MXPA06005343A - Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores con cassette de union a atp. - Google Patents

Tiazoles y oxazoles utiles como moduladores de transportadores con cassette de union a atp.

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MXPA06005343A
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Abstract

La presente invencion se refiere a moduladores de transportadores con cassette de union a ATP ("ABC", por sus siglas en ingles), o fragmentos de los mismos, incluyendo Regulador de Transmembrana de Fibrosis Cistica ("CFTR", por sus siglas en ingles), composiciones de los mismos y metodos relacionados. La presente invencion se refiere tambien a metodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores con ABC utilizando tales moduladores.

Description

TLAZOLES Y OXAZOLES ÚTILES COMO MODULADORES DE TRANSPORTADORES CON CASSETTE DE UNIÓN A ATP CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a moduladores de transportadores con Cassette de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, que incluyen regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis cistica ("CFTR") , composiciones de los mismos y métodos que los utilizan. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por transportador de ABC utilizando tales moduladores. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los transportadores de ABC son un grupo de proteínas de transportadores a través de membrana que desempeñan una función principal en el transporte y protección de células contra una amplia gama de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos . Los transportadores de ABC son proteínas de membrana homologas que se unen y utilizan el adenosina trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores fueron descubiertos como proteínas de resistencia a fármacos múltiples (como por ejemplo la glicoproteína MDRl-P o la proteína de resistencia a fármacos múltiples, MRP1) , protegiendo células cancerosas malignas contra agentes quimioterapéuticos . Hasta ahora, se han identificado 48 transportadores de ABC humanos, y se han distribuido en 7 familias con base en su identidad de secuencia y función. Los transportadores de ABC desempeñan varias funciones fisiológicas importantes en el cuerpo, y ofrecen defensa contra compuestos dañinos del entorno. Además, representan blancos farmacológicos potenciales importantes tanto per se, tanto debido a que, en muchos casos, fármacos terapéuticos son también transportados fuera de la célula blanco por estas moléculas . Uno de los miembros de la familia de transportadores de ABC, específicamente, CFTR, se considera como responsable del canal de cloruro para la secreción de cloruro mediada por cAMP en células epiteliales, y se cree que desempeña una función esencial en la secreción de cloruro y en el mantenimiento del transporte de electrolito normal en todo el cuerpo. CFTR es una proteína de aproximadamente 1480 aminoácidos conformada por dos elementos repetidos, cada uno comprendiendo seis segmentos de transmembrana y un dominio de unión con nucleótidos . Las dos repeticiones están separadas por un dominio regulador (R) , polar, grande, que contiene múltiples sitios potenciales de fosforilación. El gen asociado con CFTR ha sido identificado y secuenciado (Véase Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen provoca la fibrosis cistica (a continuación "CF", por sus siglas en inglés), la enfermedad genética fatal más común en los seres humanos, afectando aproximadamente uno de cada 2,500 infantes nacidos en los Estados Unidos de América. En la población general de los Estados Unidos de América, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos nocivos aparentes. En contraste, individuos con dos copias del gen asociado con CF padecen de los efectos crónicos de CF, incluyendo destrucción crónica de los pulmones y defunción. En pacientes con CF, la expresión del gen asociado con CF en células de las vias respiratorias provoca una conductancia reducida de cloruro apical celular causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. Se cree generalmente que esto provoca la secreción anormal de moco en dúctulos pancreáticos y en las vias respiratorias lo que resulta finalmente en infecciones pulmonares y daño a las células epiteliales típicamente asociados con la progresión de la enfermedad en CF. Además de problemas respiratorios, los pacientes con CF presentan típicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática. Los individuos de sexo masculino son casi siempre no fértiles y la fertilidad disminuye en individuos de sexo femenino. En contraste con los severos efectos de dos copias del gen asociado con CF, los individuos con una sola copia del gen asociado con CF presentan una resistencia incrementada al cólera y a la deshidratación como resultado de diarrea - lo que explica tal vez la frecuencia relativamente elevada del gen de CF en la población. Un análisis de secuencias del gen de CFTR de cromosomas de CF ha revelado varias mutaciones que causan la enfermedad (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. Et al. (1990) Cell 61:863-870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Actualmente, se han identificado más de 1,000 mutaciones en el gen de CF (http : //www. genet . sickkids . on. ca/cftr/) , pero estudios poblacionales han indicado que la mutación de CF más común, una deleción de los 3 nucleótidos que codifican fenilalanina en posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, se relaciona con aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis cistica. La proteina de CFTR mutada se conoce como ÁF508. Se cree que la deleción del residuo 508 en AF508-CFTR evita que la proteina naciente se doble correctamente, lo que resulta en la incapacidad de esta proteina mutante para salir del retículo endoplásmico (a continuación WER", por sus siglas en inglés) , y llegue a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte del cloruro dentro de los tejidos epiteliales es significativamente reducida (Quinton, P.M. (1990) , FASEB J. 4:2709-2727). Por consiguiente, el fenómeno celular de procesamiento de ER defectuoso de otras proteínas tales como CFTR, por la maquinaria de ER, es la base subyacente de un amplio grupo de enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas según las cuales la maquinaria de ER puede funcionar de manera errónea es o bien mediante la pérdida de acoplamiento con la exportación de ER de las proteínas lo que lleva a degradación, o bien mediante una acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal dobladas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), páginas 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, páginas 1-7 (2003); Rutishauser, J. , et al., Swiss Med kly, 132, páginas 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, páginas 466-469 (2000); Bross P., et al., Human ut . 14, páginas 186-198 (1999)]. Estudios han mostrado sin embargo que ÁF508-CFTR, cuando está presente en la membrana plasmática es funcional como un canal de Cl~ que responde a cAMP (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra.; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50). Aun cuando CFTR transporta varias moléculas además de aniones, esta función de transporte de aniones representa un elemento importante en la maquinaria celular global para transportar iones y agua a través del epitelio. Los demás elementos incluyen canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador Na+/2C1~/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de membrana basolateral que son responsables de la absorción de cloruro en la célula. Estos elementos funcionan conjuntamente para lograr un trasporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y localización dentro de la célula. La absorción de cloruro se lleva a cabo a través de la actividad coordinada de: (i) ENaC y CFTR presentes en la membrana apical; y (ii) la bomba de Na+-K+-M asa y canales de Cl" expresados en la superficie basolateral de la célula, ün / transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal provoca la acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces salir pasivamente de la célula a través de canales de Cl", lo que resulta en un transporte vectorial. El arreglo de co-transportador Na+/2C1"/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de K+ de membrana basolateral en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Puesto que el agua probablemente nunca es activamente transportada por si misma, su flujo a través del epitelio depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo principal de sodio y cloruro. Además de CF, la modulación de la actividad CFTR puede ser benéfica para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, como por ejemplo enfermedades secretorias y otras enfermedades de plegado de proteina mediadas por CFTR. Incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (a continuación wCOPD" por sus siglas en inglés), enfermedad del ojo seco, y Síndrome de Sjógren. La COPD se caracteriza por una limitación del flujo de aire progresiva pero no totalmente reversible. Las limitaciones al flujo de aire se deben a la hipersecreción de moco, enfisema y broqueolitis . Activadores de CFTR mutante o de tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción mucosa y eliminación mucociliar afectada que es común en COPD. Específicamente, el hecho de incrementar la secreción de aniones en CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar la mucosidad y optimizar la viscosidad de fluido periciliar. Esto provocaría una eliminación mucociliar mejorada y una reducción de los síntomas asociados con COPD. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminución de la producción acuosa de lágrimas y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas de la película lagrimal. Existen muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la intervención quirúrgica Lasik ocular, artritis, tratamientos médicos, quemaduras químicas/térmicas, alérgicas y enfermedades como por ejemplo CF y síndrome de Sjógren. ün incremento de la secreción de aniones a través de CFTR incrementarla el transporte de fluido desde las células endoteliales córneas y glándulas secretorias que rodean el ojo para incrementar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a mitigar los síntomas asociados con la enfermedad de ojo seco. El síndrome de Sjógren es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmune ataca las glándulas que producen humedad en todo el cuerpo, incluyendo los ojos, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y los intestinos. Síntomas incluyen ojo seco, boca seca, vagina seca, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad se relaciona también con la artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimiositis/dermatomiositis. Se considera que un tráfico defectuoso de proteínas provoca la enfermedad para la cual las opciones de tratamiento son limitadas. Moduladores de la actividad CFTR pueden hidratar los varios órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados. Como se comentó arriba, se cree que la deleción del residuo 508 en ÁF508-CFTR evita que la proteína naciente se doble correctamente, lo que resulta en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y desplazarse hacia la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales es significativamente reducido. De hecho, este fenómeno celular de procesamiento ER defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria de ER es la base subyacente no solamente de la enfermedad de CF sino también de una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas de malfuncionamiento de la maquinaria de ER es o bien por pérdida de acoplamiento con exportación de ER de las proteínas que lleva a la degradación, o bien mediante la acumulación en ER de estas proteínas defectuosas/mal dobladas [Aridor M. , et al., Nature Med., 5(7), páginas 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, páginas 1-7 (2003) ; Rutishauser, J. , et al., Swiss Med Wkly, 132, páginas 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, páginas 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, páginas 186-198 (1999)].
