DE69929996T2

DE69929996T2 - Pharmazeutisches mittel zur behandlung von diabetes

Info

Publication number: DE69929996T2
Application number: DE69929996T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Kobe-shi ODAKA; Masahiro Suita-shi YAMANE
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: KR20010043455A; EP1093370A1; CA2329004A1; US6329403B1; NO20006630D0; ID27415A; US20020086885A1; ATE318138T1; ZA200006262B; CA2329004C; DK1093370T3; DE69929996D1; EP1093370B1; CN1305376A; WO2000000195A1; ES2255316T3; NO20006630L; AU754740B2; AR019727A1; BR9911656A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Insulinsensibilisator (ein die Insulinresistenz verbesserndes Mittel) in Kombination mit einem Appetitzügler umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes verwendet werden.
STAND DER TECHNIK
Beispiele für Literaturstellen des Standes der Technik, die einen Insulinsensibilisator oder einen Appetitzügler betreffen, sind unten erwähnt.

1) JP-A H9 (1997)-67271 beschreibt "eine pharmazeutische Zusammensetzung eines die Insulinsensibilität verstärkenden Mittels in Kombination mit wenigstens einem Element, das aus der aus α-Glucosidase-Inhibitor, einem Aldosereduktase-Inhibitor, einem Biguanid, einer Statinverbindung, einem Inhibitor der Squalensynthese, einer Fibratverbindung, einem Verstärker des LDL-Katabolismus und einem Inhibitor von Angiotensin umwandelnden Enzymen bestehenden Gruppe ausgewählt ist".
2) JP-A H5 (1993)-148196 beschreibt, dass eine "pharmazeutische Zusammensetzung, die 4-[2-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy]phenylessigsäure oder deren Vorstufe oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst", "einen Appetitzügler, ein Vitamin, ein blutdrucksenkendes Medikament und ein Blutglucose senkendes Mittel, zum Beispiel Sulfonylharnstoffe, Biguanide und Thiazolidindione" enthalten kann.
3) Diabetes Frontier, Band 8, S. 499 (1997) beschreibt, dass "CL316243 die von Troglitazon verursachte Gewichtszunahme von braunen Fettgeweben vollständig hemmte", wenn CL316243 (Antagonist von β-3-adrenergischen Rezeptoren) und Troglitazon fetten Ratten verabreicht wurde.
4) WO93/3724 beschreibt, dass 3-Guanidinopropionsäure (3-GPA) der Gewichtszunahme, die bei fetten, diabetischen KKA^Y-Mäusen auftritt, die mit Pioglitazonhydrochlorid, einem insulinsensibilisierenden Mittel, behandelt werden, dosisabhängig entgegenwirkt.
5) Egypt. J. Pharm. Sci., Band 29, Nr. 1-4, S. 355–366 (1988) beschreibt "Wechselwirkungen einiger appetitzügelnder Medikamente mit Tolubutamid bei normalen und diabetischen Ratten".
6) WO97/27847 beschreibt, dass "Acetylphenole, die als gegen Fettsucht wirksame und antidiabetische Verbindungen brauchbar sind", zusammen mit "Fenfluraminen, Dexfenfluraminen, Phentiraminen, Antagonisten von β-3-adrenergischen Rezeptoren" verwendet werden können.

In diesen Literaturstellen des Standes der Technik werden die Kombination eines Insulinsensibilisators mit einem Appetitzügler und die Auswirkungen einer solchen Kombination weder speziell beschrieben noch vorgeschlagen.
Der Ursprung des nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) umfasst eine unzureichende Wirkung von Insulin in der Leber und peripheren Geweben (Insulinresistenz) sowie ein Mangel an Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse. Das Einsetzen der Insulinresistenz wird von der gegenwärtigen Sättigungsumgebung wie Stress und Obesität stark beeinflusst, und zuerst wird eine Diätbehandlung zur Verminderung der Insulinresistenz angewandt. Die Einhaltung und Fortsetzung der Diätbehandlung wird jedoch von mentalen Schmerzen der Patienten begleitet und ergibt in vielen Fällen nicht die erwarteten Ergebnisse. Daher wird ein Insulinsensibilisator als ergänzendes Medikament für die Diätbehandlung verwendet, und ein gegen Fettsucht wirkendes Medikament wird bei Patienten, bei denen ein hoher Grad an Obesität vorliegt, angewandt.
Der Insulinsensibilisator verstärkt die Wirkung von Insulin, wodurch bei Diabetespatienten der Blutzucker erniedrigt wird.
Bei der Obesität ist die Anzahl der Insulinrezeptoren in den Fettzellen selbst aufgrund einer Hypertrophie von Fettgeweben vermindert, weiterhin ist die Insulinresistenz durch eine beschleunigte Sekretion von eine Insulinresistenz bewirkenden Cytokinen wie TNF-α verstärkt. Eine Erhöhung der Menge an erforderlichem Insulin beschleunigt die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse. Als Folge wird in den meisten Fällen die Obesität von einer Hyperinsulinämie oder Hyperlipämie begleitet.
Andererseits führt ein Appetitzügler in vielen Fällen nicht zu einer Absenkung der Blutglucose, obwohl er das Körperfett verringert. Es ist bekannt, dass ein Appetitzügler Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Hydropsie, Konstipation, Nausea, Emesis, Magenbeschwerden, Magenflatulenz, Schwindelgefühl, Palpitation, Ausschlag, Erhöhung von GTO oder GPT, Schlafstörung etc. aufweist.
Die Entwicklung hervorragender Medikamente, die als Medizin mit einem hervorragenden Diabetes-Behandlungseffekt ohne eine offensichtliche Aufdeckung von Nebenwirkungen ausreichend verbessert sind, ist erwünscht.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen medizinischer Eigenschaften wie eines Diabetes-Behandlungseffekts, einer Nebenwirkung etc. vereinigten die Erfinder der vorliegenden Erfindung erstmals einen Insulinsensibilisator mit einem Appetitzügler und fanden erstmals, dass eine solche Kombination unerwartet ziemlich hervorragende Eigenschaften als Medikament, wie eine hervorragende blutzuckersenkende Wirkung, keine offensichtliche Aufdeckung von Nebenwirkungen etc., ergab. Auf der Grundlage dieses Befundes haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die vorliegende Erfindung vollendet.
Gemäß der Erfindung wird Folgendes verfügbar gemacht:

1. eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Insulinsensibilisator in Kombination mit einem Appetitzügler, der den Appetit unterdrückt, indem er direkt oder indirekt auf ein Appetitzentrum einwirkt, wobei der Insulinsensibilisator eine Verbindung der Formel:
wobei R eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, die jeweils substituiert sein kann; Y eine Gruppe der Formel: -CO-, -CH(OH)- oder -NHR³- darstellt, wobei R³ eine Alkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann; m 0 oder 1 ist; n 0, 1 oder 2 ist; X CH oder N darstellt; A eine chemische Bindung oder eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt; R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; der Ring E weiterhin 1 bis 4 Substituenten haben kann, die in Kombination mit R¹ einen Ring bilden können; L und M jeweils Wasserstoff darstellen oder miteinander unter Bildung einer chemischen Bindung vereinigt sein können, oder ein Salz davon ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, wobei der Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid oder Rosiglitazon ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Pioglitazonhydrochlorid ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, wobei der Appetitzügler ein zentraler Appetitzügler ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 4, wobei der zentrale Appetitzügler Mazindol ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, wobei der Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid und der Appetitzügler Mazindol ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, die zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes dient.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 7, wobei es sich beim Diabetes um den nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus handelt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Rosiglitazon oder dessen Maleat ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, die zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen dient.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 1, die zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz dient.
12. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, wenn er in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
13. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen, wenn er in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
14. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz, wenn er in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
15. Ein Produkt, enthaltend einen in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisator und einen in Paragraph 1 definierten Appetitzügler als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 4, wobei der zentrale Appetitzügler ein Agonist des β-Adrenalinrezeptors ist.
17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Paragraph 4, wobei der zentrale Appetitzügler Sibutramin ist.
18. Verwendung nach einem der Paragraphen 12 bis 14, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
19. Verwendung nach einem der Paragraphen 12 bis 14, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.
20. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
21. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen.
22. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Paragraph 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz.
23. Verwendung nach einem der Paragraphen 20 bis 22, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
24. Verwendung nach einem der Paragraphen 20 bis 22, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.
25. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Paragraph 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
26. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Para graph 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen.
27. Verwendung eines in Paragraph 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Paragraph 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz.
28. Verwendung nach einem der Paragraphen 25 bis 27, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
29. Verwendung nach einem der Paragraphen 25 bis 27, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.

Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Insulinsensibilisator wird durch die Formel (I) oder ein Salz davon veranschaulicht.
Unter Bezugnahme auf Formel (I) umfassen Beispiele für die Kohlenwasserstoffgruppe in der Kohlenwasserstoffgruppe, die für R eingesetzt werden können, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen und aromatische Kohlenwasserstoffgruppen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome, aus denen solche Kohlenwasserstoffgruppen bestehen, beträgt vorzugsweise 1 bis 14.
Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine aliphatische C_1-8-Kohlenwasserstoffgruppe. Beispiele für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen gesättigte aliphatische C_1-8-Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Alkylgruppen), wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl, und ungesättigte aliphatische C_2-8-Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Alkenylgruppen, Alkadienylgruppen, Alkinylgruppen, Alkadienylgruppen), wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenxyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl und 1-Octinyl.
Die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine alicyclische C_3-7-Kohlenwasserstoffgruppe. Beispiele für die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen gesättigte alicyclische C_3-1-Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Cycloalkylgruppen), wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl etc., und ungesättigte alicyclische C_5-7-Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Cycloalkenylgruppen, Cycloalkadienylgruppen), wie 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl und 2,4-Cycloheptadienyl.
Die alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine Gruppe, die aus der oben beschriebenen alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe und einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe besteht (z.B. Cycloalkylalkylgruppen, Cycloalkenylalkylgruppen) und ist vorzugsweise eine alicyclisch-aliphatische C_4-9-Kohlenwasserstoffgruppe. Beispiele für die alicyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptylethyl.
Die aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine aromatisch-aliphatische C_7-13-Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. Aralkylgruppen). Beispiele für die aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen ein C_7-9-Phenylalkyl wie Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl und 1-Phenylpropyl; ein C_11-13-Napthylalkyl wie α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β-Naphthylmethyl und β-Naphthylethyl.
Die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist vorzugsweise eine aromatische C_6-14-Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. Arylgruppen). Beispiele für die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Phenyl und Napthyl (α-Naphthyl, β-Naphthyl).
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) sind Beispiele für die heterocyclische Gruppe in einer heterocyclischen Gruppe, die für R eingesetzt werden kann, eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome zusätzlich zu Kohlenstoff als Ringelemente oder kondensierte cyclische Gruppe enthält. Beispiele für den kondensierten Ring umfassen einen, der aus einer solchen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit einem 6-gliedrigen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden Ring, einem Benzolring oder einem ein Schwefelatom enthaltenden 5-gliedrigen Ring besteht.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe umfassen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, 2-Tehiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2-3-Triazol-4-yl, Tetrazol-5-yl, Benzimidazo-2-yl, Indol-3-yl, 1H-Indazol-3-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl, 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl, Benzopyranyl und Dihydrobenzopyranyl. Die bevorzugte heterocyclische Gruppe ist eine Pyridyl-, Oxazolyl- oder Thiazoylgruppe.
Unter Bezugnahme auf Formel (I) können die Kohlenwasserstoffgruppe und die heterocyclische Gruppe für R jeweils 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten an substituierbaren Positionen haben. Solche Substituenten umfassen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen, Arylgruppen, aromatische heterocyclische Gruppen, nichtaromatische heterocyclische Gruppen, ein Halogen, ein Nitro, eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, eine Thiolgruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, die verestert sein kann, ein Amidino, Carbamoyl, Sulfamoyl, Sulfo, Cyan, Azido und Nitroso.
Beispiele für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie Alkylgruppen, Alkenylgruppen und Alkinylgruppen.
Die bevorzugte Alkylgruppe ist eine C_1-10-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Hexyl, Pentyl, Octyl, Nonyl und Decyl.
Die bevorzugte Alkenylgruppe ist eine C_2-10-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl.
Die bevorzugte Alkinylgruppe ist eine C_2-10-Alkinylgruppe, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl.
Beispiele für die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe umfassen gesättigte und ungesättigte alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen und Cycloalkadienylgruppen.
Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist eine C_3-10-Cycloalkylgruppe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl und Bicyclo[4.3.1]decyl.
Die bevorzugte Cycloalkenylgruppe ist eine C_3-10-Cycloalkenylgruppe, wie 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl und 3-Cyclohexen-1-yl.
Die bevorzugte Cycloalkadienylgruppe ist eine C_4-10-Cycloalkadienylgruppe, wie 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl und 2,5-Cyclohexadien-1-yl.
Die bevorzugte Arylgruppe ist eine C_6-14-Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl (1-Napthyl, 2-Naphthyl), Anthryl, Phenanthryl und Acenaphthylenyl.
Die bevorzugte aromatische heterocyclische Gruppe umfasst monocyclische aromatische heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, und kondensierte aromatische heterocyclische Gruppen, wie Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazlnyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl, und 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl.
Die bevorzugte nichtaromatische heterocyclische Gruppe umfasst Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Thiomorpholino.
Beispiele für das Halogen umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Unter Bezugnahme auf die Aminogruppe, die substituiert sein kann, umfassen Beispiele für die substituierte Aminogruppe N-monosubstituierte Gruppen und N,N-disubstituierte Aminogruppen. Beispiele für die substituierte Aminogruppe umfassen Aminogruppen mit einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-10-Alkylgruppen, C_2-10-Alkenylgruppen, C_2-10-Alkinylgruppen, aromatischen Gruppen, heterocyclischen Gruppen oder C_1-10-Acylgruppen (z.B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, Nicotinoylamino).
Beispiele für die Acylgruppe in den Acylgruppen, die substituiert sein können, umfassen C_1-13-Acylgruppen, zum Beispiel C_1-10-Alkanoylgruppen, C_3-10-Alkenoylgruppen, C_4-10-Cycloalkanoylgruppen, C_4-10-Cycloalkenoylgruppen, aromatische C_6-12-Carbonylgruppen.
Bevorzugte Beispiele für die C_1-10-Alkanoylgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl.
Bevorzugte Beispiele für die C_3-10-Alkenoylgruppen umfassen Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl und Isocrotonoyl.
Bevorzugte Beispiele für die C_4-10-Cycloalkanoylgruppen umfassen Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl und Cycloheptancarbonyl.
Bevorzugte Beispiele für die C_4-10-Cycloalkenoylgruppen umfassen 2-Cyclohexencarbonyl.
Bevorzugte Beispiele für die aromatischen C_6-12-Carbonylgruppen umfassen Benzyl, Naphthoyl und Nicotinoyl.
