미드를 제조하기 위한 일반적인 반응 조건을 나타낸다.
특정 예시 양태를 지시하고 상기 및 본원에 기재하였지만, 본 발명의 화합물을 상기 일반적으로 기재된 방법에 따라 적합한 출발 물질을 사용하여 당해 기술분양의 숙련가가 일반적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상술된 바와 같이, 본 발명은 ABC 전달체의 조절자로서 유용하여, 하기로부터 선택되는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다: 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 타입 II, 다중내분비병증/과인슐 린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스병, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증 타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환 및 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 또는 쇼그렌 질환.
따라서, 본 발명의 또다른 양상에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서, 이러한 조성물은 본원에 기술된 화합물을 포함하며, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재하거나, 필요한 경우 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는 기타 다른 부가물 또는 유도체를 포함하고, 이는 환자에게 투여시, 직접적으로나 간접적으로 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비로 균형잡힌 염을 언급한다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수령자에게 투여시 직접적으로나 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적으로 활성인 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물에 대한 무독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S.M. Berge 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66, 1-19, 본원에 참조로서 인용됨]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이 트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+ (C1-4알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 염기성 질소-포함 그룹의 4급화를 고려한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(카운터 이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성됨)을 포함한다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하며, 본원에 사용되는 것으로서, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한, 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활성제, 등장제, 농후화제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 형성하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 기술한다. 바람직하지 못한 생물학적 효과 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분과의 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 사용이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 울 지방, 슈가, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화씨유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열물-비함유 수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액; 다른 무독성의 적합한 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트; 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제/방향제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또다른 양태에서, 본 발명은 ABC 전달체 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 ABC 전달체 활성의 결핍과 관련된 상태, 질환 또는 장애를 앓는 환자, 바람직하게는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 바람직한 양태에서, 본 발명은 하기 질환을 앓는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 상술된 바와 같은 이의 바람직한 양태를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 하기 질환을 치료하는 방법을 제공한다: 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 타입 II, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네 프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스병, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 또는 쇼그렌 질환.
또다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 낭포성 섬유증을 앓는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 상기한 이의 바람직한 양태를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 하기 질환 중 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 효과적인 양이다: 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 타입 II, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕 증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스병, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 또는 쇼그렌 질환.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은 하기 질환 중 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 효과적인 양 및 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다: 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러, 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증, 산드호프/테이-사크, 크리글러-나자르 타입 II, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉 DI, 샤르코-마리 투스병, 페를리재우스-메르츠바커 질환, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤, 척수소뇌 운동실조증타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(프리온 단백질 프로세싱 결함에 기인), 파브리 질환, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 또는 쇼그렌 질환. 정확한 양은 종류, 나이, 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 투여 방식 등에 따라 환자마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 용어 "투여 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이법; 투여시간, 투여 경로 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 구체적 화합물과 배합하거나 동시에 사용되는 약물 등 의약 분야에서 널리 공지된 요소들을 포함한 다양한 요소들에 기인할 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로), 협부, 경구 또는 비강 분무 등으로, 치료되는 감염의 중증도에 따라 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1 일 1회 이상의 횟수로 1일 당 환자의 체중에 대해 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁물, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸라닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 또한 부형제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁제는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 화 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 삽입하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 종종 피하 또는 근육 내 주입으로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 난수용성을 갖는 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁물을 이용하여 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 의존한다. 달리, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주입형 디포우(depot) 형태는 화합물을 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드에 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포우 주입형 제형물은 또한 화합물을 신체 조직과 친화적인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포함시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융하여 활 성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, c) 보습제(humectant), 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 타입의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 장용 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 임의로, 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 단지 또는 우선적으로 장관의 특정부에 임의로 지연 방식으로 활성 성분을 방출시키는 조성물의 형태 일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 유사한 타입의 고체 조성물이 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 하나 이상의 상술된 부형제와 함께 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 단지 또는 우선적으로 장관의 특정부에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위 에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절 수송하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조된다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
상기에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ABC 전달체의 조절자로로서 유용하다. 따라서, 특정 이론에 결부되지 않고, 화합물 및 조성물은 ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 질환, 상태 또는 장애에 연루된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 완화시키는데 특히 유용하다. ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 특정 질환, 상태 또는 장애와 연루되는 경우, 질환, 상태 또는 장애는 또한 "ABC 전달체-매개된 질환, 상태 또는 장애"로 언급될 수 있다. 따라서, 또다른 양상으로, 본 발명은 ABC 전달체의 과다활성 또는 불활성이 질환 상태에 연루되는 경우의 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
ABC 전달체의 조절자로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 당 기술 분야에서 일반적으로 기술되고 하기 실시예에서 기술되는 방법에 따라 검정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 배합 치료에 사용될 수 있다는 것, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의학적 절차의 수행 전 또는 연속해서 동시에 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 배합 요법에 사용하기 위한 치료(치료제 또는 절차) 의 특정 배합은 목적하는 치료제 및/또는 절차와 달성하고자 하는 치료 효과의 조화를 고려한다. 또한, 이용되는 치료가 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성하거나(예를 들어, 본 발명의 화합물이 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 또다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들이 상이한 효과를 달성(예를 들어, 부작용의 조절)할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한"으로 공지된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 이러한 치료제를 단지 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않다. 바람직하게는, 조성물 중 추가의 치료제의 양은, 추가 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 이식용 의학 기구, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이삭물, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 중에 삽입될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 기술된 본 발명의 화합물을 포함하는 이식용 기구를 코팅하기 위한 조성물 및 상기 이식용 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함한다. 또다른 양상으로, 본 발명은 상기에서 기술된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식용 기구 및 상기 이식 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함한다. 코팅딘 이식용 기구의 적합한 코팅 및 일반적인 제조가 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제 5,304,121호에 기술되어 있다. 코팅은 통상적으로 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸실디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸린 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 코팅은 임의로 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하여 생물학적 샘플 또는 환자(예를 들면, 생체내 또는 시험관내)에서 ABC 전달체 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 ABC 전달체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 생물학적 및 병리학적 현상에서 ABC 전달체의 연구 및 ABC 전달체에 대한 새로운 조절자의 비교 평가를 포함한다.