Las enfermedades asociadas con la primera clase de malfuncionamiento de ER son CF (debido a AF508-CFTR mal plegado) , enfisema hereditario (debido a l-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como por ejemplo deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, como por ejemplo hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal) , Sandhof/Tay-Sachs (debido a ß-hexosaminidasa) , Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronil-sialic-transferasa) , poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, Diabetes mellitus (debido a receptor para insulina) , enanismo de Laron (debido a receptor para hormona de crecimiento) , deficiencia de mileoproxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a hormona pre-proparatiroide) , melanoma (debido a tirosinasa) . Las enfermedades asociadas con la segunda clase de malfunción de ER son glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a?-antitripsina (variante PiZ) , hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido a precolágena Tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinógeno) , deficiencia de ACT (debido a ocl-antiquimiotripsina) , Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal (debido a la hormona Vasopresina/receptor para V2) , DI neprogénica (debido a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a ß??? y presenilinas ) , enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeld-Jakob, debido a defecto de procesamiento de proteína Prion) , enfermedad de Fabry (debido a -galactosidasa A lisosomal) y síndrome de Straussler-Scheinker (debido a defecto de procesamiento de Prp) . En CF, el transporte de cloruro mediado por el CFTR es reducido lo que resulta en la secreción anormal de moco que caracteriza la enfermedad. En contraste, en diarreas secretorias, el transporte de agua epitelial es dramáticamente incrementado como resultado de transporte de cloruro activado por secretagogos . El mecanismo incluye la elevación de cAMP y la estimulación de CFTR. Aún cuando existen numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de enfermedades diarreicas, que resultan de un transporte excesivo de cloruro son comunes para todas e incluyen deshidratación, acidosis, muerte y crecimiento afectado. Diarreas agudas y crónicas representan un problema de salud principal en muchas áreas del mundo. La diarrea es un factor importante en la malnutrición y es la causa principal de muertes (5,000,000 de muertes/año) en niños de menos de 5 años de edad. Las diarreas secretorias son también una condición peligrosa en pacientes son síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y enfermedad intestinal inflamatoria crónica (IBD por sus siglas en inglés) . Dieciséis millones de viajeros hacia los países en desarrollo provenientes de las naciones industralizadas desarrollan cada año diarrea, con la severidad y número de casos de diarrea variando según el país y el área de viaje. La diarrea en animales de granja y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas y cabras, gatos y perros, que se conoce también como diarrea de los animales, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición, como por ejemplo destete o movimiento físico, así como en respuesta a varias infecciones bacterianas o virales y ocurre generalmente en las primeras horas de la vida del animal . La bacteria causante de diarrea más común es E. coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno 99 pilus . Causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los síntomas de infección rotaviral incluyen la excreción de heces aguadas, deshidratación y debilidad. El coronavirus causa una enfermedad más severa en los animales recién nacidos, y tiene una tasa de mortalidad mayor que la infección por rotavirus. Sin embargo, frecuentemente un animal joven puede estar infectado con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos al mismo tiempo. Esto eleva dramáticamente la severidad de la enfermedad. Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de una actividad de transportador de ABC y composiciones de los mismos, que pueden emplearse para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero. Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por transportador de ABC utilizando tales moduladores de actividad de transportador de ABC. Existe la necesidad de métodos para modular una actividad de transportador de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero . Existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que puedan utilizarse para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero. Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR utilizando tales moduladores de la actividad de CFTR. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad de transportador de ABC. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X, Z, R1, R2, R3 y R4 se describen en términos generales y en clases y subclases abajo. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y la mitigación de la severidad de varias enfermedad, trastornos o condiciones, incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, fibrosis cistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-cibrinolisis , tales como deficiencia de proteina C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lipidos, como por ejemplo hipocolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretoria o enfermedad de riñon policistico, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditaria, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neoprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeld-Jakob hereditaria (causada por un defecto de procesamiento de proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de Sjogren. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Descripción General de Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula útiles como moduladores de actividad de transportador de ABC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 ó S; Z es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -0-, -S02NR-, -NRS02-, -S02- ó -C0-; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno C!-C6, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -0-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' ; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático -Ce opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó -TqR; R3 es UmR' y R4 es VpCy1, en donde p?, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y ü, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cg, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02~, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WR es =0, =S, ó =NR' ; o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X4 ó X5 son CHR' ó NR' / y cada ocurrencia de X , cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R' ) ó -CS-. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmula I de conformidad con lo descrito en términos generales arriba: a) cuando X es S, Z es CH2, y R2 es hidrógeno, entonces R1 no b) cuando X es S u O; y R2 es formilo, , 5-dihidro-2-oxazolilo, -COOR' , ó -COSR' ; entonces: i) cuando Z es -CH2-, R1 no es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C4, haloalquxlo C1-C4, alcoxi C1-C4 , haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, halógeno, ciano o nitro; o ii) cuando Z es alquilo C1-C6, entonces R1 no es cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con alquilo Ci~ C4, haloalquilo Ci-C4r alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, halógeno, ciano o nitro; c) cuando X es S, R2 es H, Z es -CH2-, y R1 es fenilo insustituido, entonces cuando R3 es hidrógeno, R4 no es: d) cuando X es S, R2 es SMe ó Me, Z es CH2 y R1 es fenilo insustituido, i) cuando R3 es hidrógeno, entonces R4 no es bencilo insustituido; y ii) cuando R3 es etilo, entonces R4 no es fenilo insustituido; e) cuando X es O, Z es CH2, R1 es fenilo insustituido, R2 es Me, y R3 es hidrógeno, entonces R4 no es: f) cuando X es O, Z es CH2, R1 es fenilo insustituido, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, entonces R4 no es fenilo insustituido, 4-Me-fenilo, ni bencilo insustituido; y cuando X es O, Z es -CH(iPr)-, R1 es hidrógeno, entonces R4 no es - (C¾) 2~S-fenilo; cuando Z-R1 es mleettiilo, X es S, R3 es iBu, entonces R4 no i) cuando Z-R1 es fenilo, X es S, y R3 es - (CH2) 2_pirid-2-ilo, entonces R4 no 2. Compuestos y Definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en términos general arriba, y se ilustran adicionalmente a través de las clases, subclases y especies divulgadas aquí. Como se utiliza aquí, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para propósitos de la presente invención, los elementos químicos son identificados de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics [Manual de Química y Física], 75a Edición. Además, principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry" [Química Orgánica], Thomas Sorrell, üniversity Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry" [Química Orgánica Avanzada de March] , 5a Edición, Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos enteros son incorporan aquí por referencia . De conformidad con lo descrito aquí, compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, tales como los ilustrados en términos generales arriba, o bien de conformidad con lo ejemplificado por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se entenderá que la expresión '"opcionalmente sustituido" se utiliza de manera intercambiable con la expresión sustituido ó insustituido" . En general, el término "sustituido" ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con un radical de un sustituyente especificado. A menos que se . indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más que una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más que un sustituyente seleccionado dentro de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o bien diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes contemplados dentro del marco de la presente invención son preferentemente las combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles . El término "estable" como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando están sometidos a condiciones para permitir su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o varios de los propósitos divulgados aquí. En ciertas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es un compuesto que no es sustancialmente alterado cuando se conserva a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad, luz, u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", como se utiliza aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o insustituida totalmente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación, o un hidrocarburo monociclico o hidrocarburo bicíclico totalmente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (se conoce también como "carbociclo" "cxcloalifático" o "cicloalquilo") , que tiene un solo punto de fijación sobre el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, qrupos alifáticos contienen de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas modalidades, qrupos alifáticos contienen de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, grupos alifáticos contienen de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, y en otras modalidades grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En ciertas modalidades, "cxcloalifático" o ("carbociclo" o "cxcloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-Cg monociclico o a un hidrocarburo C8-C12 biciclico totalmente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de fijación con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo biciclico tiene 3-7 miembros . Grupos alifáticos adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos , e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. El término "heteroalifático", como se utiliza aquí, se refiere a grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están independientemente reemplazados por uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclicos" . El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se utiliza aquí se refiere a sistemas de anillo no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico en donde uno o varios miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En ciertas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" tiene tres a catorce miembros de anillo en donde uno o varios miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroátomo" se refiere a uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", como se utiliza aquí, se refiere a una porción que tiene una o varias unidades de insaturación . El término "alcoxi", o "tioalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo de conformidad con lo previamente definido, fijado sobre la cadena de carbono principal, a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . El término "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refiere a alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br ó I . El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "anillo arilo". El término "arilo" puede también referirse a sistemas de anillo de heteroarilo de conformidad con lo definido abajo.
El término "heteroarilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . ün grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similar) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes y por consiguiente puede estar (opcionalmente sustituido) . A menos que se defina lo contrario arriba y aquí, sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan generalmente entre halógeno; -R°; -OR°; -SR°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(fenilo) opcionalmente sustituido con R°; - (C¾) 1-2 (fenilo) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH (fenilo) , opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -N(R°)2r -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (O) N (R°) 2; -NR°C(S) (R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C(0)R°; -NR°NR°C (O) N (R°) 2 -NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; C(S)N(R°)2; -OC (O)N (R°) 2; -OC(0)R°; -C (O) N (0R°) R°; -C (NOR°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NRoS02N (R°) 2; -NR°SO2R° ; -N(OR°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; -P(0)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; -(CH2) 0-2NHC (O) R°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; - ( CH2 ) 1-2 (fenilo) , opcionalmente sustituido con R°; o bien -CH=CH (fenilo) , opcionalmente sustituido con R°; en donde cada ocurrencia independiente de R° se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros insustituido, fenilo, 0 (fenilo), o -CH2 (fenilo) , o bien, independientemente de la definición arriba, dos ocurrencias independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada grupo R° está unido, forma un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan entre NH2, NH (alifático C1-.4) , N (alifático Ci-4 ) 2 / halógeno, alifático Ci_4, OH, 0 (alifático d_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-.4) , 0 (haloalifático C1-.4) , o haloalifático C1-.4, en donde cada uno de los grupos alifático C1-4 antes mencionados de R° está insustituido. Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterociclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes y por consiguiente puede estar "opcionalmente sustituido". ? menos que se defina lo contrario arriba y aquí, constituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan entre los listados arriba para el átomo insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , ó =NR*, en donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido. A menos que se defina lo contrario arriba y aqui, sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se selecciona generalmente entre -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S) N (R+1) 2, -C (=NH) -N (R+) 2, ó -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O (fenilo) opcionalmente sustituido, -CH2 (fenilo) opcionalmente sustituido, - (CH2) i_2 (fenilo) opcionalmente sustituido; -CH=CH (fenilo) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros insustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxigeno, nitrógeno, o azufre, o bien, independientemente de la definición arriba, dos ocurrencias independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada grupo R+ está unido, forman un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático o en el anillo fenilo de R+ se seleccionan entre -NH2, -NH (alifático Cj_4) , -N (alifático Ci_4)2 halógeno, alifático Ci_4, -OH, -O (alifático C1-4) , -NO2, -CN, -C02H, -C02 (alifático Ci_4) , -O (haloalifático C1-4) , o halo (alifático C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifático <¾- antes mencionados de R+ está insustituido . El término "cadena alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o varias unidades de insaturación y tiene dos puntos de fijación sobre el resto de la molécula. De conformidad con lo presentado con detalles arriba, en ciertas modalidades, dos ocurrencias independientes de R° (ó R+, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidas para formar un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre. Ejemplos de anillos que se forman cuando dos ocurrencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida incluyen, los siguientes, sin limitarse a estos ejemplos: a) dos ocurrencias independientes de R° (o bien R+, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) que están unidas al mismo átomo y se toman conjuntamente con este átomo para formar un anillo, como por ejemplo, N(R°)2/- en donde ambas ocurrencias de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos ocurrencias independientes de R° (o bien R+, R, R' o cualquier otra variable definida similarmente aqui) que están unidas a átomos diferentes y se toman conjuntamente con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en donde un grupo fenilo está sustituido con dos ocurrencias de s ocurrencias de R° se toman conjuntamente con los átomos oxígeno a los cuales están unidas para formar un anillo de seis miembros fusionado que contiene oxígeno Se observará que varios otros anillos pueden formarse cuando dos ocurrencias independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar aquí) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida y que los ejemplos presentados arriba no tienen el propósito de ser limitativos. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras ilustradas aquí incluyen también todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) en la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómero de enlaces dobles (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por consiguiente, isómeros estereoquímicos solos así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, estructuras ilustradas aquí se contemplan también para incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido en 13C ó 14C están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuesto son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos . El término "transportador de ABC" como se utiliza aquí, se refiere a una proteína transportadora de ABC 'o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de enlace, en donde dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de enlace" como se utiliza aquí se refiere a un dominio en el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T.C; et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90. El término "CFTR" como se utiliza aquí se refiere a un regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis cística o a una mutación del mismo capaz de una actividad reguladora, e incluye, sin limitarse a estos ejemplos, ÁF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http: //ww . genet . sickkids . on. ca/cftr/, para mutaciones CFTR) . El término "modular" como se utiliza aquí se refiere a incrementar o disminuir por una cantidad medible. 3. Descripción de Ejemplos de Compuestos : De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, para compuestos de la invención, X es O ó S y compuestos de la fórmula I-A ó I-B se proporcionan: De conformidad con lo definido en términos generales arriba, Z es un enlace o una cadena alquilideno Ci_4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -0-, ó -CO- . En ciertos ejemplos de modalidades, Z es - [C (R5) 2] n-, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02, ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazados por -0-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, ó -S02-. En otras modalidades de ejemplo, Z es - [C (R5) 2] nO-, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02 ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, ó -SO2-. En otras modalidades de ejemplos, Z es - [C (R5) 2] nS-, en donde n es 1, 2, ó 3 y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02 6 -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, ó -SO2-. En ciertas otras modalidades, Z es un enlace. En otras modalidades, Z es -C(R5)2~- En ciertas modalidades, Z es ~CH2~ ó -CH2CH2-. En ciertas modalidades, Z es -CH2-. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, R1 es hidrógeno o es un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, óxido, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades R1 se selecciona entre uno de los grupos siguientes: En ciertas modalidades, R1 es uno de los anillos a, b, a, d, m, n, o, ee, gg, ó pp. En otras modalidades, R1 es un anillo a. En ciertas modalidades, R1 es un anillo gg. Se observará que, de conformidad con lo descrito en términos generales arriba, R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C5 en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -COtIR~-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO- , -NRCO-, -NRC02- , -NRCONR-, -SO- , -S02-, ~ NRS02- , -SO2NR- , -NRSO2NR- , -O-, -S- ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02 , ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, x es 0, 1, 2 ó 3 y Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Ce opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, ó C02 , C0 y Rx y R' o halógeno. En otras modalidades, es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci_3 , -O (alquilo C1-3) , -CF3 , -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R') , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -C0N(R) (R'), (CH2 ) 20R' , -(CH2)ORf, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N (R) (R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2)N (R) (R' ) , ó -SO2NRR' . De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, R2 es halógeno, -CF3 -CN, -N02 ó -TqR. En ciertas modalidades, R2 es TqR, en donde T es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4, en donde uno o dos unidades metileno de T están opcionalmente reemplazados por -C0- , -CONR-, -S02-, -NRSO2- , -S02NR-, -O-, -S-, ó -NR. En otras modalidades preferidas, R2 es hidrógeno o es alquilo C1-C opcionalmente sustituido. En otras modalidades preferidas, R2 es hidrógeno, -CF3, -CH3, -CH2CH3-, -CH2CH2CH3, -CH2OR -(CH2)2OR, -(CH2 ) 30R, -CH2N(R)2, -(CH2)2N(R)2, - (CH2) 3N (R) 2, -CH2NRCOR - (CH2) 2NRCOR, ó - (CH2)3NRCOR. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, R3 es UmR' y R4 es VpCy1; en donde m, p, ü, V y Cy1 son de conformidad con lo definido arriba y aquí; o bien R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente xnsaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura: l¾ M* 'r , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; cada ocurrencia de X1, cuando está presente y X2 son cada uno, independientemente, C(R')2r -C0-, ó -CS-. En ciertas modalidades para compuestos de fórmulas generales I, I-A ó I-B, R3 es UmR' y R4 es VpCy1. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno. En otras modalidades, R3 es alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R3 es UmR' , en donde m es 1 y U es -C¾- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades de ejemplo R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, p es 1 y V es -CH2C(R6)2_ ó C(R6)2-, en donde cada ocurrencia de es independientemente halógeno, CN, N02 o -YR, en donde Y es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci_4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -0-, -NR-, -C0-, -S-, -SO-, ó -S02-, o bien en donde las dos ocurrencias de R6 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos . En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno, metilo o dos ocurrencias de R6 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En otra modalidad, p es 0 y R4 es Cy1. En otras modalidades, R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura : en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X5 es -CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2 son cada uno, independientemente C(R')2, -C0-, ó -CS-. En ciertas modalidades, r es 1, X1, X2, X3 y X5 son cada uno CH2, y X4 es CH-Vp-Cyi, ó N-Vp-Cyi. En ciertas otras modalidades, p es 1 y V es S02, -NRS02, CO ó NRCO. En otras modalidades, 4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02 ó CO. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, Cy1 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con "y" ocurrencias independientes de -WRW; en donde "y" es 0-5; en donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR- , -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -0-, -S-; ó -NR- ; y cada ocurrencia de R es independientemente R' , halógeno, N02 ó CN, o bien -WR es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes: .* ? ii iii iy XIII xiv xy xvi vi XVIII xix XX XXV XXV! XXVH xxvm XXXI xxxvi xxx ii xxxviil XXXIX xL xLi xLn xLUi XLÍY Se observará que, de conformidad con lo descrito en términos generales arriba, Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con "y" ocurrencias independientes de -WRW; ny" es 0-5; en donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, ~S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02 o bien CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, o bien C02, CO, y R es R' o halógeno. En otras modalidades, " " es 0, 1, 2, ó 3 y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo (C1-C3) , -0 (alquilo Ci_3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, Br, -COOR' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R'), -0 (CH2) N (R) (R' ) , -CON (R) (R' ) , (CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N (R) (R' ) , - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2) N (R) (R' ) ó -S02NRR' . Además de los compuestos y subgrupos descritos arriba, ciertos compuestos adicionales son de interés . Por ejemplo, en ciertas modalidades, Z es CH2, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y R4 es VpCy1, en donde p es 1 y V es -CH2C(R6)2 y compuestos tienen la fórmula general II: en donde R1, X, R6 y Cy1 son de conformidad con lo definido en términos generales arriba y en subgrupos aquí. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, X es S u 0 y compuestos de la fórmula II-A ó II-B se proporcionan: II-A H-B En ciertas modalidades, para compuestos de las fórmulas generales II, II-A ó II-B, R1 se selecciona entre los grupos siguientes : k 1 PP 9<? rr En otras modalidades R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg ó pp. En otras modalidades, R1 es un anillo a. En ciertas otras modalidades, R1 es un anillo gg. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas II, II-A ó II-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-6 opcionalmente sustituida en donde uno o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, NR, S, S02, ó C02, CO, y Rx es R' o halógeno. En otras modalidades, x es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-.3, -O (alquilo C1-.3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', -O (CH2) 2N (R) (R' ) , -0(CH2)N(R) (R' ) , -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR' , fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . En otras modalidades, para compuestos de fórmulas generales II, II-A, ó II-B, R6 es hidrógeno, metilo o dos ocurrencias de R6 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0,1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, para compuestos de las fórmulas generales II, ??-?, ó II-B, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes: Vil VIH XVII XVH1 XI XX SJÍI xxli 3 rt» xxiv En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas II, II-A ó II-B, "y" es 0-5; en donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C5 en donde hasta dos unidades metileno de están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -0-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02 o bien CNf- o bien -WR es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-e opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02 ó C02, CO, y R es R' o halógeno. En otras modalidades, "y" es 0, 1, 2 6 3, y cada ocurrencia de WR , cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, -O (alquilo Ci_ 3), -0 (alquilo d_3) , -0-fenilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R', -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , CON ( ) (R' ) , -(CH2)2OR/', ~(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R')/ (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . En otras modalidades, z es un enlace, y R1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o bien un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es hidrógeno; R3 es UmR' , en donde m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y R4 es -CH2Cy1 y compuestos de fórmula III se proporcionan : III en donde R1, X, ü, m, Rf y Cy1 son de conformidad con lo definido en términos generales arriba y en subgrupos aqui.
De conformidad con lo definido en términos generales arriba, X es S u 0 y compuestos de las fórmulas III-A ó III-B se proporcionan: En ciertas modalidades, para compuestos de las fórmulas generales III, III-A ó III-B, R1 se selecciona entre los grupos siguientes: 51 52 En otras modalidades, R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg ó pp. En otras modalidades, R1 es un anillo a. En ciertas otras modalidades, R1 es un anillo gg. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas III, III-A ó III-B, x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Cx-6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02, ó C02, CO y Rx es R' o halógeno. En otras modalidades, x es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci-3, -0 (alquilo C1-3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0(C¾)N(R) (R' ) , -C0N(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (Rf ) , - (CH2) N (R) (R' ) ó -S02NRR' . De conformidad con lo definido en términos generales arriba, para compuestos de fórmula III, R3 es ümR' , en donde m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales III, III-A ó III-B, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes ; Vi vn VIH xm sav XV XVI 3TV1I JEVIM 305C XX. I ??1? XXV XXVI xxvii xxvm XXX XXXI En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas III, III-A, ó III-B, "y" es 0-5; en donde es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Ce, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; 6 -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' ; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02 ó CN o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, es O, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional es independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02 ó C02, C0, y Rlí es R' o halógeno. En otras modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci_3, -0 (alquilo Ci_3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', -O (CH2) 2 (R) (R' ) , -0(CH2)N(R) (R' ) , -C0N(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . En otras modalidades, Z-R1 es -CH3; R2 es hidrógeno; R3 es UmR' en donde m es 0 ó 1 y U, cuando está presente es -CH2-, y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y R4 es -C^Cy1 y compuestos de fórmula IV se proporcionan: IV en donde X, ü, m, R' y Cy1 son de conformidad con lo definido en términos generales arriba, y en subgrupos aqui . De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, X es S u O y compuestos de fórmula IV-A ó IV-B se proporcionan: IY-A r -B De conformidad con lo definido en términos generales arriba para compuestos de fórmula IV, R3 es UmR' en donde m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2- y R' es un anillo de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales IV, IV-A ó IV-B, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes : 7CXÍ XXH ??11? xiv xxy XJOT vu ?????? x»x X3C xsm IflOüi x xffi xxxiv XX V xLH xLiii XLLV En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas IV, IV-A ó IV-B, "y" es 0-5; en donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C6, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CO2- , -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2- , -NRCONR-, -SO-, -SO2- , -NRS02 - r -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, Ó -WR es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados- por O, NR, S, S02, ó C02, CO, y Rw es Rf o halógeno. En otras modalidades, uy" es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, -0 (alquilo C1-3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', -O (CH2) 2N (R) (R' ) , -0(C¾)N(R) (R' ) / -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' .