Beispiele für die Substituenten in den substituierten Acylgruppen umfassen C_1-3-Alkylgruppen, C_1-3-Alkoxygruppen, ein Halogen (z.B. Chlor, Fluor, Brom), Nitro, Hydroxy und Amino.
Unter Bezugnahme auf die Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, umfassen Beispiele für das substituierte Hydroxy Alkoxygruppen, Cycloalkyloxygruppen, Alkenyloxygruppen, Cycloalkenyloxygruppen, Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen und Aryloxygruppen.
Die bevorzugte Alkoxygruppe umfasst C_1-10-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy und Nonyloxy.
Die bevorzugte Cycloalkyloxygruppe umfasst C_3-10-Cycloalkyloxygruppen wie Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Die bevorzugte Alkenyloxygruppe umfasst C_2-10-Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy und 3-Hexenyloxy.
Die bevorzugte Cycloalkenyloxygruppe umfasst C_3-10-Cycloalkenyloxygruppen, wie 2-Cyclopentenylmethoxy und 2-Cyclohexenylmethoxy.
Die bevorzugte Aralkyloxygruppe umfasst C_7-10-Aralkyloxygruppen, wie Phenyl-C_1-4-Alkyloxy (z.B. Benzyloxy, Phenthyloxy).
Die bevorzugte Acyloxygruppe umfasst C_2-13-Acyloxygruppen, noch mehr bevorzugt C_2-4-Alkanoyloxygruppen (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy).
Die bevorzugte Aryloxygruppe umfasst C_6-14-Aryloxygruppen, wie Phenoxy und Napthtyloxy. Diese Aryloxygruppe kann 1 oder 2 Substituenten haben. Beispiele für die Substituenten umfassen ein Halogen (z.B. Chlor, Fluor, Brom). Beispiele für die substituierte Aryloxygruppe umfassen 4-Chlorphenoxy.
Unter Bezugnahme auf die Thiolgruppe, die substituiert sein kann, umfassen Beispiele für die substituierte Thiolgruppe Alkylthiogruppen, Cycloalkylthiogruppen, Alkenylthiogruppen, Cycloalkenylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Acylthiogruppen und Arylthiogruppen.
Die bevorzugte Alkylthiogruppe umfasst C_1-10-Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec.-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio und Nonylthio.
Die bevorzugte Cycloalkylthiogruppe umfasst C_3-10-Cycloalkylthiogruppen wie Cyclobutylthio, Cyclopentylthio und Cyclohexylthio.
Die bevorzugte Alkenylthiogruppe umfasst C_2-10-Alkenylthiogruppen, wie Allylthio, Crotylthio, 2-Pentenylthio und 3-Hexenylthio.
Die bevorzugte Cycloalkenylthiogruppe umfasst C_3-10-Cycloalkenylthiogruppen wie 2-Cyclopentenylthio und 2-Cyclohexenylthio.
Die bevorzugte Aralkylthiogruppe umfasst C_7-10-Aralkylthiogruppen wie Phenyl-C_1-4-Alkylthio (z.B. Benzylthio, Phenethylthio).
Die Acylthiogruppe ist vorzugsweise eine C_2-13-Acylthiogruppe, noch mehr bevorzugt eine C_2-4-Alkanoylthiogruppe (z.B. Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio, Isobutyrylthio).
Die bevorzugte Arylthiogruppe umfasst C_6-14-Arylthiogruppen wie Phenythio und Naphthylthio. Diese Arylthiogruppe kann 1 oder 2 Substituenten haben. Beispiele für die Substituenten umfassen ein Halogen (z.B. Chlor, Fluor, Brom). Beispiele für die substituierte Arylthiogruppe umfassen 4-Chlorphenylthio.
Die Carboxylgruppe, die verestert sein kann, umfasst Alkoxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen und Aryloxycarbonylgruppen.
Die bevorzugte Alkoxycarbonylgruppe umfasst C_2-5-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl.
Die bevorzugte Aralkyloxycarbonylgruppe umfasst C_8-10-Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl.
Die bevorzugte Aryloxycarbonylgruppe umfasst C_7-15-Aryloxycarbonylgruppen, wie Phenoxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl.
Der bevorzugte Substituent an der Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Gruppe für R umfasst C_1-10-Alkylgruppen, aromatische heterocyclische Gruppen und C_6-14-Arylgruppen. Besonders bevorzugt ist ein C_1-3-Alkyl, Furyl, Thienyl, Phenyl oder Naphthyl.
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) kann dieser Substituent, wenn der Substituent an der Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Gruppe für R eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine Arylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe ist, weiterhin ein oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 geeignete Substituenten haben. Beispiele für solche Substituenten umfassen C_1-6-Alkylgruppen, C_2-6- Alkenylgruppen, C_2-6-Alkinylgruppen, C_3-7-Cycloalkylgruppen, C_6-14-Arylgruppen, aromatische heterocyclische Gruppen (z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl), nichtaromatische heterocyclische Gruppen (z.B. Tetrahydrofuryl, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino), C_7-9-Aralkylgruppen, Amino, N-Mono-C_1-4-Alkylaminogruppen, N,N-Di-C_1-4-alkylaminogruppen, C_2-8-Acylaminogruppen (z.B. Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, Amidino, C_2-8-Acylgruppen (z.B. C_2-8-Alkanoylgruppen), Carbamoyl, N-Mono-C_1-4-alkylcarbamoylgruppen, N,N-Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppen, Sulfamoyl, N-Mono-C_1-4-alkylsulfamoylgruppen, N,N-Di-C_1-4-alkylsulfamoylgruppen, Carboxyl, C_2-8-Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxygruppen, C_2-5-Alkenyloxygruppen, C_3-7-Cycloalkyloxygruppen, C_7-9-Aralkyloxygruppen, C_6-14-Aryloxygruppen, Mercapto, C_1-4-Alkylthiogruppen, C_7-9-Aralkylthiogruppen, C_6-14-Arylthiogruppen, Sulfo, Cyano, Azido, Nitro, Nitroso und Halogen.
In der Formel (I) ist R vorzugsweise eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann. Noch mehr bevorzugt ist R eine Pyridyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der aus einem C_1-3-Alkyl, Furyl, Thienyl, Phenyl und Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) stellt Y -CO-, -CH(OH)- oder -NR³- dar, wobei R³ eine Alkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann. Bevorzugt ist -CH(OH)- oder -NR³-. Beispiele für eine Alkylgruppe in der Alkylgruppe, die für R³ stehen kann, umfassen C_1-4-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und t-Butyl. Beispiele für den Substituenten umfassen ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-4-Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, t-Butoxy), Hydroxy, Nitro und C_1-4-Acylgruppen (z.B. Formel, Acetyl, Propionyl).
Das Symbol m stellt 0 oder 1 dar und ist vorzugsweise 0.
Das Symbol n stellt 0, 1 oder 2 dar und ist vorzugsweise 0 oder 1.
X stellt CH oder N dar und ist vorzugsweise CH.
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) stellt A eine chemische Bindung oder eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen dar. Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann weiterhin gesättigt oder ungesättigt sein. Somit können beispielsweise -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂-, -CH(C₂H₅)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₆- etc. für die gesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe erwähnt werden, während -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(C₂H₅)=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂- etc. für die ungesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe erwähnt werden können. A stellt vorzugsweise eine chemische Bindung oder eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, bei der es sich vorzugsweise um eine gesättigte Gruppe handelt. Noch mehr bevorzugt stellt A eine chemische Bindung oder -(CH₂)₂- dar.