또다른 양태에서, 음이온 채널을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 시험관내 또는 생체내에서 음이온 채널의 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 탄산염 채널이다. 다른 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
또다른 양태에 따라, 본 발명은 기능성 ABC 전달체의 수의 증가가 필요한 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 세포의 막에서 기능성 ABC 전달체의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "기능성 ABC 전달체"는 활성물을 수송할 수 있는 ABC 전달체를 의미한다. 바람직한 양태에서, 기능성 ABC 전달체는 CFTR이다.
또다른 바람직한 양태에서, ABC 전달체의 활성은 트랜스막 전압을 측정하여 결정된다. 생물학적 샘플에서 막을 가로지른 전압을 측정하는 수단은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 광학적 막 전위 검정 또는 다른 전기생리학적 방법을 이용하는 것이다.
광학적 막 전위 검정은 VIPR(Voltage/Ion Probe Reader)과 같은 형광 변화의 측정 기구와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에서 기술되는 전압-감응성 FRET 센서를 사용한다[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439].
이러한 전압 감응성 검정은 막-가용성, 전압-감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한 다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화에 기초한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링할 수 있다.
또다른 양상으로, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물; 및 (ii) a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 설명서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 하나의 양태에서, 키트는 추가로 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) 추가의 화합물의 존재하에서 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하며; c) 추가의 화합물의 존재하에서의 ABC 전달체의 활성을 본 발명의 조성물의 존재하에서의 ABC 전달체의 밀도와 비교하기 위한 설명서를 포함한다. 바람직한 양태에서, 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
본원에 기술된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
A) 본 발명의 특정 예시 화합물의 제조
일반적인 실험 방법:
아미드 제조: 적합한 산 클로라이드가 시판되는 경우, 2당량 트리에틸아민을 함유하는 1,4-디옥산의 최소량 중 적합한 2급 아민 1당량에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발건조시킨다. 조 생성물을 역상 예비 질량-지향 액체 크로마토그래피/질량 분광계로 정제한다.
적합한 산 클로라이드가 시판되지 않는 경우, 적합한 카복실산을 트리에틸아민 2당량을 함유하는 아세토니트릴 최소량 중 적합한 아민 1당량을 포함하는 용액에 가한다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.2당량)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 이어서, 조 생성물을 역상 예비 질량-지향 액체 크로마토그래피/질량 분광계로 정제한다.
특정 실시예:
일반적 사항. 모든 시약 및 용매는 추가로 정제하지 않고 사용된다. 박층 크로마토그래피를 형광성 염료를 갖는 유리-배면 실리카 겔 60개 플레이트에서 수행한다[제조원: EM Science]. 질량 분광계를 PE SCIEX EX150 질량 분광계에서 파지티브 모드로 수행한다. 순도를 관찰된 전체 이온 전류에 의해 자외선 파장 220nm 및 254nm에서 측정한다.
아민의 제조:
C-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸]-메틸아민:
(3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴(5.00g, 28.2mmol)을 250mL들이 환저 플라 스크 중에서 무수 테트라하이드로푸란 60mL에 용해시킨다. 수소화나트륨(2.03g, 84.6mmol)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 가온한다. 이어서, 1,4-다클로로부탄(4.30g, 33.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 1,4-다클로로부탄(4.30g, 33.9mmol)의 추가 분취량을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 가하여 급냉한다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일(1.61g, 6.98mmol, 24.8%)을 수득한다. 수득한 1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(363mg, 1.57mmol)을 무수 에테르(4mL)에 용해시키고, 0℃로 질소 분위기하에서 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬(1.57mL, 에테르 중 1M)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올을 서서히 가하여 급냉시킨다. 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 분리하고, 증발건조시켜 무색 오일(356mg, 1.38mmol, 87.9%)을 수득한다. ESI-MS m/z 계산치 235.3, 실측치 236.2 (M+1)+. 체류시간: 1.64분.
아미드의 제조:
2-(4-메톡시-벤질)-티아졸-4-카복실산[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸메틸]-아미드:
2-(4-메톡시-벤질)-티아졸-4-카복실산(101mg, 0.405mmol) 및 C-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸]-메틸아민(96.5mg, 0.410mmol)을 트리에틸아민(84.1㎕, 0.600mmol)을 함유하는 아세토니트릴(2mL)에 용해시킨다. O-(7-아자벤조트리아졸- 1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(171mg, 0.450mmol)를 가하고, 용액을 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 5 내지 30% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 증발건조시켜 황색 고체(84.0mg, 0.180mmol, 43.9%)를 수득한다. ESI-MS m/z 계산치 466.6, 실측치 467.2 (M+1)+. 체류시간: 8.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.68-2.07 (m, 8H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 6.83-7.29 (m, 8H), 7.87 (s, 1H).
2-벤질-티아졸-4-카복실산[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드.