En otras modalidades, Z es -(¾-; y R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene la estructura: en donde r es 0, 1 6 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 es CHR' ó NR/ ; cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2 son cada uno independientemente C(R')2, -CO-, ó -CS-, y compuestos de fórmula V se proporcionan: V en donde R1, X, R2, X1, X2, X3, X4, X5 y r son de conformidad con lo descrito en términos generales arriba y en subgrupos aquí. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, X es S u O y compuestos de fórmula V-A ó V-B se proporcionan: En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales 61 z aa bfo mm nn oo pp qq N" En otras modalidades, R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg ó pp. En otras modalidades, R1 es anillo a. En ciertas otras modalidades, R1 es anillo gg. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas V, V-A, V-B, x es O, 1, 2 6 3, y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci_e opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02, ó C02, CO y Rx es R' o halógeno. En otras modalidades, x es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRK, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, -0 (alquilo Ci_3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Brf -COOR' r -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0(CH2)N(R) (R' ) , -CON(RMR'), -(CH2)20R', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) ó -S02NRR' . En ciertas modalidades, para compuestos de las fórmulas generales V, V-A ó V-B, r es 1, X1, X2, X3 y X5 son cada uno CH2, y X4 es CH-Vp-Cyi, ó N-Vp-Cy1. En ciertas otras modalidades, p es 1 y V es S02, -NRS02, CO ó NRCO. En otras modalidades, X4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02 ó CO. En otras modalidades, para compuestos de fórmula general V-A ó V-B, X4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02. En ciertas modalidades, para compuestos de las fórmulas generales V, V-A, ó V-B, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes : ni IV ( Rw)y ( HW)y fc| Wñ* _ (WRw)y ¥1 ??? •na X xi xii XMI iv XV svii xviii XIX XX xxiii xxiv XXV xxvi xxvii xxviit XKXU xxxiii xxxw xxxvi xxvii XXXVlll xLii xLi i xLiv En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales V, V-A, ó V-B, "y" es 0-5; en donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WR es =0, =S, ó =NR' ; en ciertas modalidades, y" es O, 1, 2 6 3, y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, ó C02, CO y Rw es R' o halógeno. En otras modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WRW cuando está presente es independientemente -alquilo Ci_3, -O (alquilo Ci_3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', 0(CH2)2N(R) (R'), -0(CH2)N(R) (Rr ) , -CON (R) (R' ) , -(C¾)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2)N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . En otra modalidad, la presente invención ofrece compuestos de fórmula VI : Vi? ' en donde: el anillo A es un anillo de 3-7 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó NR; R, R1, Z, X y Cyi son de conformidad con lo definido arriba. De conformidad con lo descrito en términos generales arriba, X es S u O y compuestos de fórmula VI-A ó VI-B se proporcionan: En una modalidad, el anillo A es un anillo cicloalquilo de 3- 7 miembros. En otra modalidad, el anillo A es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En ciertas modalidades, el anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra modalidad, el anillo A tiene un heteroátomo de anillo de oxigeno. 0 bien, el anillo A tiene un heteroátomo de anillo de azufre. 0 bien, el anillo A tiene un heteroátomo de anillo de nitrógeno. Preferentemente, R (en NR) es hidrógeno. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales VI, VI-A VI-B, R es selecciona entre los grupos siguientes En otras modalidades, R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, ó p. En otras modalidades, R es fenilo (anillo a) . En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas VI, VI-A, ó VI-B, x es 0, 1, 2 ó 3 y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde dos o más unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, SO2, ó C02, CO, y Rx es R' o halógeno. En otras modalidades, x es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, -0 (alquilo C1-3) , -0-fenilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', 0(CH2)2N(R) (R') , -0(C¾)N(R) (R' ) , -CON(R) (R'), -(CH2)20R', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2)N(R) (R' ) , ó -S02NRR' . En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales VI, VI-A ó VI-B, Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes : VI ¥Ü ¥111 70 xsoívm XXXIX xL Li xLií xLív En una modalidad, Cyi es el anillo i o el anillo xxxiii arriba. En ciertas modalidades, para compuestos de fórmulas generales VI, VI-A, ó VI-B, "y" es 0-5; en -donde W es un enlace o bien es una cadena alquilideno Cx~Cs en donde hasta dos unidades de metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' . En ciertas modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3 y W es un enlace o bien es una cadena alquilideno i-6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, C02, CO, y Rw ES R' halógeno. En otras modalidades, "y" es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WR , cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-.3, -0 (alquilo Ci_3 ) , -CF3 , -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -C0N(R) (R'), (CH2)20R', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R) (R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2)N(R) (R' ) , ó -SO2NRR' . En una modalidad, Z es -CH2 o bien -CH2-CH2-. 0 bien, Z es -CH2- . En otra modalidad, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre -alquilo C1-3, -O (alquilo Ci_3 ) , -CF3 , -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R', -COR', -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -C0N(R) (R'), (CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R) (R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , (CH2)N(R) (R' ) r ó -S02NRR' . Ejemplos representativos de compuestos de fórmula I se presentan abajo en la Tabla 1. Tabla 1. Ejemplo de Compuesto de Fórmu La I: ComCompuesto ComCompuesto puespuesto # to # 1 2 73 74 75 76 77 ?? 82 83 85 86 87 4. Metodología sintética General Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general por métodos conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia para compuestos análogos, de conformidad con lo ilustrado a través del esquema general abajo, y los ejemplos de preparación que siguen. Los esquemas I y II abajo ilustran la síntesis de materiales iniciales tiazol y oxazol en donde Z es -CH2- y R1 es fenilo opcionalmente sustituido. Esquema I: 20 min. 135°C Esquema II : Referencias: Org. Lett., 2000, 2(8), 1165-1168; A.J. Phillips y colaboradores . Chem Pharm Bull, 1986, 34(7), 2851; K Meguro y colaboradores. Esquema III: El esquema III ilustra las condiciones generales de reacción para el acoplamiento de los materiales iniciales tiazol u oxazol (de conformidad con lo ilustrado en términos generales arriba) y una amina apropiada para generar amidas de tiazol u oxazol de conformidad con lo representado en términos generales por los compuestos de la fórmula I.
Aún cuando ciertas modalidades ejemplares se ilustran y describen arriba aqu , se observará que un compuesto de la presente invención puede prepararse según los métodos descritos en términos generales arriba empleando materiales iniciales apropiados por métodos generalmente disponibles a una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. 5. Usos. Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se comentó arriba, la presente invención ofrece compuestos que son útiles como moduladores de transportadores de ABC y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedad, trastornos o condiciones tales como fibrosis cistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, como por ejemplo deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencia de procesamiento de lípidos, como por ejemplo hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretorio o enfermedad renal policística, mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecto, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentorubal palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (causada por un defecto de procesamiento de proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de S ogren. Por consiguiente, en otro ' aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde las composiciones comprenden cualquiera de los compuestos de conformidad con lo descrito arriba, y comprenden opcionalmente un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o varios agentes terapéuticos adicionales. Se observará también que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o en caso apropiado, como derivado farmacéuticamente aceptable de los mismo. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitarse a estos ejemplos, sales, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que al ser administrado en un paciente que lo requiera pueda proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de conformidad con lo descrito de otra forma aqui, o un metabolito o residuo del mismo. Como se utiliza aqui, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del juicio médico sano, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica exagerada o similares, y son conmensurados con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, al administrarse a un receptor, puede proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la invención o un metabolito activo o residuo del mismo.
Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, y colaboradores describen sales farmacéuticamente aceptables con detalles en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora aqui por referencia. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o bien con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico o bien mediante la utilización de otros métodos empleados en la técnica como por ejemplo intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales valerato, y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinos térreos, amonio y N+ (alquilo 01-4)4. Esta invención contempla también la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos divulgados aquí. Productos solubles en agua o aceite o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse a través de dicha cuaternización. Sales de metales alcalinos o metales alcalinos térreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similar. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en caso apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina que se forman utilizando contra iones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se describió arriba, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable que, como se utiliza aqui, incluye todos y cada uno de solventes, diluyentes, u otro vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensoactivos, agentes isotónicos, agentes espesadores o emulsificantes, conservadores, aglomerantes sólidos, lubricantes y similares, según lo adecuado para una forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga varios vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida en que un medio vehículo convencional es incompatible con los compuestos de la presente invención, como por ejemplo mediante la producción de un efecto biológico indeseable o una interacción de otro tipo que afecte cualquier otro componente (otros componentes) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Ciertos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como por ejemplo albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como por ejemplo fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenfosfato disódico, hidrogenfosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa, y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz, y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cocoa y ceras para supositorios; aceites como por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, saborizantes y perfumes, conservadores antioxidantes que pueden estar presentes también en la composición, según el criterio de la persona que determina la formulación. Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables En oro aspecto, la presente invención ofrece un método para tratar una condición, enfermedad, o trastorno relacionado con la actividad de transportador ABC. En ciertas modalidades, la presente invención ofrece un método para tratar una condición, enfermedad, o trastorno que está relacionada con una deficiencia de la actividad de transportador de ABC, el método comprende la administración de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferentemente, a un mamífero que lo requiere. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención ofrece un método para tratar la fibrosis cística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, como por ejemplo deficiencia de vitamina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, como por ejemplo hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia · Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretoria o enfermedad de riñon policístico, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ATC, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot- arie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular, espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (causada por un defecto en el procesamiento de proteina Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de Sjogren, que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una modalidad preferida del mismo de conformidad con lo indicado arriba. Según una modalidad preferida alternativa, la presente invención ofrece un método para tratar la fibrosis cística, que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una modalidad preferida del mismo de conformidad con lo indicado arriba. De conformidad con la presente invención una ¾cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o aminorar la severidad de uno o varios de los siguientes: fibrosis cística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencia de coagulación-cibrinolisis, como por ejemplo deficiencia en vitamina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lipidos, como por ejemplo hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretoria o enfermedad de riñon policistico, mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ATC, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular, espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (causada por un defecto en el procesamiento de proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de Sjogren. Los compuestos y composiciones, de conformidad con el método de la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o mitigar la severidad de uno o varios de los siguientes: fibrosis cística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-cibrinolisis, como por ejemplo deficiencia de vitamina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, como por ejemplo hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretoria o enfermedad de riñon policístico, mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Earkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular, espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (causada por un defecto en el procesamiento de proteína Prion) , enfermedad de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de Sjogren. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, según la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son formulados preferentemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación" como se emplea aquí, se refiere a unidades físicamente discretas de agente apropiadas para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos composiciones de la presente invención será determinada por el médico de cabecera dentro del alcance del juicio médico correcto. El nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo especifico dependerá de varios factores que incluyen el padecimiento a tratar y la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto específico empleado; la composición especifica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en el arte de la medicina. El término "paciente", como se emplea aquí, se refiere a un animal, preferentemente a un mamífero, y muy especialmente a un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, ungüentos y gotas) , bucal, como rocío oral o nasal, o similares, según la severidad de la infección que se está tratando. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser administrados oral o parenteralmente en niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto, por día, una o varias veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas liquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de resino, y de sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes y perfumes. Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de conformidad con la técnica conocida empleando agentes de dispersión o agentes humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución de 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijados, estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijado blando puede ser empleado incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. La formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o bien mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso. Con el objeto de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es frecuentemente deseable alentar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender de tamaño de cristal y forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de forma de compuesto administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices de microcápsulas del compuesto en polímero biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Según la proporción del compuesto y el polímero y según la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósitos se preparan también mediante el atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales . Composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cocoa, polietilenglicol, o una cera para supositorio que se encuentran en estado sólido a temperatura ambiente pero se encuentran en estado líquido a temperatura corporal y por consiguiente se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulo. En formas de dosificación sólidas de este tipo, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, como por ejemplo citrato de sodio, o fosfato dicálcico y/o a) rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglomerantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución, como por ejemplo parafina f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes amortiguadores. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas utilizando excipientes tales como lactosa, azúcar de leche, así como polietilenglicoles de altos pesos moleculares y similares. Las formas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacantes y pueden también ser de una composición tal que liberan el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Ejemplos de composiciones de integración que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas utilizando excipientes tales como lactosa y azúcar de leche asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada con uno o varios excipientes como se observó arriba. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente Inerte como por ejemplo sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales otras que diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de tabletas, y otros auxiliares para la formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden presentar una composición tal que liberan el ingrediente activo o los ingredientes activos solo, o preferentemente en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de integración que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador requerido o amortiguador. Formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y gotas para los ojos se contemplan también dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de ofrecer un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan mediante la disolución o el suministro del compuesto en el medio apropiado. Realzadores de absorción pueden también utilizarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea proporcionando una membrana controladora de la velocidad o suministrando el compuesto en una matriz polimérica o gel . Como se describió en términos generales arriba, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores de ABC. Asi, sin desear limitarnos a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son especialmente útiles para tratar o aminorar la severidad de una enfermedad, condición, o trastorno en donde la hiperactividad o la inactividad de transportadores de ABC participa en la enfermedad, condición, o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en una enfermedad, condición o trastorno particular, la enfermedad, condición o trastorno puede también conocerse como una "enfermedad, condición o trastorno mediado por transportador de ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención ofrece un método para tratar o aminorar la severidad de una enfermedad, condición o trastorno en donde la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como modulador de un transportador de ABC puede ensayarse según los métodos descritos en términos generales en la técnica y en los Ejemplos aquí. Se observará también que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados concurrentemente con uno o varios agentes terapéuticos deseados o procedimientos médicos, antes de dichos agentes terapéuticos o procedimientos médicos, o bien después de dichos agentes terapéuticos o procedimientos médicos. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos deseados y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. Se observará también que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo un compuesto de la presente invención puede administrarse concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) o bien puede lograr efectos diferentes (por ejemplo, controlar ciertos efectos adversos) . Como se utiliza aquí, agentes terapéuticos adicionales normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición a tratar". La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente divulgadas estará dentro de un rango de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende este agente como el único agente terapéuticamente activo . Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden también incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable como por ejemplo prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, dispositivos coronarios (stents) y catéteres. Según la presente invención, en otro aspecto, incluye la composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención de conformidad con lo descrito en términos generales arriba, y en clases y subclases aqui, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención de conformidad con lo descrito en términos generales arriba y en clases y subclases aquí, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, ácido etilen-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden opcionalmente estar cubiertos adicionalmente por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos con el objeto de proporcionar características de liberación controlada a la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a la modulación de la actividad de transportador de ABC en una muestra biológica o en un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo) , dicho método comprende la administración al paciente, o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se utiliza aquí, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; material proveniente de biopsia obtenidas de un mamífero o extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos . La modulación de la actividad de transportador de ABC en una muestra biológica es útil para varios propósitos conocidos por parte de una persona con conocimientos en la materia. Ejemplos de tales propósitos incluyen, sin limitarse a éstos, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC. En otra modalidad, un método de actividad moduladora de un canal de aniones in vivo o in vivo, se proporciona que comprende el paso de poner en contacto en dicho canal con un compuesto de fórmula (I) . En modalidades preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En una modalidad preferida, el canal de aniones es un canal de cloruro. Según una modalidad alternativa, la presente invención ofrece un método para incrementar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el "paso de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I) . El término "transportador de ABC funcional" como se emplea aqui se refiere a un transportador de ABC capaz de llevar a cabo una actividad de transporte. En modalidades preferidas, dicho transportador de ABC funcional es CFTR. Según otra modalidad preferida, la actividad del transportador de ABC se mide incrementando el potencial de tensión transmembrana . Medios para medir el potencial de tensión a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el ensayo óptico de potencial de membrana u otros métodos electro isiologicos . El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Véase, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E . y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambio de fluorescencia tales como Voltage/Ion Probé Rader (VIPR) (Véase, González, J. E., K. Oades, y colaboradores (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio de transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje, soluble en membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que es fijado sobre la lámina externa de la membrana plasmática y actúa como un donador de FRET. Cambios en el potencial de membrana (Vm) causan que DiSBAC2(3) cargado negativa se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía a partir de CC2-DMPE cambia de manera correspondiente. Los cambios de emisión de fluorescencia pueden ser monitoreados empleando VIP™ II, que es un manejador de líquido y detector fluorescente integrado diseñado para llevar a cabo tamizajes basados en células en placas de microtitulación de 96 pozos o de 384 pozos. En otro aspecto, la presente invención ofrece un kit para utilizarse en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) ; y (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una modalidad, el kit además instrucciones para a) poner en contacto la composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de fórmula (I) . En modalidades preferidas, el kit es utilizado para medir la densidad de CFTR. Para que la invención descrita aquí pueda entenderse más cabalmente, se presentan los ejemplos siguientes. Se entenderá que estos ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. EJEMPLOS A) : Preparación de ciertos compuestos de ejemplo de la invenció : Procedimientos Generales el Experimento: Preparación de Amidas : Si el cloruro de ácido apropiado podía conseguirse en el comercio, se agregó a un equivalente de la amina secundaria apropiada en un mínimo de 1,4-dioxano que contenía dos equivalentes de trietilamina . La mezcla de la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue después filtrada y evaporada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía líquida dirigida por masa de preparación de fase reversa/espectrometría de masa. En caso de no poder conseguir cloruro de ácido apropiado en el comercio, el ácido carboxílico apropiado fue agregado a la solución que contenía un equivalente de la amina apropiada en un mínimo de acetonitrilo que contenía los equivalentes de trietilamina. Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio (HATU, 1.2 eq.) y la reacción fue agitada durante la noche. El producto crudo fue después purificado por cromatografía líquida dirigida por masa de preparación de fase reversa/espectrometria de masa. Ejemplos específicos: Generalidades. Todos los reactivos y solventes fueron utilizados como se recibieron sin purificación adicional. Se llevó a cabo una cromatografía en capa delgada en 60 placas del gel de sílice con respaldo de vidrio pre-recubiertas con un colorante fluorescente de EM Science. Se llevó a cabo una espectrometría de masa en modo positivo en un espectrómetro de masa PE SCIEX EX150. Se determinó la pureza a través de la corriente de ion total observada, y la absorción de luz ultravioleta a 200 nm y 254 nm. Preparación de Aminas : C-[l- (3 , -Dimetoxi-fenil) -ciclopentil] -metilamina: se disolvió (3, 4-dimetoxi-fenil) -acetonitrilo (5.00 g, 28.2 mmol) en 60 mL de tetrahidrofurano anhidro en un frasco de fondo redondo de 250 mL. Se agregó lentamente hidruro de sodio (2.03 g, 84.6 mmol) y la mezcla de la reacción fue calentada a 50-60°C. Se agregó después 1, 4-diclorobutano (4.30 g, 33.9 mmol) y la mezcla de la reacción fue calentada a reflujo durante 16 horas. Se agregó una alícuota adicional de 1, 4-diclorobutano (4.30 g, 33.9 mmol) y la mezcla de la reacción fue sometida a reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y apagada con la adición lenta de metanol. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta sequedad y purificada por cromatografía en columna en el gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo pálido (1.61 g, 6.98 mmol, 24.8%). El 1- (3, 4-dimetoxi-fenil) -ciclopentancarbonitrilo (363 mg, 1.57 mmol) fue disuelto en éter seco (4 mL) y enfriado a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno . Se agregó lentamente hidruro de litio aluminio 1.57 mL 1M en éter) y se dejó calentar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con adición lenta de metanol. La mezcla de la reacción fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, separada, y evaporada hasta sequedad para proporcionar un aceite incoloro (356 mg, 1.38 mmol, 87.9%). ESI-MS m/z calculado 235.3, encontrado 236.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.64 minutos. Preparación de Amidas : [1- (3 , -dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -amida de ácido 2-(4-metoxi-bencil) -tiazol-4-carboxilico: se disolvieron ácido 2- (4-metoxi-bencil) -tiazol-4-carboxílico (101 mg, 0.405 mmol) y C- [1- (3, -dimetoxi-fenil) -ciclopentil]metilamina (96.5 mg, 0.410 mmol) en acetonitrilo (2 mL) que contenía trietilamina (84.1 L, 0.600 mmol). Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -NrN,Nr ^N'-tetrametiluronio (171 mg, 0.450 mmol) y la solución se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta sequedad y purificada por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo 5-30% en hexanos. Las fracciones puras fueron combinadas y evaporadas hasta sequedad para proporcionar un sólido de color amarillo (84.0 mg, 0.180 mmol, 43.9%) ESI-MS m/z calculado 466.6, encontrado 467.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 8.32 minutos. ?? NMR (400 MHz , CD3CN) & 1.68 -. 2.07 (m 8H) , 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 3.82 (s, 9H) , 4.20 (s, 2H) , 6.83 - 7.29 (m, 8H) , 7.87 (s, 1H) . [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -amida ácido 2-bencil-tiazol-4-carboxilico. Una resina de amida de Rink (0.627 g, 0.752 mmol, 1.20 mmol/g) fue suspendida y se dejó hinchar durante 10 minutos en 4 mL de W^iV-dimetilformamida (DMF) . Se agregó entonces ácido fenilacétido (0.15 g, 1.1 mmol) y trietilamina (0.21 mL, 1.5 mmol) a la mezcla de la reacción. Se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (HATÜ, 0.46 g, 1.2 mmol) y la mezcla de la reacción fue sometida a rotación durante 2 horas, filtrada y lavada con DMF y diclorometano . LA resina fue después suspendida en 5 mL de tolueno y agregó 2,4-bis-(4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2 , -disulfuro (reactivo de La sson, 0.93 g, 2.3 mmol) a la suspensión, la mezcla de la reacción fue después sometida a rotación durante dos horas a 65°C, filtrada, y lavada con DMF y diclorometano. Se permitió después que la resina (0.50 g, 0.060 mmol) se hinchara en 5 mL de tetrahidrofurano durante 10 minutos y se agregó ácido bromopirúvico (0.060 g, 0.36 mmol) a la mezcla de la reacción. La mezcla fue después sometida a irradiación de microondas durante 20 minutos a una temperatura de 135°C, y seguido por filtración para proporcionar ácido 2-bencil-tiazol-4-carboxilico crudo. ESI-MS m/z calculado 219.0, encontrado 220.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.38 minutos. El ácido crudo fue disuelto en 2 mL de acetonitrilo que contenia trietilamina (0.836 mL, 0.600 mmol) y 2- (3-4-dimetoxi-fenil) -etilamina (0.0332 mL, 0.200 mmol). Se agregó hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (0.0836 g, 0.220 mmol) y se dejó agitar la solución durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue después purificada por cromatografía líquida de preparación de fase reversa para proporcionar un aceite incoloro (0.011 g, 0.29 mmol, 4.8%). S m/z calculado 382.1, encontrado 383.