Die Alkylgruppe für R¹ umfasst eine, die der Alkylgruppe für den oben beschriebenen R³ ähnlich ist. R¹ ist vorzugsweise Wasserstoff.
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) ist die partielle Strukturformel:
vorzugsweise die Formel:
wobei jedes Symbol die oben beschriebenen Bedeutungen hat.
Weiterhin kann der Ring E gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten an substituierbaren Positionen haben. Beispiele für solche Substituenten umfassen eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, ein Halogen, eine Acylgruppe, die substituiert sein kann, Nitro und eine Aminogruppe, die substituiert sein kann. Diese Substituenten können dieselben wie die Substituenten sein, die für die Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe für R erwähnt wurden.
Ring E, nämlich die partielle Strukturformel:
ist vorzugsweise die Formel:
wobei R² Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, ein Halogen, eine Acylgruppe, die substituiert sein kann, Nitro oder eine Aminogruppe, die substituiert sein kann, ist.
Die Alkylgruppe, die Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, das Halogen, die Acylgruppe, die substituiert sein kann, und die Aminogruppe, die substituiert sein kann, und die jeweils für R² stehen, können jeweils dieselben wie die Substituenten sein, die für die Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Gruppe für R erwähnt wurden. R² ist vorzugsweise Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann, oder ein Halogen. R² ist noch mehr bevorzugt Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, die substituiert sein kann. R² ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkoxygruppe.
Unter Bezugnahme auf die Formel (I) stellen L und M jeweils Wasserstoff dar, oder sie können unter Bildung einer chemischen Bindung miteinander verbunden sein, und vorzugsweise sind sie Wasserstoff.
Die Verbindung, bei der L und M unter Bildung einer chemischen Bindung miteinander verbunden sind, kann aufgrund der Doppelbindung an der Position 5 des Azolidindionrings als (E)- und (Z)-Isomere vorliegen.
Die Verbindung, bei der L und M jeweils Wasserstoff darstellen, kann in Bezug auf den asymmetrischen Kohlenstoff an der Position 5 des Azolidindionrings als optische Isomere, d.h. (R)- und (S)-Formen vorliegen. Diese Verbindung umfasst diese optisch aktiven Verbindungen, d.h. die (R)- und die (S)-Form sowie die racemische Form.
Die bevorzugte, durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung umfasst die Verbindung, bei der R eine Pyridyl-, Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe darstellt, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der aus einem C_1-3-Alkyl, Furyl, Thienyl, Phenyl und Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; m ist 0, n ist 0 oder 1, X stellt CH dar, A stellt eine chemische Bindung oder -(CH₂)₂- dar, R¹ stellt Wasserstoff dar, Ring E, nämlich die partielle Formel:
ist die Formel:
wobei R² Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkoxygruppe ist, und L und M Wasserstoff darstellen.
Beispiele für die bevorzugte, durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung umfassen
5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (allgemeine Bezeichnung: Pioglitazon);
5-[[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (allgemeine Bezeichnung: Troglitazon/CS-045);
5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (allgemeine Bezeichnung: Rosiglitazon/BRL-49653) und
5-[3-[4-(5-Methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion.
Eine durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung ist besonders bevorzugt Pioglitazon.
Ein Salz der durch die Formel (I) veranschaulichten Verbindung ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, das Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren einschließt.
Das bevorzugte Salz mit einer anorganischen Base umfasst Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, oder einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium, ein Aluminiumsalz und Ammoniumsalze.
Das bevorzugte Salz mit einer organischen Base umfasst Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin.
Das bevorzugte Salz mit einer anorganischen Säure umfasst Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure.
Das bevorzugte Salz mit einer organischen Säure umfasst Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Das bevorzugte Salz mit einer basischen Aminosäure umfasst Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin. Das bevorzugte Salz mit einer sauren Aminosäure umfasst Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure.
Eine durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung oder ein Salz davon ist vorzugsweise Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon oder Rosiglitazon (oder dessen Maleat), besonders bevorzugt Pioglitazonhydrochlorid.
Eine durch die Formel (I) veranschaulichte Verbindung oder ein Salz davon kann gemäß der in JP-A S55(1980)-22636 (EP-A-8203), JP-A S60(1985)-208980 (EP-A-155845), JP-A S61(1986)-286376 (EP-A-208420), JP-A S61(1986)-85372 (EP-A-177353), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A-193256), JP-A H5(1993)-86057 (WO-A-92/18501), JP-A H7(1995)-82269 (EP-A-605228), JP-AH7(1995)-101945 (EP-A-612743), EP-A-643050, EP-A-710659 beschriebenen Verfahren oder dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Insulinsensibilisator umfassen zusätzlich zu der oben beschriebenen Verbindung
(±)-4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl]isoxazolidin-3,5-dion (JTT-501) oder ein Salz davon;
5-[[3,4-Dihydro-2-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]methyl]-2,4-thiazolidindion (allgemeine Bezeichnung: Englitazon) oder ein Salz davon (vorzugsweise das Natriumsalz);
5-[[4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (allgemeine Bezeichnung: Darglitazon/CP-86325) oder ein Salz davon (vorzugsweise das Natriumsalz);
5-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl)benzofuran-5-ylmethyl]-2,4-oxazolidindion (CP-92768) oder ein Salz davon;
5-(2-Naphthalinylsulfonyl)-2,4-thiazolidindione (AY-31637) oder ein Salz davon;
4-[(2-Naphthalinyl)methyl]-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid (AY-30711) oder ein Salz davon;
5-[[6-(2-Fluorbenzyloxy)-2-naphthyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (MCC-555) oder ein Salz davon;
(±)-[5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamido (AHG-255) oder ein Salz davon;
4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (LGD1069) oder ein Salz davon;
6-(1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropyl]nicotinsäure (LGD100268) oder ein Salz davon;
1,4-Bis[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadizolidin-2-yl)methyl]phenoxy]-2-buten (YM-440) oder ein Salz davon etc.
Salze dieser Verbindungen umfassen diejenigen, die einem Salz oder einer Verbindung, die durch die oben erwähnte Formel (I) veranschaulicht sind, ähnlich sind.
Ein Insulinsensibilisator ist vorzugsweise Pioglitazonhydrochlorid oder Rosiglitazon (oder dessen Maleat), besonders bevorzugt Pioglitazonhydrochlorid.
Ein Appetitzügler bedeutet jedes und alle Medikamente, die den Appetit unterdrücken, indem sie direkt oder indirekt auf ein Appetitzentrum einwirken. Spezielle Beispiele für den Appetitzügler umfassen zentrale Appetitzügler und physiologisch aktive peptidverwandte Substanzen.
Der Begriff "zentraler Appetitzügler" bedeutet Medikamente, die auf α-Adrenalinrezeptoren, β-Adrenalinrezeptoren, Dopaminrezeptoren oder Serotoninrezeptoren dahingehend einwirken, dass der Appetit unterdrückt wird.
Bevorzugte Beispiele für die zentralen Appetitzügler umfassen Antagonisten von α-Adrenalinrezeptoren (z.B. Yohimbin), Agonisten von β-Adrenalinrezeptoren (z.B. Mazindol, Amphetamin, Dextroamphetamin, Phentermin, Benzphetamin, Methamphetamin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Diethylpropion, Sibutramin, Phenylpropanolamin, Clobenzorex), Agonisten von Dopaminrezeptoren (z.B. ER-230, Doprexin), Agonisten von Serotoninrezeptoren (z.B. Dexfenfluramin, Fenfluramin), 5-HT-Agonisten (z.B. (+)Norfenfluramin, Sertralin), Cimetidin, Ergoset.