링크(Rink) 아미드 수지(0.627g, 0.752mmol, 1.20mmol/g)를 현탁시키고, 10분 동안 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 4mL 중에서 팽윤시킨다. 이어서, 페닐 아세트산(0.15g, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(0.21mL, 1.5mmol)을 반응 혼합물에 가한다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.46g, 1.2mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고, DMF 및 다클로로메탄으로 세척한다. 이어서, 수지를 톨루엔 5mL 중에 현탁시키고, 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(라웬슨 시약(Lawesson's Reagent), 0.93g, 2.3mmol)를 현탁액에 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 진탕시키고, 여과하고, DMF 및 다클로로메탄로 세척한다. 이어서, 수지(0.50g, 0.60mmol)를 테트라하이드로푸란 5mL 중에서 10분 동안 팽윤시키고, 브로모피루브산(0.060g, 0.36mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 이어 서, 혼합물에 마이크로파 조사를 20분 동안 135℃에서 가한 다음, 여과하여 조 2-벤질-티아졸-4-카복실산을 수득한다. MS m/z 계산치 219.0, 실측치 (ESI); 220.2 (M+H+). 체류시간: 2.38분.
조 산을 트리에틸아민(0.0836mL, 0.600mmol) 및 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸아민(0.0332mL, 0.200mmol)을 포함하는 아세토니트릴 2mL에 용해시킨다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.0836g, 0.220mmol)를 가하고, 용액을 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 역상 예비 액체 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(0.011g, 0.029mmol, 4.8%)을 수득한다. MS m/z 계산치 382.1, 실측치 (ESI); 383.2 (M+H+) 체류시간: 2.97분 1H NMR(400 MHz, CD3CN) δ 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.78-6.91 (m, 3H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)
2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸메틸]-아미드:
3-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르: 0℃의 다클로로메탄(10mL) 중 DL-세린 HCl(2.0g, 12.8mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3.58mL, 25.7mmol) 및 (4-메톡시페닐)-아세틸 클로라이드(1.96mL, 12.8mmol)를 적가한다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 분리하고, 증발건조시켜 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 25에서 100%)로 정제한다. 3-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 분리한다(2g, 58%). ESI-MS m/z 계산치 267.3, 실측치 268.2 (M+1)+. 체류시간: 1.83분 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (qd, J = 14.6 및 4.0 Hz, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르:
DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)를 다클로로메탄(8mL) 중 3-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-프로판산 메틸 에스테르(400mg, 1.5mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 가한다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, CCl3Br(149㎕, 1.5mmol) 및 DBU(226㎕ 1.5mmol)를 가하고, 반응물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 NaHC03으로 붓고, 2상 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 추출액을 MgS04로 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 25에서 100%)로 정제한다. 2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 분리한다(80mg, 21%). ESI- MS m/z 계산치 247.5, 실측치 248.2 (M+1)+. 체류시간: 2.64분. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산: 2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스테르(40mg, 0.16mmol), 메탄올(2mL) 및 1N NaOH(1mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 25℃에서 30분 동안 정치시킨다. 물로 희석한 후, 혼합물을 2N HCl로 pH 2로 조절하고, 에테르로 추출한다. 유기 층을 합하고, MgS04로 건조시키고, 증발건조시켜 2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산 25mg(66%)을 백색 고체로서 수득한다. ESI-MS m/z 계산치 233.2, 실측치 234.2 (M+1)+. 체류시간: 2.27분.
2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸메틸]-아미드:
2-(4-메톡시-벤질)-옥사졸-4-카복실산(25g, 0.1mmol) 및 [2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸]-프로필아민(47mg, 0.2mmol)으로부터 출발하여 2-(4-메톡시-벤질)-티아졸-4-카복실산[1-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로펜틸메틸]-아미드를 제조하기 위해 기재된 것과 유사하는 방법을 수행하여, 아미드(30mg, 66%)를 백색 고체로서 수득한다. ESI-MS m/z 계산치 450.5, 실측치 451.2 (M+1)+. 체류시간: 3.51분. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8 1.68-2.19 (m, 8H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.73-6.88 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
다른 화학식 I의 화합물을 상기한 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하 였다. 표 2는 선택된 화학식 I의 화합물의 분석 데이타를 나타낸다.
Figure 112006041372221-PCT00087
Figure 112006041372221-PCT00088
B) 화합물의 ΔF508-CFTR 보정 특성을 검출 및 측정하기 위한 검정
I) 화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학법
광학적 막 전위 검정은 VIPR[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439]과 같은 형광 변화의 측정 기구와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에서 기술되는 전압-감응성 FRET 센서를 사용하였다.
이러한 전압 감응성 검정은 막-가용성, 전압-감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화에 기초한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링하였다.
보정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR과 관련된 트래피킹(trafficking) 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위해, 단일-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재(음성 대조군) 하에 37℃에서 16시간 동안 혈청-비함유 배지에서 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 도말된 세포를 ΔF508-CFTR을 "온도-보정"하기 위해 27℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 용액(Krebs Ringers)으로 3회 세정하고, 전압-감응성 염료와 함께 로딩하였다. ΔF508-CFTR를 활성화시키기 위해, 10μM 포르스콜린 및 CFTR 보강제(potentiator) 및 제니스테인(20μM)을 각각의 웰에 Cl--비함유 배지와 함께 가하였다. Cl--비함유 배지의 첨가는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극을 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용해 광학적으로 모니터링하였다.
보강제(potentiator) 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 보강제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 제1 첨가 동안 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 Cl--비함유 배지를 각각의 웰에 가하였다. 22초 후, 2 내지 10μM 포르스콜린을 포함하는 Cl--비함유 배지의 제2 첨가물을 첨가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 상기한 첨가 후 Cl- 농도는 28mM이었으며, 이는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극화는 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링되었다.
용액
욕(bath) 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl-4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4: NaOH 사용.
클로라이드-비함유 욕 용액: 욕 용액 #1 중의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환.
CC2-DMPE: DMSO 중에 10mM 스톡 용액으로 제조하여 -20℃에서 저장.
DiSBAC2(3): DMSO 중에 10mM 스톡으로 제조하여 -20℃에서 저장.