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.97 minutos. ½ NMR (400 MHz, CD3CN) & 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.53-3.65 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 4.33 (s, 2H) , 6.78 - 6.91 (m, 3H) , 7.29-7.42 (m, 5H) , 7.52 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) . [1- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -amida de ácido 2- (4- etoxi-bencil) -oxazol-4-carboxilico : Ester metílico de ácido 3-Hidroxi-2 [2- (4-metoxi-fenil) acetilamino] -propiónico: a una suspensión de DL-serina HC1 (2.0 g, 12.8 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C se agregaron gota a gota trietilamina (3.58 raL, 25.7 mmol) y cloruro de (4-metoxifenil) -acetilo (1.96 mL, 12.8 mmol). La mezcla fue agitada a 25°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, separada y evaporada hasta sequedad y purificada por cromatografía en columna (hexanos: acetato de etilo de 25 a 100%) . Se aisló éster metílico de ácido 3-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -acetamino] -propiónico en forma de un sólido blanco (2 g, 58%). ESI-MS m/z calculado 367.3, encontrado 268.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 1.83 minutos. XH NMR (400 MHz, CDC13) & 3.64 (s, 8H) , 3.78 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.93 (qd, J= 14.6 y 4.0 Hz, 2H) , 4.66 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 7.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H) . Éster metílico de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxilico: se agregó DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro) a una solución fría (-78 °C) de éster metílico de ácido 3-hidroxi-2- [2- (4-metoxi-fenil) -acetilamino] -propanoico (400 mg, 1.5 mmol) en diclorometano (8 mL) . Después de agitar durante 1 hora a una temperatura de -78°C, se agregaron CCl3Br (149 µ?, 1.5 mmol) y DBU (226 i 1.5 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 25°C y se agitó a esta temperatura durante 12 horas. La reacción fue vaciada en NaHC03 acuoso saturado y la mezcla bifásica fue extraída con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Mg SO4 y purificados por cromatografía en columna (hexanos: acetato de tilo de 25 a 100%) . Se aisló éster metílico de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 21%) . ESI-MS m/z calculado 247.5, encontrado 248.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.64 minutos. XH NMR (400 MHz, CDC13) & 3.80 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.12 (s, 2H) , 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H) 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . Ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxilico : una mezcla de éster metílico de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxílico (40 g, 0.16 mmol), metanol (2 mL) y NaOH 1N (1 mL) fue calentada a 60 °C durante 2 horas y se dejó reposar a 25°C durante 30 minutos. Después de diluir con agua, la mezcla fue ajustada a pH 2 con CH1 2N y extraída con éter. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas con MgSO^ y evaporadas a sequedad para proporcionar 25 mg (66%) de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco. ESI-MS m/z calculado 233.2, encontrado 234.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 2.27 minutos. [1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -amida de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxílico : empezando a partir de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -oxazol-4-carboxilico (25 g, 0.1 mmol) y [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2-metil] -propilamina (47 mg, 0.2 mmol) siguiendo un procedimiento similar reportado para la preparación de [1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -ciclopentilmetil] -amida de ácido 2- (4-metoxi-bencil) -tiazol-4-carboxilico, al amida (30 mgr 66%) fue obtenida en forma de un sólido blanco. ESI-MS m/z calculado 450.5, encontrado 451.2 (M+l)+. Tiempo de retención de 3.51 minutos. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) & 1.68 - 2.19 (m, 8H) , 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.00 (s, 2H) , 6.73 - 6.88 (m, 6H) , 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H) . Otros compuestos de fórmula I han sido preparados por métodos sustancialmente similares a los descritos arriba. La Tabla 2 abajo presenta los datos analíticos para compuestos seleccionados de fórmula I. Tabla 2 B) Ensayos para Detectar y Medir Propie a es e orrección e AF508-CFTR de Compuestos I) Métodos ópticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzales y Tsien (Véase, González, <J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biop ys J 69(4): 1272-80, y Gonzales, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential t at use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Voltage/Ion Probé Reader (VIPR) (Véase, González, J.E., K. Oades, et al (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio de transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el colocante sensible al voltaje, soluble en membrana, DiSBAC2(3) y un fosfolipido fluorescente, CC2-DMPE, que se adjunta a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en potencial de membrana (Vm) causan que DiSBAC2(3) cargado negativamente se distribuya en la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE cambia de manera correspondiente. Los cambios de emisión de fluorescencia fueron monitoreados empleando VIPR™ II, que es un manejador de líquido y detector de fluorescencia integrado diseñado para llevar a cabo tamizajes basados en células en placas de microtitulación de 96 pozos o 384 pozos. Identificación de Compuestos de Corrección Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto de desplazamiento asociado con ñF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de una sola adición. Las células fueron encubadas en medio libre de suero durante 16 horas a 37 °C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como control positivo, la células fueron colocadas en platos de 384 pozos e incubadas durante 16 horas a 27 °C para "corregir por temperatura" AF508-CFTR. Las células fueron subsiguientemente enjuagadas 3X con solución Kreb Ringers y cargadas con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar AF508-CFTR se agregaron forscolina 10 µ? y el potenciador de CFTR, geniste na (20 µ?) , junto con medio libre de Cl~- a cada pozo. La adición de medio libre de Cl~-promovió el eflujo de Cl~ en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de membrana resultante fue ópticamente monitoreada empleando los colorantes sensibles al voltaje basados en FRET. Identificación de Compuestos Potenciadores Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición doble. Durante la primera adición, un medio libre de Cl~ con o sin compuesto de prueba fue agregado a cada pozo. Después de 22 segundos, se efectuó una segunda adición de medio libre de CL~ que contenia 2 - 10 µ? de forscolina para activar AF508-CFTR. La concentración extracelular de CL~ después de ambas adiciones fue 28 mM, lo que promovió el eflujo de Cl~ en respuesta a la activación de AF508-CFRT y la despolarización de membrana resultante fue ópticamente monitoreada utilizando los colorantes sensibles al voltaje basados en FRET. Soluciones Solución de Baño #1: (en mM) NaCl 160, KCl 4.5 CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10 pH 7.4 con NaOH. Solución de baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en la solución de baño #1 están sustituidas con sales de gluconato. CC2-DMPE: Preparado en forma de una solución madre 10 mM en DMSO y almacenada a -20°C. DisBAC2(3): Se prepara como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacena a -20°C. Cultivo de Células Fibroblastos de ratones NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR se utilizan para mediciones ópticas de potencial de membrana. Las células son mantenidas a 37 °C en C02 al 5% y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero fetal bovino al 10%, I X NEA7A, ß-??, 1 X pen/strep (penicilina/estreptomicina) , y HEPES 25 nM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células fueron sembradas a 30,000/pozo en placas recubiertas con madrigel de 384 pozos y cultivadas durante 2 horas a 37 °C antes de cultivarse a 27 °C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células son cultivadas a 27 °C ó 37 °C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas B) Ensayos Electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos 1. Ensayo de Cámara de üssing Se efectuaron experimentos en cámara de Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Células epiteliales frtAF508-CFTR cuitivadas en insertos de cultivo de células Costar Snapwell fueron montadas en cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas fueron continuamente sometidas a corto circuito utilizando un sistema de fijación de voltaje (Departamento de Bioengenieria, Universidad de Io a, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepitelial mediante la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 ?O/cm2 o más. Las soluciones fueron mantenidas a 27 °C y burbujeadas con aire. El potencial de desplazamiento de electrodo y resistencia de fluido fueron corregidos utilizando un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical. Se adquirió digitalmente Isc utilizando una interfaz MP100-CE y un software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPACS Systems, Santa Barbara, CA) . Identificación de Compuestos de Corrección Un protocolo tipico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se utilizó una solución de Ringer normal en la membrana basolateral mientras que el NaCl apical fue reemplazado por gluconato sódico equimolar (titulado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un gradiente de concentración de Cl~ grande a través del epitelio. Todos los experimentos fueron efectuados con monocapas intactas. Para activar totalmente AF508-CFTR, forscolina (10 µ?) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µ?) , fueron aplicados seguido por adición del potenciador de CFTR, genisteina (50 µ?) . Como se observó en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan establemente AF508-CFTR eleva la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células fueron incubadas con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y fueron subsiguientemente lavadas 3 X antes de registro. El ISc mediado por cAMP y mediado por genisteina en células tratadas con compuesto fue normalizado a los controles a 27 °C y 37°C y se expresó como actividad porcentual. La pre-incubación de las células con el compuesto de corrección incrementó significativamente el ISc mediado por cAMP y mediado por genisteina en comparación con los controles a 37 °C. Identificación de Compuestos de Potenciador Un protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl~ de membrana basolateral a membrana apical. Para establecer este gradiente, se utilizó una solución de Ringer normal en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 pg/ml) , mientras que el NaCl apical fue reemplazado por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7.4 con NaOH) para proporcionar un gradiente de concentración de Cl~ menos grande a través del epitelio. Todos los experimentos fueron efectuados 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. Se agregaron forscolina (10 µ?) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de AF508-CFTR putativos fue comparada con la eficacia del potenciador conocido, genisteina: Soluciones Solución basolateral en (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1.2) MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KPH04 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2-etansulfónico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La solución fue titulada pH 7.4 con NaOH. Solución aplicada (en mM) : misma que la solución basolateral con NaCl reemplazado con gluconato de Na (135) . Cultivo Celular Células epiteliales de ratas Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR (FRTaf508-cftr) fueron utilizados para los experimentos de la cámara de üssing para los moduladores de AF508-CFTR putativos identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las celdas fueron cultivadas en insertos de cultivo de células Costar Snapwell y cultivadas durante 5 dias a 37 °C y C02 al 5% en medio F-12 de Ham modificado por Coon complementado con suero de becerro fetal al 5%, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de uso para caracterizar la actividad de potenciadora de compuestos, las células fueron encubadas a 27°C durante 16-48 horas para corregir para AF508-CFTR. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células fueron encubadas a 27 °C ó 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas. 2. Registros de células enteras La corriente de AF508-CFTR macroscópica (IAFSOS) en células NIH3T3 corregidos por temperatura y por compuesto de prueba que expresan establemente AF508-CFTR se monitoreo utilizando el registro de células enteras, con parches perforados. En resumen, registros de fijaciones de voltaje de IAFSOS se llevaron a cabo a temperatura ambiente utilizando un amplificador de fijación de parche de membrana Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City CA) . Todos los registros fueron obtenidos a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtrados por paso bajo a un kHz. Las pipetas presentaron una resistencia de 5 - 6 ?O cuando estaban llenas con la solución intracelular . en estas condiciones de registro, el potencial de reversión calculado para Cl~ (ECi) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todos los registros presentaron una resistencia de sello > 20 GQ y una resistencia en serie < 15 ?O. Se efectuaron generación de pulsos, adquisición de datos y análisis utilizando una computadora personal equipada con una interfaz Digidata 1320 A/D en combinación con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.)- El baño contenia < 250 µ? de solución salina y fue continuamente perifusado a una velocidad de 2 ml/minuto utilizando un sistema de perfusión impulsado por gravedad. Identificación de Compuestos de Corrección Para determinar la actividad de compuestos de corrección para incrementar la densidad de AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, utilizamos las técnicas de registro en parche perforado descritas arriba para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas. Con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-CFTR, se agregaron forscolina 10 µ? y genistenina 20 µ? a las células. Bajo nuestras condiciones de grabación, la densidad de corriente después de incubación durante 24 horas a 27 °C fue mayor que lo observado después de una incubación a 37 °C durante 24 horas. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células fueron incubadas con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 °C y la densidad de corriente fue comparada con los controles a 27°C y 37°C (% de actividad) . Antes de registrar, las células fueron lavadas 3X con medio de registro extracelular para remover el compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 µ? de compuesto de corrección incrementó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteina en comparación con los controles a 37 °C. Identificación de Compuestos Potenciadores La capacidad de potenciadores de AF508-CFTR para incrementar la corriente de Cl~ de AF508-CFTR (IAFSOS) macroscópica en células NIH3T3 que expresan AF508-CFTR de manera estable fue también investigada empleando técnicas de registro en parches perforados. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos evocaron un incremento de pendiente de la dosis en IAFSOS con potencia y eficacia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de reversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV, que es el ECi calculado (-28 mV) . Soluciones Solución Intracelular (en Mm) : aspartato de Cs (90) , CsCl (50), gCl2 (1), HEPES (10), y 240 g/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) . Solución extracelular (en mM) : IV-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2(2), HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HC1) . Cultivo de Células Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan AF508-CFTR de manera estable se utilizan para registros de células enteras. Las células son mantenidas a 37°C en C02 al 5% y 90% de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero fetal bovino al 10%, 1 X NEAA, ß-?? 