Die physiologisch aktiven peptidverwandten Substanzen bedeuten physiologisch aktive Peptide, die direkt oder indirekt auf ein Appetitzentrum dahingehend einwirken, dass der Appetit unterdrückt wird, deren Analoge, Agonisten oder Antagonisten solcher physiologisch aktiven Peptide.
Bevorzugte Beispiele für die physiologisch aktiven peptidverwandten Substanzen umfassen Leptin und dessen Analoga, Leptinrezeptoragonisten, die Leptinresistenz verbessernde Mittel, Antagonisten von Neuropeptid Y (NPY) (z.B. NGD-95-1, 5R-120819-A, PD-160170, 1229-U-91), Cholecystokinin- (CCK-)Agonisten (z.B. FPL-15849, GW-5823, GW-7178, GI-248573, AR-R-19021, das glucaconartige Peptid 1 (GLP-1) oder dessen Analoga oder dessen Agonisten (z.B. AZM-134), einen Galannin-Antagonist, Glucagon-Agonisten, Agonisten des melaminkonzentrierenden Hormons (MCH), Melanocortin-Agonisten (insbesondere Agonisten des Melanocortin-4-Rezeptors (MC4R), gemischte MC4R/MC3R-Agonisten), einen Enterostatin-Agonisten, Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitoren (z.B. UCL-1397), ein Corticotropin freisetzendes Hormon oder dessen Analoga oder dessen Agonisten (z.B. Urocortin).
Ein Appetitzügler ist vorzugsweise ein zentraler Appetitzügler, noch mehr bevorzugt ein Agonist von β-Adrenalinrezeptoren, besonders bevorzugt Mazindol.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird besonders bevorzugt eine pharmazeutische Zusammensetzung verwendet, bei der ein Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid ist und ein Appetitzügler Mazindol ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes verwendet werden. Beispiele für den Diabetes umfassen den insulinabhängigen Diabetes mellitus, den nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus und etc. Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird besonders bevorzugt für den nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus verwendet.
Weiterhin kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung diabetischer Komplika tionen (z.B. der Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Makroangiopathie, Krankheiten von Koronararterien, Osteopenie) verwendet werden.
Weiterhin kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz verwendet werden. Unter Bezugnahme auf die Definition der beeinträchtigten Glucosetoleranz schlägt die WHO (Weltgesundheitsorganisation) ein Kriterium bei einem oralen Glucosetoleranztest mit 75 g (75 g OGTT) vor. Nach diesem Kriterium bedeutet eine beeinträchtigte Glucosetoleranz einen Zustand, in dem die Nüchtern-Glucosekonzentration (Glucosekonzentration im Venenplasma) weniger als 140 mg/dl und die 2 h danach bestimmte Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma), wenn ein oraler Glucosetoleranztest mit 75 g nach einem über Nacht erfolgenden Fasten durchgeführt wurde, von 140 bis 199 mg/dl reicht.
Diabetes bedeutet einen Zustand, in dem die Nüchtern-Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma) 140 mg/dl oder mehr und die 2 h danach bestimmte Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma), wenn ein oraler Glucosetoleranztest mit 75 g nach einem über Nacht erfolgenden Fasten durchgeführt wurde, 200 mg/dl oder mehr beträgt.
Mit Hinsicht auf das Diabeteskriterium wurden 1997 von der ADA (American Diabetic Association) und 1998 von der WHO neue Kriterien mitgeteilt.
Nach diesen Berichten bedeutet Diabetes einen Zustand, in dem die Nüchtern-Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma) 126 mg/dl oder mehr beträgt und die 2 h danach bestimmte Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma), wenn ein oraler Glucosetoleranztest mit 75 g nach einem über Nacht erfolgenden Fasten durchgeführt wurde, 200 mg/dl oder mehr beträgt.
Nach den obigen Berichten bedeutet eine gestörte Glucosetoleranz einen Zustand, in dem die Nüchtern-Glucosekonzentration (die Glucosekonzentrati on im Venenplasma) weniger als 126 mg/dl beträgt und die 2 h danach bestimmte Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma), wenn ein oraler Glucosetoleranztest mit 75 g nach einem über Nacht erfolgenden Fasten durchgeführt wurde, 140 mg/dl oder mehr und weniger als 200 mg/dl beträgt.
Gemäß den ADA-Berichten wird ein Zustand, in dem die Nüchtern-Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma) 110 mg/dl oder mehr und weniger als 126 mg/dl beträgt, als IFG (gestörte Nüchtern-Glucose) bezeichnet. Gemäß dem WHO-Bericht wird ein Zustand dieser IFG (gestörte Nüchtern-Glucose), bei dem die 2 h danach bestimmte Glucosekonzentration (die Glucosekonzentration im Venenplasma), wenn ein oraler Glucosetoleranztest mit 75 g nach einem über Nacht erfolgenden Fasten durchgeführt wurde, weniger als 140 mg/dl beträgt, als IFG (gestörte Nüchtern-Glykämie) bezeichnet. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, der gestörten Glucosetoleranz, der IFG (gestörte Nüchtern-Glucose), der IFG (gestörte Nüchtern-Glykämie), die alle durch die obigen, neuen Kriterien definiert sind, verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch das Fortschreiten von Diabetes von einer gestörten Glucose-Toleranz, der IFG (gestörte Nüchtern-Glucose), der IFG (gestörte Nüchtern-Glykämie) zu Diabetes verhindern.
Weiterhin kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Krankheiten wie Hyperlipämie, Hyperinsulinämie, Obesität, Hyperphagie, Hypertonie, Herz-Kreislauf-Krankheiten (z.B. Atherosklerose etc.), dem Zysteneierstock-Syndrom, Gestationsdiabetes, Pankreatitis, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, hypertonische Nephrosklerose und etc., oder Syndromen (z.B. Syndrom X, Eingeweidefett-Obesitätssyndrom etc.) mit einigen dieser Krankheiten in Kombination verwendet werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann erhalten werden, indem Wirkstoffe, ein Insulinsensibilisator und ein Appetitzügler, vereinigt werden. Diese Wirkstoffe können pharmazeutischen Herstellungsverfahren unterzogen werden, indem sie getrennt oder gleichzeitig mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach an sich bekannten Verfahren [herkömmlichen Mitteln auf den Gebieten der pharmazeutischen Herstellungstechniken, zum Beispiel den Mitteln, die in der japanischen Pharmakopöe (z.B. 13. Auflage etc.) beschrieben sind] vermischt werden.
Beispiele für Dosierungsformen einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oder von deren jeweiligen Wirkstoffen umfassen orale Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln und Mikrokapseln), Pulver, Körner, Sirupe etc. und nichtorale Dosierungsformen wie Injektionen (z.B. subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektionen etc.), äußere Anwendungsformen (z.B. Nasenspray-Präparate, transdermale Präparate, Salben etc.), Zäpfchen (z.B. Rektalzäpfchen, Vaginalzäpfchen etc.), Pellets, Tropfinfusionen etc.
Verfahren zur Herstellung von oralen Dosierungsformen und nichtoralen Dosierungsformen sind unten speziell erläutert.
