KR100697582B1 - 케톤증 개선제 - Google Patents

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KR100697582B1
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Abstract

인슐린 감작제를 함유하며 탁월한 활성 및 낮은 독성을 가진 케톤증 개선제.

Description

케톤증 개선제{AGENT FOR IMPROVING KETOSIS}
본 발명은 인슐린 감작제(인슐린 내성 개선제)를 함유하는 케톤증 개선(개선 또는 치료)제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인슐린 감작제를 함유하는 산증 개선(개선 또는 치료)제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 인슐린 감작제를 함유하는, 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애를 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
케톤증은, 신체의 사용능 이상으로 강화된 케톤체의 생성에 의해 다량의 케톤체가 조직 및 체액에 축적되는 상태를 의미한다. 케톤체에 의해 방출된 수소 이온 농도의 증가는 산증을 유발하는 것으로 공지되었다.
산증은, 체액, 특히 혈액의 산-염기 평형이 산 쪽으로 기울어진 상태를 의미한다. 심각한 산증은 의식 장해 또는 혼수 상태를 초래하는 것으로 공지되었다.
또한, 인슐린 감작제는 인슐린 감도 강화제로 명명되며, 필요하다면, 다른 항-당뇨병제와 조합되어 항-당뇨병제로서 사용된다.
JP-A H9(1997)-67271 는, "α-글루코시다제 저해제, 알도오스 환원효소 저해 제, 비구아니드, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트 화합물, LDL 대사 강화제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택되는 한 종 이상과 조합된 인슐린 감도 강화제를 함유하는 약학적 조성물"을 기재했다.
WO 98/57634 는, "포유류에서 당뇨병 및 당뇨병과 연관된 상태의 치료 방법으로서, 무독성이며 약학적으로 허용되는 유효량의 인슐린 감작제 및 비구아니드성 항고혈당제를, 그것을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법"을 기재했다.
또한, 인슐린 감작제는, 악액질의 예방 및 치료제로서 유용한 것으로 공지되었다(WO 97/37656).
그러나, 인슐린 감작제가 케톤증의 개선제 및 산증의 개선제로서 유용하다는 보고는 없었다.
탁월한 작용 및 낮은 독성을 가진 케톤증 개선제의 개발이 요망된다.
또한, 탁월한 작용 및 낮은 독성을 가진 산증의 개선제 개발이 요망된다.
본 발명은, 하기에 관한 것이다:
(1) 인슐린 감작제를 함유하는 케톤증 개선제;
(2) 인슐린 감작제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 상기 (1)에 따른 개선제:
Figure 112001026181474-pct00001
[식 중, R은 치환가능한 탄화수소기 또는 치환가능한 헤테로시클릭기를 나타내며; Y는 화학식 -CO-, -CH(OH)-, 또는 R3가 치환가능한 알킬기를 나타내는 -NR3-의 기를 나타내며; m은 0 또는 1이며; n은 0, 1 또는 2이며; X는 CH 또는 N을 나타내며; A는 화학 결합 또는 탄소수 1 내지 7의 2가 지방족 탄화수소기를 나타내며; Q는 산소 또는 황을 나타내며; R1은 수소 또는 알킬기를 나타내며; 고리 E는 R1과 함께 고리를 형성할 수 있는 1 내지 4 개의 치환체를 더 가질 수 있으며, ; L 및 M은 각각 수소를 나타내거나 또는 함께 화학결합을 형성할 수 있다];
(3) 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존, 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 또는 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온인, 상기 (1)에 따른 개선제;
(4) 케톤증이 당뇨병성 케톤증인 상기 (1)에 따른 개선제;
(5) 케톤증이 비구아니드로 인한 케톤증인 상기 (1)에 따른 개선제;
(6) 간 글리코겐증, 내분비 질환, 탄수화물 또는 유기산의 선천성 대사 장 애, 아세톤혈증성 구토 또는 위장관 질환의 예방제 또는 치료제인 상기 (1)에 따른 개선제;
(7) 인슐린 감작제를 함유하는 산증 개선제;
(8) 인슐린 감작제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인, 상기 (7)에 따른 개선제:
[화학식 I]
Figure 112001026181474-pct00002
[식 중, R은 치환가능한 탄화수소기 또는 치환가능한 헤테로시클릭기를 나타내며; Y는 화학식 -CO-, -CH(OH)-, 또는 R3가 치환가능한 알킬기를 나타내는 -NR3-의 기를 나타내며; m은 0 또는 1이며; n은 0, 1 또는 2이며; X는 CH 또는 N을 나타내며; A는 화학 결합 또는 탄소수 1 내지 7의 2가 지방족 탄화수소기를 나타내며; Q는 산소 또는 황을 나타내며; R1은 수소 또는 알킬기를 나타내며; 고리 E는 R1과 함께 고리를 형성할 수 있는 1 내지 4 개의 치환체를 더 가질 수 있으며; L 및 M은 각각 수소를 나타내거나 또는 함께 화학 결합을 형성할 수 있다];