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학 측정에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트에 30,000/웰로 시딩하고, 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 보강제 검정을 위해 24시간 동안 27℃에서 배양하였다. 보정 검정을 위해, 세포를 16 내지 24시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508-CPTR 조절 특성을 검정하기 위한 전기생리학적 검정
1. 유씽(Ussing) 챔버 검정
검정에서 확인된 챔버 실험은 ΔF508-CFTR 조절자를 더욱 특징짓기 위해 ΔF508-CFTR를 발현하는 분극화된 상피 세포에서 유씽 챔버 실험을 수행하였다. 코스타 스냅웰(Costar Snapwell) 세포 배양 삽입물에서 성장된 FRTF508-CFTR 상피 세포를 유씽 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 놓고, 볼테이지-클램프 시스템(Voltage-clamp System: Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 단층을 연속해서 단락시켰다(short-circuited). 경피 저항을 2-mV 펄스를 적용시켜 측정하였다. 이러한 조건하에서, FRT 상피는 4KΩ/cm2 이상의 저항을 나타내었다. 이 용액을 27℃로 유지시키고, 공기로 버블링하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포-비함유 삽입물을 사용하여 보정하였다. 이러한 조건하에서, 전류가 첨막에서 발현된 ΔF508-CFTR을 통한 Cl-의 유동을 반영한다. MP100A-CE 인터페이스 및 AcqKnowedge 소프트웨어(υ3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 Isc를 디지털화하여 수득하였다.
보정 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부(basolateral)를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 온전한 단층으로 수행하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 포르스콜린(10μM) 및 PDE 억제제 IBMX(100μM)을 가하고, CFTR 보강제 제니스테인(50μM)을 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관측되는 바와 같이, ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 FRT 세포 세포를 저온에서 인큐베이션하면 혈장 막에서의 CFTR의 기능적 밀도가 증가한다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM 시험 화합물과 인큐베이션하고, 기록하기 전에 3회 세척하였다. 화합물-처리된 세포에서의 cAMP- 및 제니스테이-매개된 Isc를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 표준화하고, 활성(%)으로 나타내었다. 보정 화합물과 함께 세포를 예비인큐베이션한 결과 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 제니스테이-매개된 Isc가 상당히 증가하였다.
보강제 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 니스타틴(360㎍/ml)으로 투과적이도록 하며, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 니스타틴 투과처리 30분 후에 수행하였다. 포르스콜린(10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 양측에 가하였다. 추정 ΔF508-CFTR 보강제의 효능을 공지된 보강제인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
용액
기저측 용액(mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) (10), 및 덱스트로즈 (10). pH 7.4: NaOH로 조절.
정점(apical) 용액(mM): NaCl을 Na 글루코네이트(135)로 대체하는 것을 제외하고는 기저측 용액과 동일.
세포 배양
ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)를 발현하는 FRT(Fisher rat epithelial)를 광학 검정으로부터 확인된 추정된 ΔF508-CFTR 조절자에 대한 유씽 챔버 시험에 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 배양하고 5% 태아 송아지 혈청, 100U/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 쿤 변형 햄 F-12 배지(Coon's modified Ham's F-12 medium)에서 37℃ 및 5% CO2 하에 5일 동안 배양하였다. 화합물의 증진자 활성을 특징짓는데 사용하기 전에, 세포를 16 내지 48시간 동안 27℃에서 인큐베이션하여 ΔF508-CFTR를 보정하였다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 24시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에 27℃ 또는 37℃에서 인큐베이션하였다.
2. 전체 세포 기록
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 온도- 및 시험 화합물-보정된 NIH3T3 세포에서의 거시적 ΔF508-CFTR 전류(IΔF508)를 천공된-패치, 전체 세포 기록을 이용하여 모니터링하였다. 간단히 설명하면, IΔF508의 전압-클램프 기록를 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 1kHz에서 여과되는 낮은 통과(low-pass)에서 얻었다. 피펫은 세포 내 용액으로 충전되었을 때 5 내지 6MΩ의 저항을 나타내었다. 이러한 기록 조건하에서, 실온에서 Cl-(Ecl)에 대해 계산된 역전위는 -28mV였다. 모든 기록은 20GΩ 초과의 밀봉 저항(seal resistance) 및 15MΩ 미만의 연속 저항을 가졌다. 펄스 발생, 자료 축적 및 분석은 Clampex 8(Axon Instruments Inc.)과 함께 Digidata 1320 A/D 인터페이스를 갖춘 PC를 사용하여 수행하였다. 욕은 염수를 250㎕ 미만으로 포함하며 중력-구동 관류 시스템을 이용하여 2 ml/min의 속도로 연속적으로 관류시켰다.
보정 화합물의 확인
혈장 막에서 기능성 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키기 위한 보정 화합물의 활성 측정하기 위해, 본 발명자는 보정 화합물로 24시간 처리한 후 전류 밀도를 측정하는 상술된 천공된-패치-기록 기술을 이용하였다. ΔF508-CFTR를 완전히 활성화시키기 위해, 10μM 포르스콜린 및 20μM 제니스테인을 세포에 가하였다. 본 발명자의 기록 조건하에서, 27℃에서 24시간 인큐베이션한 후 전류 밀도는 37℃에서 24시간 인큐베이션한 후 관측된 전류 밀도보다 높았다. 이러한 결과는 혈장 막에서 ΔF508-CFTR의 밀도에 대한 저온 인큐베이션의 공지된 영향과 일치한다. CFTR 전류 밀도에 대한 보정 화합물의 영향을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM시험 화합물과 함께 인큐베이션하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군(활성%)과 비교하였다. 기록하기 전에, 세포를 세포 외 기록 배지로 3회 세척하여 잔류하는 시험 화합물을 제거하였다. 10μM 보정 화합물과 예비인큐베이션한 결과 37℃ 대조군에 비해 cAMP- 및 제니스테인-의존적 전류가 상당히 증가하였다.