1 X pen/strep (penicilina/estreptomicina) , y HEPES 25 mM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para registro de células enteras, se sembraron 2500 - 5000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y cultivadas durante 24-48 horas a 27 °C antes de su uso para probar la actividad de potenciadores ; y se encubaron con o sin el compuesto de corrupción a 37 °C para medir la actividad de correctores. 3. Registros de canal único Las actividades de canal único de AF508-CFTR corregido por temperaturas expresadas establemente en células NIH3T3 y actividades de compuestos potenciadores se observaron utilizando parches de membrana volteados cortados. En resumen, se efectuaron los registros de fijación de voltaje de actividad de canal único a temperatura ambiente con un amplificador de fijación de parche de membrana Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.)- Todos los registros fueron adquiridos a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtrados por paso bajo a 400 Hz . Pipetas de parche fueron fabricadas de vidrio en Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 - 8 O cuando estuvieron llenadas con la solución extracelular . se activó el AF508-CFTR después de excisión, mediante la adición de mg-ATP lmM, y 75 nM de la proteina quinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI) . Después de la estabilización de la actividad de canal, el parche fue perifusado utilizando un sistema de microperfusion impulsado por gravedad. El influjo fue colocado adyacente al parche, resultando en intercambio completo de solución dentro de 1 - 2 segundos. Para mantener la actividad AF508-CFTR durante la perifusión rápida, el inhibidor de fosfatasa F no específico (NaF 10 mM) se agregó a la solución de baño. En esas condiciones de registro, la actividad de canal permaneció constante durante el registro de parche (hasta 60 minutos) . Corrientes producidas por carga positiva que se desplazó desde la solución intracelular hasta la solución extracelular (aniones desplazándose en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV. La actividad de canal fue analizada a partir de parches de membrana que contenia - 2 canales activos . El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal único, se filtraron "fuera de linea" los datos registrados a partir de 120 segundos de actividad AF508-CFTR a 100 Hz y después se utilizaron para construir unos histogramas de amplitud en todos los puntos que fueron ajustaos con funciones multigausianas empleando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad de abertura (P0) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad de canal. La P0 fue determinado empleando un software Bio-Patch o a partir de la relación PQ = I/i(N), en donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal único y N = número de canales activos en parche . Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150) , ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2(2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con Tris base) . Solución Intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (") , EGTA (5), TES (10) y Tris base (14) (pH ajustado a 7.35, HC1) . Cultivo Celular Se utilizan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para registros de fijación de parche de membrana removida. Las células se mantienen a 37°C en C02 al 5% y 90% de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero de bovino . fetal al 10%, 1 X NE7AA, ß-??, 1 X pen/strep (penicilina/estreptomicina) , y HEPES 25 mM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para registros de canal único, se sembraron 2500 - 5000 células en cubreobjetos de vidrio cubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a una temperatura de 27°C antes de uso. Compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores de cásete de unión con ATP, especialmente CFTR. En ciertas modalidades, ciertos compuestos ilustrados en la Tabla 1 muestran una eficacia de modulación superior al 30%.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES un método para modular la actividad de transportador de ABC que comprende el paso de poner en contacto dicho transportador de ABC con un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6/ en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NR R-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2- , -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' ; Z es un enlace o es una cadena alquilideno C1-4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -0-, SO2NR- , -NRSO2- , -SO2- ó -C0-; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monocíclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CF3, -CN, -N02, ó -TqR; R3 es ümR' y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y U, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2- , -NRCONR-, -SO-, -SO2- , -NRSO2- , - SO2NR- , -NRSO2NR-, -O-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -C0- , -C02- , -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02- , -NRCONR-, -SO-, -S02- , -NRSO2- , -SO2NR- , -NRSO2NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de R es independientemente R' , halógeno, N02 , ó CN, o bien -WRW es =0 , =S, ó =NR' ; o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R' ) 2 , -C0- , ó -CS-. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo es in vivo. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo es in vitro. El método de conformidad con la reivindicación donde dicho transportador de ABC es CFTR. Un método para tratar la fibrosis cistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-cibrinolisis, tales como deficiencia de proteina C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias de procesamiento de lipidos, como por ejemplo hipocolésterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como por ejemplo enfermedad de células I/pseudo-Hurler, diarrea secretoria o enfermedad de riñon policistico, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Na ar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditaria, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neoprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeld-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, o enfermedad de Sjógren, que comprende la administración a un paciente un compuesto de la fórmula I: 0) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -CO2- , -COCO- , -CONR-, -OCONR- , -NRNR-, -NRNRCO- , -NRCO- , -NRC02~, -NRCONR- , -SO- , -S02-, NRS02-, -S02NR- , -NRSO2NR- , -O- , -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN , o bien -QRX es =0, =S , ó =NR' ; Z es un enlace o es una cadena alquilideno C1-4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR- , -S- , -0-, -S02NR- , -NRSO2- , -SO2- ó -C0-; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 . opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó -TqR; R3 es UmR' y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y O'r V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2- , -NRCONR-, -SO-, - SO2- , -NRSO2- , -SO2NR- , -NRSO2NR- , -O-, -S-, Ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Ce, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO- , -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, - SO2- , -NRSO2- , -SO2NR- , -NRSO2NR- , -O-, -S-; ó' -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NRr ; o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 6 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R')2, -CO-, ó -CS-. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicha enfermedad es fibrosis cistica. Un método para modular la actividad de un canal de aniones in vitro o ín vivo, que comprende el paso de poner en contacto una célula o un paciente con un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno C^-Ce, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR- , -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, 6 =NR' ; Z es un enlace o es una cadena alquilideno C1-4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -0-, -S02NR-, -NRSO2- , -SO2- ó -C0-; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y Rf , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o bicíclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó — qR; R3 es ümR' y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y U, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2- , -NRCONR-, -SO-, -SO2- , -NRSO2- , -SO2NR- , -NRS02NR-, -0-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de - RW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno i~Ce, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO- , -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, - NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WR es =0, =S, ó =NR' ; o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R')2, -CO-, ó -CS-. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho canal de aniones es un canal de cloruro. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5, ó 7 en donde el compuesto Z es - [C (R5) 2] n_ r en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02 ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -0-, -NR-, -C0-, -S-, -SO, ó -S02-. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5, ó 7 en donde el compuesto Z es - [C (R5) 2] n0-, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02 ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno Ci~C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -0-, -NR-, -C0-, -S-, -SO, ó -S02--El método de conformidad con la reivindicación 1, 5, ó 7 en donde el compuesto Z es - [C (R5) 2] nS-, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de R5 es independientemente halógeno, CN, N02 ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazadas por -0-, -NR-, -C0-, -S-, -SO, ó -S02-. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5, ó 7 en donde el compuesto Z es un enlace. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde el compuesto Z es -C(R5)2-. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto R1 es hidrógeno o R1 se selecciona entre los grupos siguientes: m n P u qq 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, gg, ó pp. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde R1 es un anillo a o un anillo gg. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cg opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, ó C02, CO, y Rx es R' o halógeno. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto x es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci-3, -O (alquilo C1-3) , -0- fenilo, -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', .-0(CH2)2N(R) (R' ) , -0(CH2)N(R) (R' ) , -CON (R) (R' ) , (CH2)20R', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N (R) (R' ) , (CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 20. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto R2 es TqR, en donde T es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4, en donde una o dos unidades metileno de T están opcionalmente reemplazados por -CO-, -CONR-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -0-, -S-, ó — R. 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto R2 es hidrógeno o un alquilo C1-C opcionalmente sustituido. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde R2 es hidrógeno, -CF3, -CH3, -CH2CH3-, - CH2CH2CH3, -CH20R -(CH2)2OR, -(CH2)30R, -CH2N(R)2, (CH2)2N(R)2, -CH2NRCOR, - (CH2) 2NRCOR, ó - (CH2) 3NRCOR. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde R3 es hidrógeno. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde R3 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido . El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde R3 es UmR' en donde m es 1 y U es -CH2- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido . El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto p es 1 y V es -CH2C(R6)2- ó -C(R6)2-/ en donde cada ocurrencia de R6 es independientemente halógeno, CN, NO, ó -YR, en donde Y es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de Y están opcional e independientemente reemplazados por -O-, -NR-, -CO-, -S-, -SO-, ó -S02-, o en donde las dos ocurrencias de R6 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos . 28. El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde R6 es hidrógeno, metilo o dos ocurrencias de R5 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde p es 0 y R4 es Cy1. 30. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 es CHR' ó NR' ; cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2 son cada uno independientemente C(R' )2, -CO-, ó -CS . 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde r es 1, X1, X2, X3 y X5 son cada uno C¾ y X4 es - CH-Vp-Cyi, ó N-Vp-Cy1. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde p es 1 y V es S02, -NRS02, CO ó NRCO, en otras modalidades X4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02 ó CO. 33. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde en el compuesto Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes : 3£ xxí XSiV XXY XXVI xxvii xxviii XXXY1 xxxvn xxxvm 34. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde "y" es O, 1, 2 6 3, y W es un enlace o una cadena alquilideno Ci-C6, opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por O, NR, S, S02 ó C02, CO y Rw es R' ó halógeno. 35. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde "y" es 0, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente - alquilo Ci-C3, -O (alquilo (Ci-C3) , -O-fenilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', -O (CH2) 2N (R) (R' ) , - 0(CH2)N(R) (R' ) , -CON(R)(R'), -(CH2)2OR', ~(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), -(CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 36. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5 ó 7, en donde dicho compuesto tiene la fórmula VI: i en donde : el anillo A es un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S ó NR. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde dicho compuesto tiene la fórmula VI-A ó VI-B: YI-A VI-B. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el anillo A es un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros . 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo. 40. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde R1 se selecciona entre los grupos siguientes: m a o ce dd ee ff g h¾ H mm nn oo P qq rr 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde R1 es uno de los anillos a, h, c, d, m, n, o, ee, gg ó pp. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde R1 es un anillo a o un anillo gg. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde x es 0/ 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por O, NR, S, S02/ ó C02, CO, y Rx es R' o halógeno. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde x es 0, 1, 2 6 3, y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci-C3, -O (alquilo (C1-C3) , -O-fenilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R', -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , 0(CH2)N(R) (R') , -C0N(R) (R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R) (R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde Cy1 se selecciona entre los anillos siguientes: vi vii vlíi ?? xLU xLiii x v El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde Cyi es un anillo i o un anillo xxxiii. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde "y" es 0-5 y es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, - NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de R es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' . El método de conformidad con la reivindicación 47, en donde "y" es 0, 1, 2 ó 3 y W es un enlace o una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por .0, NR, S, S02, o C02, C0 y Rw es Rf o halógeno. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47, en donde y es 0, 1, 2, ó 3, y cada ocurrencia de WRwr cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci-3, -0 (alquilo Ci_3) , -0-fenilo, -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R', -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , 0(CH2)N(R) (R' ) , ~C0N(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 50. El método de conformidad con la reivindicación 1, 5, 7 ó 36, en donde Z es -CH2- o un enlace. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, en donde Z es -CH2- . 52. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre -alquilo Ci-3, - O (alquilo Ci_3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, - COOR' , -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , C0N(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 53. Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de -QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S- ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' ; Z es un enlace o -CH2-, a condición que cuando Z sea un enlace, R1 no sea hidrógeno; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de Rr es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 .a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó -TqR; R3 es UmR' y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y U, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CO2-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X3, X4 ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R')2Í -CO-, ó -CS-; a condición que: a) cuando X es S, Z es CH2, y R2 es hidrógeno, entonces R1 no es: b) cuando X es S u 0; y R2 es formilo, 4 , 5-dihidro-2-oxazolilo, -C00R' , ó -COSR' ; entonces: i) cuando Z es ~CH2~, R1 no es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, haloalquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi Cx-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, halógeno, ciano o nitro; o ii) cuando Z es alquilo C1-C6, entonces R1 no e cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con alquil C1-C4, haloalquilo Ci-C4r alcoxi Ci-C4, haloalcoxi C3.-C4 alquiltio C1-C4, haloalquiltio Ci-C4r halógeno, ciano nitro; c) cuando X es S, R2 es H, Z es -CH2-, y R1 es fenil insustituido, entonces cuando R3 es hidrógeno, R4 no es: d) cuando X es S, R2 es SMe ó Me, Z es CH2 y R1 es fenilo insustituido, i) cuando R3 es hidrógeno, entonces R4 no es bencilo insustituido; y ii) cuando R3 es etilo, entonces R4 no es fenilo insustituido ; e) cuando X es O, Z es CH2, R1 es fenilo insustituido, R2 es Me, y R3 es hidrógeno, entonces R4 no es: f) cuando X es O, Z es CH2, R1 es fenilo insustituido, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, entonces R4 no es fenilo insustituido, 4-Me-fenilo, ni bencilo insustituido; y g) cuando X es O, Z es -CH(iPr)-, R1 es y R3 es hidrógeno, entonces R4 no es - (CH2) 2-S-fenilo; h) cuando Z-R1 es metilo, X es S, R3 es iBu, entonces R4 i) cuando Z-R1 es fenilo, X es S, y R3 es - (CH2) 2~pirid- 2-ilo, entonces R4 no es . El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, en donde R2 y R3 son cada uno hidrógeno y R4 es VpCy1 en donde p es 1 y V es -CH2C(R5)2 y compuestos que tienen la fórmula general II: 55. con la reivindicación 54, en donde X es S u O y compuestos de fórmula II-A ó II-B se proporcionan: 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, en donde una o más de las variables de compuestos se seleccionan entre una o varias de la siguientes: a) R1 es: m n q C€ ee b) R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, ó pp; c) R1 es fenilo (anillo a) ; d ) x e s 0 , 1 , 2 ó 3 , y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C6 opcionalmente sustituida en donde una o varias unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02, ó C02, C0, y Rx es R ' o halógeno; e) x es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de QRX, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci_3, -0(alquilo C1-3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, - F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', 0 (CH2) 2N (R) (R' ) , -0 ( CH2 ) ( R ) (R'), -C0N(R) (R'), -(CH2)20R', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R) (R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - ( CH2 ) N ( R) ( R' ) , Ó -S02NRR' ; f) R6 es hidrógeno, metilo o dos ocurrencias de R6 en el mismo átomo de carbono se toman conjuntamente para formar un anillo espiro de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; g ) Cy1 es: i76 h) y es O, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, SO2 ó C02, CO y R es Rr o halógeno; o bien i) y - es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de WRW, cuando se presenta, es independientemente -alquilo C1-3, -O (alquilo C1-3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', - 0(CH2)2N(R) (R'), -0 (CH2) N (R) (R' ) ·, -C0N(R) (R'), -(CH2)20R', -(CH2)0R/', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R) (R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (C¾)N (R) (R') , ó -S02NRR' . 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, en donde R2 es hidrógeno, R3 es UmR' en donde m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2- y Rf es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y R4 es -CH2Cy1 y compuestos de fórmula III se proporcionan : compuesto de conformidad con la reivindicación en donde X es S u 0 y compuestos de fórmula III-A ó III-B se proporcionan: ??-? m-B. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, en donde una o más de las variables compuestas se seleccionan entre uno o más de: R es: I kk 11 PP rr; b) R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, pp; c) R1 es fenilo (anillo a) ; d) es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ca-C6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02, ó C02, CO Y Rx es R' o halógeno; e) m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2-, y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; f) R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; g) Cy1 es: * X XII .viíi XIV XVI xvíii XX XXII XXIV XXV11 XXXH XXXUl XXXIV XXXV xxvt xxxvii XXV111 xt xLi h) y es O, 1, 2 ó 3 y W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por 0, NR, S, S02 ó C02, CO, y R es R' o halógeno; o i) y es O, 1, 2 6 3, y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, 0 (alquilo C1-3) , -GF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , -C0N(R)(R'), - (CH2)20R'A -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N (R) (R' ) , (CH2)2N(R) (R' ) , -(CHz)N(R) (R'), ó -S02NRR' . 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, en donde Z-R1 es -CH3; R2 es hidrógeno; y R4 es -CH2Cy1 y compuestos de fórmula IV se proporcionan: IV en donde m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es C¾- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, en donde x es S u 0 y los compuestos de fórmula III-A ó III-B se proporcionan: IV-A IV-B 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, donde una o varias de las variables de compuestos se seleccionan entre los siguientes: a) m es 0 ó 1, y U, cuando está presente, es -CH2- y R' es un anillo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; b) R' es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; c) Cy1 es: i84 xLii xLiii xLiv; d) y es O, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, NR, S, S02/ ó C02, CO, y Rw es R' o halógeno; o e) y es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo C1-3, 0 (alquilo C1-3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -CO0R' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (Rf ) , -C0N(R)(R'), - (CH2)2OR', -(CH2)0R', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N (R) (R' ) , (CH2)2N(R) (R' ) , -(CH2)N(R) (R'), ó -S02NRR' . . El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde compuestos de la fórmula V se proporcionan V. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, en donde X es S u 0 y compuestos de fórmula V-A ó V-B proporcionan V-A. V-B 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, en donde una o más de las variables de compuestos se seleccionan entre uno de los siguientes: a) R es: X PP rr; b) R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, ó pp; c) R1 es fenilo (anillo a) ; d) x es 0, lr 2 6 3, y Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, NR, S, S02 ó C02f CO, y Rx es R' o halógeno; e) r es 1, X1, X2, X3 y X5 son cada uno CH2, y X4 es CH-Vp-Cyi, o N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02, -NRS02, CO, ó NRCO; f) X4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02 ó CO; g) X4 es N-Vp-Cy1, p es 1 y V es S02; XIV XV xvi XIX XX xxvu XXYUI xxix XXX XXXI XXXU xxxm xxxiv XXXV i) y es 0, 1, 2 ó 3, y W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, NR, S, S02, ó C02, CO y Rw es Rr o halógeno; o j) y es O, 1, 2 6 3, y cada ocurrencia de WRW, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci_3, O (alquilo d-3) , -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR' , -COR', -0(CH2)2N(R) (R') , -O (CH2) N (R) (R' ) , -CON (R) (R' ) , - (CH2)2OR', -(CH2)OR', fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido,- -N(R) (R' ) , (CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, que tiene la fórmula VI : en donde el anillo A es un anillo de 3-7 miembros que tiene 0- heteroátomos seleccionados independientemente entre O S ó NR. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66 en donde dicho compuesto tiene la fórmula VI-A o 1 fórmula VI-B: VI-A · VI-B. compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el anillo A es un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, en donde el anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde R1 se selecciona entre uno de los grupos pp qq *t 1. E1 compuesto de conformidad con la reivindicación 70, en donde R1 es uno de los anillos a, b, c, d, m, n, o, ee, ó pp, en otras modalidades R1 es fenilo (anillo a) . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde x es 0, 1, 2 ó 3, y Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, NR, S, SO2, ó C02, CO, y Rx es R' o halógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, en donde es O, 1, 2 ó 3 y cada ocurrencia de QRK, cuando está presente, es independientemente -alquilo Ci- 3, -O (alquilo C1-3) , -O-Eenilo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, - Cl, -Br, -COOR', -COR' , -O (CH2) 2N (R) (R' ) , 0(CH2)N(R) (R' ) , -CON(R) (R'), -(CH2)2OR', - (CH2) OR' , fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R'), - (CH2) 2N (R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . . El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde Cy1 se selecciona entre los anillos vi vn ??? XVII SVUl XIX XX XXV XXVI xxvíí ?? '?? XXIX XXX XX» xxxvili xxxi xLii xLiii xLiv, 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, en donde Cyi es anillo i o anillo xxxiii. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde y es 0-5 y W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades metileno de están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, - NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' . 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, en donde y es 0, 1, 2 ó 3 y W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_6 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazados por 0, NR, S, S02, ó C02, C0 y Rw es R' o halógeno. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, en donde y es 0, 1, 2 ó 3, y cada ocurrencia de WRW, cuando estás presente, es independientemente -alquilo Ci-3f -0 (alquilo Ci_3) , -0-fenilo, -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R' , -COR', -0 (CH2) 2N (R) (R' ) , 0(C¾)N(R) (R'), -C0N(R)(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)0Rf, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -N(R)(R' ), -(CH2)2N(R) (R' ) , - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde Z es -CH2- o un enlace. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, en donde Z es -CH2- . 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre -alquilo Ci-3, -0 (alquilo ¾_3) , -CF3, -0CF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -C00R', -COR', -0(CH2)2N(R) (R' ) , -0 (CH2) N (R) (R' ) , CON (R) (R' ) , - (CH2) 20R' , - (CH2) OR' , fenilo opcionalmente sustituido,. bencilo opcionalmente sustituido, N(R) (R'), -(CH2)2N(R) (R'), - (CH2) N (R) (R' ) , ó -S02NRR' . 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, en donde dicho compuesto se selecciona de la Tabla 1. Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de conformidad con la reivindicación 53; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición de conformidad con la reivindicación 83, que comprende además opcionalmente un agente adicional seleccionado entre un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR otro que un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, o un agente nutricional. Un método para incrementar el número de transportador de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto dicha célula con un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de —QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Ce, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S, ó =NR' ; Z es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_ opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -0-, -S02NR-, -NRSO2-, -SO2- ó -C0-; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó -TqR; R3 es OmRr y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y ü, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno Ci-C4 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -C0-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NR R-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR-, -O-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -WRW es =0, =S, ó =NR' ; o R3 y R4, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en donde r es 0, 1 ó 2; uno de X , X ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R')2, -CO-, ó -CS-. 86. El método de conformidad con la reivindicación 85, en donde el transportador de ABC es CFTR. 87. Un kit para su uso en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica, in vitro o in vivo gue comprende: (i) una composición gue comprende un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O ó S; R1 es hidrógeno, o bien es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado gue tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8 a 12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno con x ocurrencias independientes de —QRX; en donde x es 0-5; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6, en donde hasta dos unidades metileno de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, - RCONR-, -SO-, -S02-, NRS02-, -S02NR-, -NRSO2NR- , -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R' , halógeno, N02, ó CN, o bien -QRX es =0, =S , ó =NR' ; Z es un enlace o es una cadena alquilideno C1-.4 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -0-, -SO2NR- , -NRSO2- , -SO2- ó -C0-; cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-e opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R' , dos ocurrencias de R, o dos ocurrencias de R' , se toman con untamente con el (los) átomo (s) a los cuales están unidos para formar un anillo de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -N02, ó -TqR; R3 es ümR' y R4 es VpCy1, en donde m, p y q son cada uno independientemente 0 ó 1, y U, V y T son cada uno independientemente una cadena alquilideno C1-C4 opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -C02-, -COCO-, -CO R-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRCO2-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-, ó -NR-; Cy1 es un anillo monociclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un sistema de anillo biciclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono o nitrógeno, con y ocurrencias independientes de -WRW; en donde y es 0-5; en donde W es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Ce, en donde hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CC½-, -COCO-, -CONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -NRC02-, -NRCONR-, -SO-, -S02-, -NRS02-, -S02NR-, -NRS02NR-, -O-, -S-; ó -NR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R' , halógeno, N0 , ó CN, o bien -WR es =0, =S, ó =NR' ; o R3 y ^4· juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido que tiene la estructura: , en d-ond-e r es 0, 1- ó- 2-; uno de VX4 ¾ ó X5 es CH-Vp-Cy1 ó N- Vp-Cy1, y los demás de X3, X4 ó X5 son CHR' ó NR' ; y cada ocurrencia de X1, cuando está presente, y X2, son cada uno independientemente C(R' )2/ -CO-, ó -CS-; y (ii) instrucción para: a) poner en contacto el compuesto con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento de mismo. 88. El kit de conformidad con la reivindicación 87, que comprende además instrucciones para: a) poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia del compuesto de la fórmula (I) . 89. El kit de conformidad con la reivindicación 87, en donde el kit se utiliza para medir la densidad de CFTR.
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