Orale Dosierungsformen werden hergestellt, indem zum Wirkstoff (zu den Wirkstoffen) beispielsweise ein Trägerstoff (z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, D-Mannit, Xylit, Sorbit, Erythrit, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid), ein zerfallsförderndes Mittel (z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, leichtes Kieselsäureanhydrid), ein Bindemittel (z.B. α-Stärke, Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Saccharose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin) oder ein Gleitmittel (z.B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid, Poly ethylenglycol 6000) gegeben wird und die resultierende Mischung dann komprimiert und pressgeformt wird. Zur oralen Dosierungsform können Säuren wie Salzsäure, Phosphorsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, DL-Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcitrat, Natriumtartrat zum Zweck der Förderung des Auflösens des (der) Wirkstoffs (Wirkstoffe) verwendet werden.
Die oralen Dosierungsformen können durch das an sich bekannte Verfahren zum Maskieren des Geschmacks oder zur enterischen Auflösung oder zur verzögerten Freisetzung beschichtet werden. Beispiele für ein Beschichtungsmaterial, das verwendet werden kann, umfassen enterische Beschichtungspolymere wie Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäure-Copolymer L, Methacrylsäure-Copolymer LD, Methacrylsäure-Copolymer S, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, gastrische Beschichtungspolymere wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E, wasserlösliche Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, wasserunlösliche Polymere wie Ethylcellulose, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Wachs etc. Wenn eine Beschichtung durchgeführt wird, können Weichmacher wie Polyethylenglycol und Sonnenschutzfilter wie Titandioxid, Eisensesquioxid zusammen mit dem obigen Beschichtungsmaterial verwendet werden.
Injektionen können durch ein Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) in einem wässrigen Hilfsmittel (z.B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringersche Lösung) oder einem öligen Hilfsmittel (z.B. einem pflanzlichen Öl wie Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl oder Propylenglycol, Macrogol, Tricaprylin) zusammen mit einem Dispergiermittel (z.B. Tween 80 (hergestellt von Atlas Powder, USA), HCO 60 (hergestellt von Nikko Chemicals), Polyethylenglycol, Carboxymethycellulose, Natriumalginat), einem Konservierungsmittel (z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenol), einem Isotonisierungsmittel (z.B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Sorbit, D-Mannit, Xylit, Glucose, Fructose) etc. hergestellt werden.
Bei Bedarf werden auch Additive wie ein Löslichmacher (z.B. Natriumsalicylat, Natriumacetat, Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat), ein Suspendiermittel (z.B. Tenside wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose), ein Puffermittel (z.B. Pufferlösungen wie Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat), ein Stabilisator (z.B. Humanserumalbumin), ein Linderungsmittel (z.B. Propylenglycol, Lidocainhydrochlorid, Benzylalkohol), ein Antiseptikum (z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure) verwendet.
Externe Anwendungsformen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff (die Wirkstoffe) zu einer festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung verarbeitet werden. Zum Beispiel wird eine feste Zusammensetzung hergestellt, indem der Wirkstoff (die Wirkstoffe) entweder als solche oder in Beimischung mit einem Hilfsmittel (z.B. Lactose, D-Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Saccharose), einem Verdickungsmittel (z.B. natürliche Gummen, Cellulosederivate, Acrylsäurepolymere) zu Pulvern verarbeitet wird. Die obige flüssige Zusammensetzung wird im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie im Fall von Injektionen hergestellt. Die halbfeste Zusammensetzung wird vorzugsweise ein einer wässrigen oder öligen Gelform oder einer Salbenform verfügbar gemacht. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls ein den pH-Wert regelndes Mittel (z.B. Phosphorsäure, Citronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid), ein Antiseptikum (z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure) enthalten.
Zäpfchen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff (die Wirkstoffe) zu einer öligen oder wässrigen festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung verarbeitet werden. Beispiele für ölhaltige Basen, die zur Herstellung der Zusammensetzung verwendet werden können, umfassen höhere Fettsäureglyceride [z.B. Kakaobutter, Witepsols (Hüls Aktiengesellschaft, Deutschland)], mittelkettige Fettsäuretriglyceride [z.B. Migriole (Hüls Aktiengesellschaft, Deutschland)], pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl) etc. Beispiele für die wasserlöslichen Basen umfassen Polyethylenglycole, Propylenglycol. Weiterhin umfassen Beispiele für die hydrophilen Basen natürliche Gummen, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere.
Das Verfahren zur Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nicht eingeschränkt, sofern ein Insulinsensibilisator und ein Appetitzügler zum Zeitpunkt der Verabreichung vereinigt werden. Beispiele für solche Verfahren umfassen 1) die gleichzeitige Verabreichung eines einzelnen, aus einem Insulinsensibilisator und einem Appetitzügler hergestellten Präparats, 2) die gleichzeitige Verabreichung zweier aus einem Insulinsensibilisator und einem Appetitzügler hergestellter Präparatarten getrennt über denselben Verabreichungsweg, 3) die getrennte Verabreichung zweier aus einem Insulinsensibilisator und einem Appetitzügler hergestellter Präparatarten getrennt über denselben Verabreichungsweg, 4) die gleichzeitige Verabreichung zweier aus einem Insulinsensibilisator und einem Appetitzügler hergestellter Präparatarten getrennt über verschiedene Verabreichungswege und 5) die getrennte Verabreichung zweier aus einem Insulinsensibilisator und einem Appetitzügler hergestellter Präparatarten getrennt über verschiedene Verabreichungswege (z.B. die Verabreichung eines Insulinsensibilisators und eines Appetitzüglers in dieser Reihenfolge oder in umgekehrter Reihenfolge). Unter anderem sind das obige 2) und das obige 3) bevorzugt.
Bevorzugte Ausführungsformen umfassen die Verarbeitung eines Insulinsensibilisators und eines Appetitzüglers getrennt zu oralen Dosierungsformen wie Tabletten und die Verabreichung der oralen Dosierungsformen gleichzeitig oder getrennt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hat eine niedrige potenzielle Toxizität und kann bei Säugetieren (z.B. dem Menschen, der Maus, der Ratte, dem Kaninchen, dem Hund, der Katze, dem Rind, dem Pferd, dem Schwein, dem Affen) entweder oral oder nichtoral verabreicht werden.
Die Dosierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann unter Bezugnahme auf die für die Dosierung, die für das jeweilige Medikament (die jeweiligen Medikamente) empfohlen sind, zweckmäßig bestimmt werden und gemäß dem Patienten, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, dem gegenwärtigen klinischen Zustand, dem Verabreichungszeitraum, der Dosierungsform, dem Verabreichungsverfahren, der Kombination der Medikamente zweckmäßig ausgewählt werden.
Die Dosierung eines Insulinsensibilisators und eines Appetitzüglers können auf der Grundlage der klinisch angewandten Dosierung zweckmäßig ausgewählt werden.
Zur Verabreichung eines Insulinsensibilisators an einen erwachsenen Diabetespatienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die Dosis pro Tag beispielsweise gewöhnlich 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg. Diese Dosis kann ein- bis mehrmals pro Tag verabreicht werden. Insbesondere bei der Verwendung von Pioglitazonhydrochlorid als Insulinsensibilisator beträgt die tägliche Pioglitazonhydrochlorid-Dosis gewöhnlich 7,5 bis 60 mg, vorzugsweise 15 bis 45 mg. Wenn Troglitazon als Insulinsensibilsator verwendet wird, beträgt die tägliche Troglitazon-Dosis gewöhnlich 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 600 mg. Wenn Rosiglitazon (oder dessen Maleat) als Insulinsensibilsator verwendet wird, beträgt die tägliche Rosiglitazon-Dosis gewöhnlich 1 bis 12 mg, vorzugsweise 2 bis 12 mg.