(9) 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존, 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 또는 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온인 상기 (7) 에 따른 개선제;
(10) 산증이 당뇨병성 산증인 상기 (7)의 개선제;
(11) 산증이 비구아니드로 인한 산증인 상기 (7)의 개선제;
(12) 의식 장애 또는 혼수 상태 또는 호흡 곤란의 예방제 또는 치료제인 상기 (7)에 따른 개선제;
(13) 인슐린 감작제를 함유하는, 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애의 예방제 또는 치료제;
(14) 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존, 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 또는 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온인 상기 (13)에 따른 예방제 또는 치료제;
(15) 인슐린과 조합된 인슐린 감작제를 함유하는 케톤증 개선제;
(16) 인슐린과 조합된 인슐린 감작제를 함유하는 산증 개선제;
(17) 케톤증의 개선 또는 치료를 필요로 하는 포유류에서의 케톤증의 개선 또는 치료 방법으로, 유효량의 인슐린 감작제를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(18) 산증의 개선 또는 치료를 필요로 하는 포유류에서의 산증의 개선 또는 치료 방법으로, 유효량의 인슐린 감작제를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(19) 하기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류에서의 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애의 예방 또는 치료 방법으로, 유효량의 인슐린 감작제를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법;
(20) 케톤증의 개선제 또는 치료제의 제조를 위한 인슐린 감작제의 용도;
(21) 산증의 개선제 또는 치료제의 제조를 위한 인슐린 감작제의 용도.
(22) 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애의 개선제 또는 치료제의 제조를 위한 인슐린 감작제의 용도.
본 발명에서 사용되는 인슐린 감작제는, 손상된 인슐린 수용체 기능을 회복시키며 인슐린 내성을 개선시키는 임의의 모든 약물을 의미한다. 인슐린 감작제의 구체적인 예는 상기 언급한 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
화학식 I에 대해, R에 대한 치환가능한 탄화수소기에서 탄화수소기의 예는, 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 지환족-지방족 탄화수소기, 방향족-지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 상기 탄화수소기를 구성하는 탄소수는 바람직하게는 1 내지 14이다.
지방족 탄화수소기는 바람직하게는 C1-8 지방족 탄화수소기이다. 지방족 탄화수소기의 예는, 포화 C1-8 지방족 탄화수소기(예를 들어, 알킬기 등), 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 및 옥틸; 및 불포화 C2-8 지방족 탄화수소기(예를 들어, 알케닐기, 알카디에닐기, 알키닐기, 알카디이닐기 등), 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 및 1-옥티닐을 포함한다.
지환족 탄화수소기는 바람직하게는 C3-7 지환족 탄화수소기이다. 지환족 탄화수소기의 예는, 포화 C3-7 지환족 탄화수소기(예를 들어, 시클로알킬기 등), 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 및 불포화 C5-7 지환족 탄화수소기(예를 들어, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예를 들어, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 및 2,4-시클로헵타디에닐을 포함한다.
지환족-지방족 탄화수소기는 상기-기재된 지환족 탄화수소기 및 지방족 탄화수소기로 구성되는 기, 바람직하게는 C4-9 지환족-지방족 탄화수소기(예를 들어, 시 클로알킬-알킬기, 시클로알케닐-알킬기 등)이다. 지환족-지방족 탄화수소기의 예는, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸 등을 포함한다.
방향족-지방족 탄화수소기는 바람직하게는 C7-13 방향족-지방족 탄화수소기(예를 들어, 아르알킬기 등)이다. 방향족-지방족 탄화수소기의 예는, C7-9 페닐알킬, 예를 들어 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필; C11-13 나프틸알킬, 예를 들어 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, 및 β-나프틸에틸을 포함한다.
방향족 탄화수소기는 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소기 (예를 들어, 아릴기 등)이다. 방향족 탄화수소기의 예는 페닐 및 나프틸 (α-나프틸, β-나프틸)을 포함한다.