보강제 화합물의 확인
또한, ΔF508-CFTR 보강제가 ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류(IΔF508)를 증가시키는 능력을 천공된-패치-기록 기술을 이용하여 조사하였다. 광학 검정으로부터 확인된 보강제는 광학 검정에서 관측된 것과 유사한 효능 및 효율로 IΔF5O8을 용량-의존적으로 증가시켰다. 조사된 모든 세포에서, 보강제 적용 전 및 동안 역전위가 약 -30mV(계산된 ECl: -28mV)이었다.
용액
세포 내 용액(mM): Cs-아스파테이트 (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) 및 240㎍/ml 암포테리신-B(pH 7.35: CsOH로 조절).
세포 외 용액(mM): N-메틸-D-글루카민 (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH 7.35: HCl로 조절).
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전체 세포 기록에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 전체 세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 보정자의 활성을 측정하기 위해 37℃에서 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 인큐인큐베이션하였다.
3. 단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정적으로 발현되는 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 단일-채널 활성 및 보강제 화합물의 활성을 절개된 역(inside-out) 막 패치를 사용하여 관측하였다. 간단히 설명하면, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 400Hz에서 여과된 낮은 통과에서 얻었다. 패치 피펫은 코닝 코바 실링(Corning Kovar Sealing) #7052 유리(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 제작되었으며, 세포 외 용액으로 충전시 5 내지 8MΩ의 저항을 가졌다. 절개한 후, 1mM Mg-ATP, 및 75nm cAMP-의존적 단백질 키나제, 촉매적 서브유닛(PKA; Promega Corp. Madison, WI)를 가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 채널 활성을 안정화시킨 후, 패치를 중력-구동 마이크로관류 시스템을 이용하여 관류시켰다. 유입물을 패치에 인접하게 위치시켜 1 내지 2초 내에 완전히 용액을 교환시켰다. 신속한 관류 동안 ΔF508-CFTR 활성을 유지시키기 위해, 비특이적 포스파타제 억제제 F-(10mM NaF)를 조 용액에 가하였다. 이러한 기록 조건하에서, 채널 활성은 패치 기록(60분 이하) 동안 내내 일정하게 유지되었다. 세포 내 용액으로부터 세포 외 용액으로 이동하는 양전하(반대 방향으로 음이온 이동)에 의해 생성된 전류는 포지티브 전류로 나타낸다. 피펫 전위(Vp)는 80mV로 유지되었다.
2개 이하의 활성 채널을 포함하는 막 패치로부터 채널 활성을 분석하였다. 실험 과정 동안 동시 개방의 최대 수가 능동 채널의 수를 결정하였다. 단일-채널 전류 크기를 측정하기 위해, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 자료를 100Hz에서 "오프-라인" 여과하고, 바이오-패치 분석 소프트웨어(Bio-Patch Analysis software)(Bio-Logic Comp. France)을 사용하여 멀티가우시안(multigaussian) 함수로 피팅되는 전체-포인트 크기 히스토그램을 제작하는데 사용하였다. 총 미시적 전류 및 Po(open probability)를 120초의 채널 활성으로부터 측정하였다. Po는 바이오 패치 소프트웨어를 이용하거나 관계식 Po = I/i (N) [I: 평균 전류, i: 단일-채널 전류 크기, N: 패치 내 능동 채널의 수]로부터 결정되었다.
용액
세포 외 용액 (mM): NMDG (150), 아스파트산 (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), 및 HEPES (10) (pH 7.35L: Tris 염기로 조절).
세포 내 용액 (mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), 및 트리스 염기 (14) (pH 7.35: HCl로 조절).
세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절개된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포를 175cm2 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X 펜/스트렙 및 25mM HEPES으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 커버슬립에 시딩하고, 사용 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
본 발명의 화합물은 ATP 결합 카세트 전달체, 특히 CFTR의 조절자로서의 유용성을 입증하였다. 몇몇 양태에서, 표 1에 기재된 특정 화합물은 30% 초과의 상대 조절 효능을 나타낸다.

Claims (89)

  1. ATP-결합 카세트(ATP-Binding Cassette: ABC) 전달체를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시킴을 포함하는, ABC 전달체 활성의 조절방법.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00089
    상기 화학식 I에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고; 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CF3, -CN, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN로부터 선택되고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00090
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고; 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
  2. 제1항에 있어서, ABC 전달체 또는 이의 단편이 생체내에 존재하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, ABC 전달체 또는 이의 단편이 시험관내에 존재하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, ABC 전달체가 낭포성 섬유종 트랜스막 조정자(cystic fibrosis trasmembrane regulator: CFTR)인 방법.
  5. 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 낭포성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소 분해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 프로세 싱 결핍증, 예를 들면, 가족성 과콜레스테롤혈증, 타입 1 유미지립혈증(Type 1 chylomicronemia), 무베타지단백혈증(abetalipoproteinemia), 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease), 예를 들면, I-세포 질환/슈도-헐러(pseudo-Hurler), 분비성 설사 또는 다낭성 신장 질환, 다당체 침착증(mucopolysaccharidoses), 산드호프/테이-사크(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르 타입 II(Crigler-Najjar type II), 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증(Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase) 결핍증, 초기 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 타입 1(glycanosis CDG type 1), 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI, 네프로게닉(Neprogenic) DI, 샤르코-마리 투스병(Charcot-Marie Tooth syndrome), 페를리재우스-메르츠바커 질환(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성측삭경화증, 진행성 핵상마비, 피크 질환(Pick's disease), 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅톤(Huntington), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebullar ataxia) 타입 I, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안(dentatorubal pallidoluysian) 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이츠펠트-자콥 질환(Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리 질환(Fabry disease), 슈트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome), 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 안구 건조 질환 또 는 쇼그렌 질환(Sjogren's disease)의 치료방법.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00091
    상기 화학식 I에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN로부터 선택되고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹; R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00092
    의 구조를 갖는 임의로 치 환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
  6. 제5항에 있어서, 질병이 낭포성 섬유종인 방법.