Zur Verabreichung eines Appetitzüglers an einen erwachsenen Diabetespatienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis beispielsweise gewöhnlich 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg. Insbesondere, wenn Mazindol als Appetitzügler verwendet wird, beträgt die tägliche Mazindol-Dosis gewöhnlich 0,1 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 3 mg.
Der Anteil des Insulinsensibilisators und des Appetitzüglers in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann nach dem Geschlecht, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, dem gegenwärtigen klinischen Zustand, dem Verabreichungszeitraum, der Dosierungsform, der Verabreichungsmethode, der Medikamentkombination etc. zweckmäßig ausgewählt werden. Zum Beispiel wird ein Appetitzügler in einem Anteil von gewöhnlich etwa 0,0001 bis 0,2 Gew.-Teilen und vorzugsweise etwa 0,001 bis 0,02 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil eines Insulinsensibilisators, verwendet.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einem Diabetespatienten verabreicht wird, ergibt sie im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilisators oder eines Appetitzüglers allein hervorragende medizinische Eigenschaften, zum Beispiel wird eine Tendenz zur Abnahme des Körpergewichts des Patienten beobachtet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist frei von einer offensichtlichen Erfassung von Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Hydropsie, Konstipation, Nausea, Emesis, Magenbeschwerden, Magenflatulenz, Schwindelgefühl, Palpitation, Ausschlag, Erhöhung von GTO oder GPT, Schlafstörung etc.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilsators oder eines Appetitzüglers allein eine erhöhte blutzuckersenkende Wirkung auf.
Weiterhin weist eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilsators oder eines Appetitzüglers allein eine erhöhte blutlipidsenkende Wirkung oder blutinsulinsenkende Wirkung auf.
Weiterhin weist eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine erhöhte blutzuckersenkende Wirkung auf, und daher kann die Menge der verwendeten Medikamente im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilsators oder eines Appetitzüglers allein vermindert werden.
Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Insulin ergibt weiterhin eine hervorragende blutzuckersenkende Wirkung.
Der Begriff "Insulin" bedeutet jede und alle Substanzen mit einer Insulinwirkung und ist beispielsweise durch tierisches, aus Rinder- oder Schweine-Pankreas extrahiertes Insulin, halbsynthetisiertes humanes Insulin, das aus Insulin, das aus der Schweine-Pankreas extrahiert wurde, enzymatisch synthetisiert wurde, und humanes Insulin, das durch Gentechniken, normalerweise unter Verwendung von Escherichia Coli oder Hefen, synthetisiert wurde, etc. veranschaulicht. Von diesen ist humanes Insulin, das durch Gentechniken, normalerweise unter Verwendung von Escherichia Coli oder Hefen, synthetisiert wurde, bevorzugt.
Weiterhin als Insulin verwendet werden Insulin-Zink, das 0,45 bis 0,9 % (Gew./Gew.) Zink enthält, Protamin-Insulin-Zink, das aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin hergestellt ist.
Obwohl Insulin in einer Vielzahl von Typen wie super sofortwirkend, sofortwirkend, bimodalwirkend, mittelschnell wirkend, langzeitwirkend verfügbar ist, können diese Typen gemäß dem Zustand des Patienten zweckmäßig ausgewählt werden.
Bei der Verabreichung (gewöhnlich der Verabreichung in Form von Injektionen) von Insulin beispielsweise an einen erwachsenen Patienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis gewöhnlich 10 bis 100 U (Einheiten), vorzugsweise 10 bis 80 U (Einheiten).
Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Insulin ermöglicht die Verminderung der verwendeten Insulinmenge im Vergleich zu derjenigen Menge eines Insulins, das allein verabreicht wird. Daher ist die Gefahr für eine Komplikation von Blutgefäßen und für eine Induktion von Hypoglykämie, die beide Übel der Verabreichung einer großen Insulinmenge sind, niedrig.
Weil eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine hervorragende blutzuckersenkende Wirkung, kann eine zufriedenstellende Wirkung der Verhinderung oder Behandlung von Diabetes sogar dann erzielt werden, wenn die Menge an verwendetem Insulin im Vergleich zur Verabreichung von Insulin allein vermindert ist.
Weiterhin ergibt die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Verstärkern der Insulinsekretion, Biguanidinen, α-Glucosidaseinhibitoren eine hervorragendere blutzuckersenkende Wirkung.
Beispiele für Verstärker der Insulinsekretion umfassen Sulfonylharnstoffe. Spezielle Beispiele für die Sulfonylharnstoffe umfassen Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid oder dessen Ammoniumsalz, Glibenclamid, Gliclazid, 1-butyl-3-metanilylharnstoff, Carbutamid, Glibonurid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glybuthiazol, Glibuzol, Glyhexamid, Glymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolcyclamid, Glimepirid.
Zusätzlich zum Obigen umfassen Beispiele für die Verstärker der Insulinsekretion N-[[4-(1-Methylethyl)cyclohexyl]carbonyl]-D-phenylalanin (Nateglinid, AY-4166), Calcium(2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)propionatdihydrat (KAD-1229), Repaglinid.
Zur Verabreichung von Verstärkern der Insulinsekretion an einen erwachsenen Patienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis beispielsweise gewöhnlich 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg.
Beispiele für die Biguanide umfassen Phenformin, Metformin, Butformin.
Zur Verabreichung von Biguaniden an einen erwachsenen Patienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis beispielsweise gewöhnlich 10 bis 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg.
Beispiele für Inhibitoren der α-Glucosidase umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitat.
Zur Verabreichung von Inhibitoren der α-Glucosidase an einen erwachsenen Patienten (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis beispielsweise gewöhnlich 0,1 bis 400 mg, vorzugsweise 0,6 bis 300 mg.
Verschiedene Arten der oben erwähnten Medikamente können in Kombination verwendet werden, wobei gegebenenfalls zwei oder mehrere davon ausgewählt sind. Spezielle Beispiele für Kombinationen, wenn zwei Medikamentenarten in Kombination verwendet werden, umfassen die "Kombination eines Verstärkers der Insulinsekretion und eines Biguanids", eine "Kombination eines Verstärkers der Insulinsekretion und eines Inhibitors der α-Glucosidase", eine "Kombination von Insulin und einem Biguanid", eine "Kombination von Insulin und einem Inhibitor der α-Glucosidase".
Die blutzuckersenkende Wirkung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in der vorliegenden Erfindung kann untersucht werden, indem die Konzentration von Glucose oder Hb (Hämoglobin) A_1c im Venenblutplasma bestimmt und dann die erhaltene Konzentration vor und nach der Verabreichung verglichen werden. HbA_1c bedeutet glycosyliertes Hämoglobin, und dieses wird als Reaktion auf die Blutglucose-Konzentration allmählich erzeugt. Daher wird angenommen, dass HbA_1c als Index für die Blutzuckerkontrolle, die bei Diabetespatienten durch schnelle Blutzuckeränderungen nicht leicht beeinflusst wird, wichtig ist.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten beschreiben und dürfen keinesfalls dahingehend aufgefasst werden, als ob sie den Rahmen der Erfindung definieren.