화학식 I 에서, R에 대한 치환가능한 헤테로시클릭기에서 헤테로시클릭기의 예는, 고리원 또는 축합 고리기로서 탄소에 부가적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기이다. 축합 고리의 예는 이와 같은 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 고리로 구성되는 것을 포함한다.
헤테로시클릭기의 예는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4--피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일, 벤조피라닐 및 디히드로벤조피라닐을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릭기는 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기이다.
화학식 I 에서, R에 대한 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에 각각 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 가진다. 그러한 치환체는 예를 들어, 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비방향족 헤테로시클릭기, 할로겐 원자, 니트로, 치환가능한 아미노기, 치환가능한 아실기, 치환가능한 히드록시기, 치환가능한 티올기, 에스테르화가능한 카르복실기, 아미디노, 카르바모일, 술파모일, 술포, 시아노, 아지도, 및 니트로소를 포함한다.
지방족 탄화수소기의 예는, 탄소수 1 내지 15의 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 예를 들어 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
바람직한 알킬기는, C1-10 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐, 및 데실이다.
바람직한 알케닐기는 C2-10 알케닐기, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 및 5-헥세닐이다.
바람직한 알키닐기는 C2-10 알키닐기, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 및 5-헥시닐이다.
지환족 탄화수소기의 예는, 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예를 들어 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 시클로알카디에닐기를 포함한다.
바람직한 시클로알킬기는 C3-10 시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 및 비시클로[4.3.1]데실이다.
바람직한 시클로알케닐기는 C3-10 시클로알케닐기, 예를 들어 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 및 3-시클로헥센-1-일이다.
바람직한 시클로알카디에닐기는 C4-10 시클로알카디에닐기, 예를 들어 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이다.
바람직한 아릴기는 C6-14 아릴기, 예를 들어 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴, 및 아세나프틸레닐이다.
바람직한 방향족 헤테로시클릭기는, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐; 및 축합 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2 -벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[l,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리 딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐을 포함한다.
바람직한 비방향족 헤테로시클릭기는, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
할로겐원자의 예는, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
치환가능한 아미노기에 대해, 치환가능한 아미노기의 예는 N- 1 치환기 및 N,N- 2 치환 아미노기를 포함한다. 치환 아미노기의 예는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, 방향족기, 헤테로시클릭기 또는 C1-10 아실기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체를 가진 아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 니코티노일아미노 등)를 포함한다.
치환가능한 아실기에서 아실기의 예는, C1-13 아실기, 예를 들어, C1-10 알카노일기, C3-10 알케노일기, C4-10 시클로알카노일기, C4-10 시클로알케노일기, C6-12 방향족 카르보닐기를 포함한다.
C1-10 알카노일기의 바람직한 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 및 옥타노일을 포함한다.
C3-10 알케노일기의 바람직한 예는 아크릴로일, 메트아크릴로일, 크로토노일, 및 이소크로토노일을 포함한다.
C4-10 시클로알카노일기의 바람직한 예는 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 및 시클로헵탄카르보닐을 포함한다.
C4-10 시클로알케노일기의 바람직한 예는 2-시클로헥센카르보닐을 포함한다.
C6-12 방향족 카르보닐기의 바람직한 예는 벤조일, 나프토일, 및 니코티노일을 포함한다.
치환된 아실기에서 치환체의 예는 C1-3 알킬기, C1-3 알콕시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 등), 니트로, 히드록시, 및 아미노를 포함한다.
치환가능한 히드록시기에서, 치환된 히드록시기의 예는 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 알케닐옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기, 및 아릴 옥시기를 포함한다.
바람직한 알콕시기는 C1-10 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 및 노닐옥시를 포함한다.
바람직한 시클로알킬옥시기는, C3-10 시클로알킬옥시기, 예를 들어 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
바람직한 알케닐옥시기는, C2-10 알케닐옥시기, 예를 들어 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시 및 3-헥세닐옥시를 포함한다.
바람직한 시클로알케닐옥시기는 C3-10 시클로알케닐옥시기, 예를 들어 2-시클로펜테닐메톡시, 및 2-시클로헥세닐메톡시를 포함한다.
바람직한 아르알킬옥시기는 C7-10 아르알킬옥시기, 예를 들어 페닐-C1-4 알킬옥시(예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시 등)를 포함한다.
바람직한 아실옥시기는 C2-13 아실옥시기, 더욱 바람직하게는 C2-4 알카노일옥시기(예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등)를 포함한다.