  7. 세포 또는 환자를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 음이온 채널의 활성 조절 방법.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00093
    상기 화학식 I에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고; R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00094
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N- Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
  8. 제7항에 있어서, 음이온 채널이 클로라이드 채널 또는 중탄산염 채널인 방 법.
  9. 제7항에 있어서, 음이온 채널이 클로라이드 채널인 방법.
  10. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Z가 -[C(R5)2]n-이고, 여기서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되는 방법.
  11. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Z가 -[C(R5)2]nO-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되는 방법.
  12. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Z가 -[C(R5)2]nS-이고, 여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되는 방법.
  13. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Z가 결합인 방법.
  14. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Z가 -C(R5)2-인 방법.
  15. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 R1이 수소이거나, R1이 다음 그룹으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112006041372221-PCT00095
    Figure 112006041372221-PCT00096
  16. 제15항에 있어서, R1이 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중의 하나인 방법.
  17. 제15항에 있어서, R1이 환 a 또는 환 gg인 방법.
  18. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 x가 0, 1, 2 또는 3이고, Q가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 0, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX가 R' 또는 할로겐인 방법.
  19. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 x가 0, 1, 2 또는 3이고, QRX가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 방법.
  20. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 R2가 TqR이고, 여기서 T는 결합이거나, C1-C4알킬리덴 쇄이고, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 -CO-, -CONR-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR에 의해 대체되는 방법.
  21. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 R2가 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4알킬인 방법.
  22. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH20R, -(CH2)20R, -(CH2)30R, -CH2N(R)2, -(CH2)2N(R)2, -(CH2)3N(R)2, -CH2NRCOR, -(CH2)2NRCOR 또는 -(CH2)3NRCOR인 방법.
  23. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 방법.
  24. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-4알킬인 방법.
  25. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 UmR'이고, 여기서 m은 1이고, U는 -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환인 방법.
  26. 제25항에 있어서, R'가 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹인 방법.
  27. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 p가 1이고, V가 -CH2C(R6)2- 또는 -C(R6)2-이고, 여기서 R6는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 -YR이고, Y는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C4 알킬리덴 쇄이고, Y의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고, 또는 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6은 함께 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, R6이 수소 또는 메틸이거나, 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6이 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, p가 0이고, R4가 Cy1인 방법.
  30. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00097
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서 r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-인 방법.
  31. 제30항에 있어서, r이 1이고, X1, X2, X3 및 X5가 각각 CH2이고, X4가 CH- Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1인 방법.
  32. 제30항에 있어서, p가 1이고, V가 SO2, -NRSO2, CO 또는 NRCO이고, X4가 N-Vp-Cy1이고, p가 1이고, V가 SO2 또는 CO인 방법.
  33. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물에서 Cy1이 다음 환의 하나로부터 선택되는 방법:
    Figure 112006041372221-PCT00098
    Figure 112006041372221-PCT00099
    Figure 112006041372221-PCT00100
  34. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, W가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO이고, RW가 R' 또는 할로겐인 방법.
  35. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-C3알킬, -O(C1-C3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 방법.
  36. 제1항, 제5항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 VI의 화합물인 방법.
    화학식 VI
    Figure 112006041372221-PCT00101
    상기 화학식 VI에서,
    환 A는 O, S 또는 NR로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 환이다.
  37. 제36항에 있어서, 화합물이 화학식 VI-A 또는 화학식 VI-B의 화합물인 방법.
    화학식 VI-A
    Figure 112006041372221-PCT00102
    화학식 VI-B
    Figure 112006041372221-PCT00103
  38. 제37항에 있어서, 환 A가 3원 내지 7원의 사이클로알킬 환인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 환 A가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 방법.
  40. 제36항에 있어서, R'가 다음 그룹으로부터 선택되는 방법:
    Figure 112006041372221-PCT00104
    Figure 112006041372221-PCT00105
  41. 제40항에 있어서, R1이 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중 하나인 방법.
  42. 제41항에 있어서, R1이 환 a 또는 환 gg인 방법.
  43. 제36항에 있어서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, Q가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX가 R' 또는 할로겐인 방법.
  44. 제36항에 있어서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 방법.
  45. 제36항에 있어서, Cy1이 다음 환의 하나로부터 선택되는 방법:
    Figure 112006041372221-PCT00106
    Figure 112006041372221-PCT00107
  46. 제45항에 있어서, Cy1이 환 i 또는 환 xxxiii인 방법.
  47. 제36항에 있어서, y가 0 내지 5이고, W가 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이 고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW가 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW가 =O, =S 또는 =NR'인 방법.
  48. 제47항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, W이 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW가 R' 또는 할로겐인 방법.
  49. 제47항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, WRW가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 방법.
  50. 제1항, 제5항, 제7항 또는 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 -CH2- 또는 결합인 방법.
  51. 제50항에 있어서, Z가 -CH2-인 방법.
  52. 제36항에 있어서, R1이 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 방법.