Bezugsbeispiel 1
Eine Fließbett-Granulier- und Trockenmaschine (hergestellt von Powerex) wurde mit 2479,5 g Pioglitazonhydrochlorid (2250 g, bezogen auf Pioglitazon), 13930,5 g Lactose und 540 g Carboxymethylcellulose-Calcium (Carmellose-Calcium) befüllt, gefolgt vom Vermischen bei der Vorheiztemperatur und dem Sprühen von 7500 g einer wässrigen, 450 g Hydroxypropylcellulose enthaltenden Lösung, wodurch Körner erhalten wurden. 16 820 g der Körner wurden mit einer (von Showa Kagaku Kikai Kousakusho hergestellten) Schneidmühle verarbeitet, wodurch gemahlene Körner erhalten wurden. 16 530 g der gemahlenen Körner, 513 g Carmellose-Calcium und 57 g Magnesiumstearat wurden unter Verwendung eines (von Showa Kagaku Kikai Kousakusho hergestellten) Trommelmischers vermischt, wodurch Pulvergemische erhalten wurden. 16 800 g der gemischten Pulver wurden mittels einer (von Kikusui Seisakusho hergestellten) Tablettiermaschine tablettiert, wodurch 140 000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung erhalten wurden, die jeweils 15 mg Pioglitazon enthielten. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
Bezugsbeispiel 2
Auf eine zu Bezugsbeispiel 1 ähnliche Weise wurden 140 000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung, die jeweils 30 mg Pioglitazon enthielten, erhalten. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
Bezugsbeispiel 3
Auf eine zu Bezugsbeispiel 2 ähnliche Weise wurden 140 000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung, die jeweils 45 mg Pioglitazon enthielten, erhalten. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
Beispiel 1
Es wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Pioglitazonhydrochlorid und Mazindol auf Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) untersucht.
Wenn Pioglitazonhydrochlorid (45 mg/Tag, orale Verabreichung) einem NIDDM-Patienten [eine Probe (männlich); Alter 44 Jahre; Körpergewicht 99,0 kg; Nüchtern-Blutzucker 242,0 mg/dl; HbA_1c 11,0 %] gleichzeitig mit einer Mazindol-Behandlung (1,0 mg/Tag, orale Verabreichung) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, verringerte sich der Nüchtern-Blutzucker um 70,0 mg/dl, der HbA_1c nahm um 2,00 % ab, und das Körpergewicht nahm um 1,00 kg ab.
Wenn ein Placebo (orale Verabreichung) NIDDM-Patienten [55 Proben (20 Männer und 35 Frauen); Alter 37 bis 73 Jahre (Alter 57,9 ± 8,7 (Mittelwert ± Standardabweichung) Jahre; Körpergewicht 59,8 ± 12,1 (Mittelwert ± Standardabweichung von 54 Proben) kg; Nüchtern-Blutzucker 180,1 ± 23,0 (Mittelwert ± Standardabweichung) mg/dl; HbA_1c 8,8 ± 1,3 (Mittelwert ± Standardabweichung) %] über einen Zeitraum von 12 ± 2 Wochen verabreicht wurde, nahm der Nüchtern-Blutzucker um 3,4 ± 27,3 mg/dl (Mittelwert ± Standardabweichung von 55 Proben) zu, das HbA_1c nahm um 0,45 ± 0,86 % (Mittelwert ± Standardabweichung von 54 Proben) zu, und das Körpergewicht nahm um 0,19 ± 1,21 kg (Mittelwert ± Standardabweichung von 55 Proben) ab.
Wenn nur Pioglitazonhydrochlorid (45 mg/Tag, orale Verabreichung) an NIDDM-Patienten [50 Proben (24 Männer und 26 Frauen); Alter 23 bis 78 (55,8 ± 10,7 (Mittelwert ± Standardabweichung) Jahre; Körpergewicht 62,7 ± 10,5 (Mittelwert ± Standardabweichung) kg; Nüchtern-Blutzucker 190,5 ± 31,1 (Mittelwert ± Standardabweichung) mg/dl; HbA_1c 9,3 ± 1,6 (Mittelwert ± Standardabweichung von 49 Proben) %] über einen Zeitraum von 12 +2 Wochen verabreicht wurde, nahm das Körpergewicht um 0,72 ± 2,06 kg (Mittelwert ± Standardabweichung von 50 Proben) zu.
Wenn ein Placebo (orale Verabreichung) einer NIDDM-Patientin [eine Probe (Frau); Alter 51 Jahre; Körpergewicht 60,0 kg; Nüchtern-Blutzucker 200,0 mg/dl; HbA_1c 9,3 %] gleichzeitig zu einer Mazindol-Behandlung (0,5 mg/Tag, orale Verabreichung) über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde, betrug die Änderung des Körpergewichts 0,00 kg.
Somit ergab die Verabreichung von Pioglitazonhydrochlorid in Kombination mit Mazindol eine hervorragende blutzuckersenkende Wirkung und eine Tendenz zur Verringerung des Körpergewichts im Vergleich zur Verabreichung von Pioglitazonhydrochlorid oder Mazindol allein, was bestätigte, dass die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hervorragende medizinische Eigenschaften aufweist.
Industrielle Anwendbarkeit
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist als Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung diabetischer Komplikationen und als Mittel zur Behandlung einer gestörten Glucosetoleranz ohne eine offensichtliche Erfassung von Nebenwirkungen brauchbar.
Weiterhin weist eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilisators oder eines Appetitzüglers allein eine erhöhte blutzuckersenkende Wirkung, eine blutlipidsenkende Wirkung oder blutinsulinsenkende Wirkung auf.
Weiterhin weist eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine hervorragende blutzuckersenkende Wirkung auf, und daher kann die Menge an Medikamenten im Vergleich zur Verabreichung eines Insulinsensibilisators oder eines Appetitzüglers allein vermindert werden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Insulinsensibilisator in Kombination mit einem Appetitzügler, der den Appetit unterdrückt, indem er direkt oder indirekt auf ein Appetitzentrum einwirkt, wobei der Insulinsensibilisator eine Verbindung der Formel:
wobei R eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, die jeweils substituiert sein kann; Y eine Gruppe der Formel: -CO-, -CH(OH)- oder -NHR³- darstellt, wobei R³ eine Alkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann; m 0 oder 1 ist; n 0, 1 oder 2 ist; X CH oder N darstellt; A eine chemische Bindung oder eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt; R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt; der Ring E weiterhin 1 bis 4 Substituenten haben kann, die in Kombination mit R¹ einen Ring bilden können; L und M jeweils Wasserstoff darstellen oder miteinander unter Bildung einer chemischen Bindung vereinigt sein können, oder ein Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid oder Rosiglitazon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Pioglitazonhydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Appetitzügler ein zentraler Appetitzügler ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der zentrale Appetitzügler Mazindol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Insulinsensibilisator Pioglitazonhydrochlorid und der Appetitzügler Mazindol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes dient.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich beim Diabetes um den nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Rosiglitazon oder dessen Maleat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen dient.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz dient.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes, wenn er in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen, wenn er in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz, wenn er in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler verwendet wird.
Produkt, enthaltend einen in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisator und einen in Anspruch 1 definierten Appetitzügler als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der zentrale Appetitzügler ein Agonist des β-Adrenalinrezeptors ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der zentrale Appetitzügler Sibutramin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators in Kombination mit einem in Anspruch 1 definierten Appetitzügler zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Anspruch 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Anspruch 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung von diabetischen Komplikationen.
Verwendung eines in Anspruch 1 definierten Insulinsensibilisators zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten), umfassend eine Kombination des Insulinsensibilisators und eines in Anspruch 1 definierten Appetitzüglers zur Herstellung eines (von) pharmazeutischen Präparats (Präparaten) zur Verhinderung oder Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz.
Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten gleichzeitig zu verabreichen sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der Insulinsensibilisator und der Appetitzügler einem Patienten getrennt zu verabreichen sind.