  53. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00108
    상기 화학식 I에서,
    X가 O 또는 S이고;
    R'가 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, -CH2-이고, 단 Z가 결합인 경우, R1은 수소가 아니고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자 를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C4 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00109
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고: 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 또는 X5의 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이고;
    단,
    a) X가 S이고, Z가 CH2이고, R2가 수소인 경우, R1은
    Figure 112006041372221-PCT00110
    이 아니고:
    b) X가 S 또는 O이고; R2가 포밀, 4,5-디하이드로-2-옥사졸릴, -COOR' 또는 -COSR'인 경우: i) Z가 -CH2-이면, R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이 아니고; 또는 ii) Z가 C1-6알킬이면, R1은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬이 아니고;
    c) X가 S이고, R2가 H이고, Z가 -CH2-이고, R1이 치환되지 않은 페닐인 경우, R3이 수소인 경우, R4는
    Figure 112006041372221-PCT00111
    이 아니고:
    d) X가 S이고, R2가 SMe 또는 Me이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐인 경우, i) R3이 수소이면, R4는 치환되지 않은 벤질이 아니고; ii) R3이 에틸이면, R4는 치환되지 않은 페닐이 아니고;
    e) X가 O이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐이고, R2가 Me이고, R3이 수소인 경우, R4는
    Figure 112006041372221-PCT00112
    이 아니고;
    f) X가 O이고, Z가 CH2이고, R1이 치환되지 않은 페닐이 아니고, R2가 수소이고, R3이 수소인 경우, R4는 치환되지 않은 페닐, 4-Me-페닐 또는 치환되지 않은 벤질이 아니고;
    g) X가 O이고, Z가 -CH(iPr)-이고, R1이
    Figure 112006041372221-PCT00113
    이고, R3이 수소인 경우, R4는 -(CH2)2-S-페닐이 아니고;
    h) Z-R1이 메틸이고, X가 S이고, R3이 iBu인 경우, R4는
    Figure 112006041372221-PCT00114
    이 아니고;
    i) Z-R1이 페닐이고, X가 S이고, R3이 -(CH2)2-피리드-2-일인 경우, R4는
    Figure 112006041372221-PCT00115
    이 아니다.
  54. 제53항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소이고, R4가 VpCy1이고, 여기서 p는 1이고, V는 -CH2C(R6)2인 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112006041372221-PCT00116
  55. 제54항에 있어서, X가 S 또는 O인 화학식 II-A 또는 화학식 II-B의 화합물.
    화학식 II-A
    Figure 112006041372221-PCT00117
    화학식 II-B
    Figure 112006041372221-PCT00118
  56. 제55항에 있어서, 하나 이상의 화합물 변형이
    a) R1은
    Figure 112006041372221-PCT00119
    Figure 112006041372221-PCT00120
    이거나;
    b) R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee 및 pp의 하나이거나;
    c) R1은 페닐(환 a)이거나;
    d) x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이거나;
    e) x는 0, 1, 2 또는 3이고, QRX는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'이거나;
    f) R6은 수소 또는 메틸이거나, 동일한 탄소원자상에서 2개의 R6은 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 6원의 스피로 환을 형성하거나;
    g) Cy1은
    Figure 112006041372221-PCT00121
    Figure 112006041372221-PCT00122
    이거나;
    h) y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이거나;
    i) y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-C3알킬, -O(C1-C3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 것의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제53항에 있어서, R2가 수소이고; R3이 UmR'이고, 여기서 m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이고; R4가 -CH2Cy1인 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112006041372221-PCT00123
  58. 제57항에 있어서, X가 S 또는 O인 화학식 III-A 또는 III-B의 화합물.
    III-A
    Figure 112006041372221-PCT00124
    III-B
    Figure 112006041372221-PCT00125
  59. 제57항에 있어서, 하나 이상의 화합물 변형이
    a) R1은
    Figure 112006041372221-PCT00126
    Figure 112006041372221-PCT00127
    Figure 112006041372221-PCT00128
    이거나;
    b) R'는 환 a, b, c, d, m, n, o, ee 및 pp 중 하나이거나;
    c) R'는 페닐(환 a)이거나;
    d) x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이거나;
    e) m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이거나;
    f) R'는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이거나;
    g) Cy1은
    Figure 112006041372221-PCT00129
    Figure 112006041372221-PCT00130
    Figure 112006041372221-PCT00131
    이거나;
    h) y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이거나;
    i) y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 것의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  60. 제53항에 있어서, Z-R1이 -CH3이고; R2가 수소이고; R4가 -CH2Cy1인 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112006041372221-PCT00132
    상기 화학식 IV에서,
    m은 0 또는 1이고,
    U는, 존재하는 경우, -CH2-이고,
    R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원 자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이다.
  61. 제60항에 있어서, X가 S 또는 O인 화학식 III-A 또는 III-B의 화합물.
    화학식 IV-A
    Figure 112006041372221-PCT00133
    화학식 IV-B
    Figure 112006041372221-PCT00134
  62. 제60항에 있어서, 하나 이상의 화합물 변형이
    a) m은 0 또는 1이고, U는, 존재하는 경우, -CH2-이고, R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환이거나;
    b) R'는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 그룹이거나;
    c) Cy1은
    Figure 112006041372221-PCT00135
    Figure 112006041372221-PCT00136
    이거나;
    d) y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이거나;
    e) y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치 환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 것의 하나 이상으로부터 선택된 화합물.
  63. 제53항에 있어서, 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112006041372221-PCT00137
  64. 제63항에 있어서, X가 S 또는 O인 화학식 V-A 또는 V-B의 화합물.
    화학식 V-A
    Figure 112006041372221-PCT00138
    화학식 V-B
    Figure 112006041372221-PCT00139
  65. 제63항에 있어서, 하나 이상의 화합물 변형이
    a) R1은
    Figure 112006041372221-PCT00140
    Figure 112006041372221-PCT00141
    이거나;
    b) R1은 환 a, b, c, d, m, n, o, ee 및 pp 중 하나이거나;
    c) R1은 페닐(환 a)이거나;
    d) x는 0, 1, 2 또는 3이고, Q는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX는 R' 또는 할로겐이거나;
    e) r은 1이고, X1, X2, X3 및 X5는 각각 CH2이고, X4는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2, -NRSO2, CO 또는 NRCO이거나;
    f) X4는 N-Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2 또는 CO이거나;
    g) X4는 N-Vp-Cy1이고, p는 1이고, V는 SO2이거나;
    h) Cy1은
    Figure 112006041372221-PCT00142
    Figure 112006041372221-PCT00143
    이거나;
    i) y는 0, 1, 2 또는 3이고, W는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐이거나;
    j) y는 0, 1, 2 또는 3이고, WRW는, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-C3알킬, -O(C1-C3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 것의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  66. 제53항에 있어서, 화학식 VI의 화합물.
    화학식 VI
    Figure 112006041372221-PCT00144
    상기 화학식 VI에서,
    환 A는 O, S 또는 NR로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 환이다.
  67. 제66항에 있어서, 화학식 VI-A 또는 화학식 VI-B의 화합물.
    화학식 VI-A
    Figure 112006041372221-PCT00145
    화학식 VI-B
    Figure 112006041372221-PCT00146
  68. 제67항에 있어서, 환 A가 3원 내지 7원의 사이클로알킬 환인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 환 A가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  70. 제66항에 있어서, R1이 다음 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006041372221-PCT00147
    Figure 112006041372221-PCT00148
    Figure 112006041372221-PCT00149
  71. 제70항에 있어서, R1이 환 a, b, c, d, m, n, o, ee, gg 및 pp 중 하나이고, 또다른 양태에서, R1이 페닐(환 a)인 화합물.
  72. 제66항에 있어서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, Q가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RX가 R' 또는 할로겐인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, QRX가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임 의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 화합물.
  74. 제66항에 있어서, Cy1이 다음 환의 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006041372221-PCT00150
    Figure 112006041372221-PCT00151
    Figure 112006041372221-PCT00152
  75. 제74항에 있어서, Cy1이 환 i 또는 환 xxxiii인 화합물.
  76. 제66항에 있어서, y가 0 내지 5이고, W가 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR에 의해 대체되고-; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN이고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, W가 결합이거나, 임의로 치환된 C1-6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 O, NR, S, SO2, CO2 또는 CO에 의해 대체되고, RW는 R' 또는 할로겐인 화합물.
  78. 제77항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, WRW가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -OPh, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'인 화합물.
  79. 제66항에 있어서, Z가 -CH2- 또는 결합인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, Z가 -CH2-인 화합물.
  81. 제66항에 있어서, R1이 -C1-3알킬, -O(C1-3알킬), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R)(R'), -O(CH2)N(R)(R'), -CON(R)(R'), -(CH2)20R', -(CH2)OR', 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R)(R'), -(CH2)N(R)(R') 또는 -SO2NRR'로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  82. 제53항에 있어서, 표 1로부터 선택되는 화합물.
  83. (i) 제53항에 따르는 화합물 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 제53항에 따른 화합물 이외에 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 소염제 및 CFTR 조절제로부터 선택된 추가 제제 또는 영양제를 임의로 추가로 포함하는 조성물.
  85. 세포를 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포막에서 기능성 ABC 전달체의 수의 증가방법.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00153
    상기 화학식 I에서,
    X가 O 또는 S이고;
    R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이고; 및 R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR에 의해 임의로 대체되고-; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00154
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고; 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
  86. 제85항에 있어서, ABC 전달체가 CFTR인 방법.
  87. (i) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물 및
    (ii) a) 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 설명서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위해 사용하는 키트.
    화학식 I
    Figure 112006041372221-PCT00155
    상기 화학식 I에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, R1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -QRX에 의해 임의로 x회 치환되고; x는 0 내 지 5이고; Q는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, Q의 두개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RX는 각각의 경우 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -QRX는 =O, =S 또는 =NR'이고;
    Z는 결합이거나, 임의로 치환된 C1-4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -SO2- 또는 -CO-에 의해 대체되고;
    R은 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이고; R'는 각각의 경우 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고; 또는 R 및 R', 2개의 R 또는 2개의 R'는 이들에 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되 거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고;
    R2는 할로겐, -CN, -CF3, -NO2 또는 -TqR이고;
    R3은 UmR'이고, R4는 VpCy1이고,
    여기서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, U, V 및 T는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 대체되고;
    Cy1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 비사이클릭 환 시스템이고, 여기서, Cy1은 하나 이상의 탄소원자 또는 질소원자에서 독립적으로 -WRW에 의해 임의로 y회 치환되고; y는 0 내지 5이고; W는 결합이거나, C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 독립적으로 -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S- 또는 -NR-에 의해 임의로 대체되고; RW는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 선택되고, 또는 -WRW는 =O, =S 또는 =NR'이고; 또는
    R3 및 R4는 이들에 결합된 질소원자와 함께
    Figure 112006041372221-PCT00156
    의 구조를 갖는 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 환을 형성하고; 여기서, r은 0, 1 또는 2이고; X3, X4 및 X5 중 하나는 CH-Vp-Cy1 또는 N-Vp-Cy1이고, X3, X4 및 X5 중 나머지는 CHR' 또는 NR'이고; 존재하는 경우의 X1 및 X2는 각각 독립적으로 C(R')2, -CO- 또는 -CS-이다.
  88. 제87항에 있어서, a) 추가의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시키고; b) ABC 전달체 또는 이의 단편의 활성을 추가의 화합물의 존재하에서 측정하며; c) 추가의 화합물의 존재하의 ABC 전달체의 활성과 화학식 I의 화합물의 존재하의 ABC 전달체의 밀도를 비교하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  89. 제87항에 있어서, CFTR의 밀도를 측정하기 위해 사용되는 키트.
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