바람직한 아릴옥시기는 C6-14 아릴옥시기 예를 들어 페녹시, 및 나프틸옥시를 포함한다. 이 아릴옥시기는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예는, 할로겐 원자(예를 들어, 염소, 불소, 브롬 등)를 포함한다. 치환된 아릴옥시기의 예는, 4-클로로페녹시를 포함한다.
치환가능한 티올기에서, 치환된 티올기의 예는 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 알케닐티오기, 시클로알케닐티오기, 아르알킬티오기, 아실티오기, 및 아릴티오기를 포함한다.
바람직한 알킬티오기는 C1-10 알킬티오기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec.-부틸티오, t.-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 및 노닐티오를 포함한다.
바람직한 시클로알킬티오기는 C3-10 시클로알킬티오기, 예를 들어 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 및 시클로헥실티오를 포함한다.
바람직한 알케닐티오기는 C2-10 알케닐티오기, 예를 들어 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 및 3-헥세닐티오를 포함한다.
바람직한 시클로알케닐티오기는 C3-10 시클로알케닐티오기, 예를 들어 2-시클로펜테닐티오 및 2-시클로헥세닐티오를 포함한다.
바람직한 아르알킬티오기는 C7-10 아르알킬티오기, 예를 들어 페닐-C1-4 알킬티오(예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오 등)를 포함한다.
아실티오기는 바람직하게는 C2-13 아실티오기, 더욱 바람직하게는 C2-4 알카노일티오기(예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등)를 포함한다.
바람직한 아릴티오기는 C6-14 아릴 티오기, 예를 들어 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 이 아릴티오기는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자(예를 들어, 염소, 불소, 브롬 등)를 포함한다. 치환된 아 릴티오기의 예는 4-클로로페닐티오를 포함한다.
에스테르화가능한 카르복실기의 예는 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 및 아릴옥시카르보닐기를 포함한다.
바람직한 알콕시카르보닐기는 C2-5 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐을 포함한다.
바람직한 아르알킬옥시카르보닐기는 C8-10 아르알킬옥시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
바람직한 아릴옥시카르보닐기는 C7-15 아릴옥시카르보닐기, 예를 들어 페녹시카르보닐 및 p-톨릴옥시카르보닐을 포함한다.
R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭기 상의 바람직한 치환체는 C1-10 알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 및 C6-14 아릴기를 포함한다. C1-3 알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 또는 나프틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 에서, R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭기 상의 바람직한 치환체가 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 비방향족 헤테로시클릭기일 때, 치환체는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 그러한 치환체의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기(예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등), 비방향족 헤테로시클릭기(예를 들어, 테트라히드 로푸릴, 모르폴리노, 티오모르포리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 등), C7-9 아르알킬기, 아미노, N-모노-C1-4 알킬아미노기, N,N-디-C1-4 알킬아미노기, C2-8 아실아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등), 아미디노, C2-8 아실기(예를 들어, C2-8 알카노일기 등), 카르바모일, N-모노-C1-4 알킬카르바모일기, N,N-디-C1-4 알킬카르바모일기, 술파모일, N-모노-C1-4 알킬술파모일기, N,N-디-C1-4 알킬술파모일기, 카르복실, C2-8 알콕시카르보닐기, 히드록시, C1-4 알콕시기, C2-5 알케닐옥시기, C3-7 시클로알킬옥시기, C7-9 아르알킬옥시기, C6-14 아릴옥시기, 메르캅토, C1-4 알킬티오기, C7-9 아르알킬티오기, C6-14 아릴티오기, 술포, 시아노, 아지도, 니트로, 니트로소, 및 할로겐 원자를 포함한다.
화학식 I 에서, R은 바람직하게는 치환가능한 헤테로시클릭기이다. 더욱 바람직하게는, R은 피리딜, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴기이며, 이들은 C1-3 알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
화학식 I 에서, Y 는 화학식 -CO-, -CH(OH)-, 또는 R3 가 치환가능한 알킬기를 나타내는 -NR3 의 기를 나타내며; -CH(OH)- 또는 -NR3-가 바람직하다. R3 에 대해 치환가능한 알킬기에서의 알킬기의 예는 C1-4 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, 및 t.-부틸을 포함한다. 치환체 의 예는, 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-4 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시 등), 히드록시, 니트로, 및 C1-4 아실기(예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등)를 포함한다.
m은 0 또는 1을 나타내며, 바람직하게는 0이다.
n은 0, 1 또는 2를 나타내며, 바람직하게는 0 또는 1이다.
X 는 CH 또는 N을 나타내며, 바람직하게는 CH이다.
화학식 I 에서, A는 화학 결합 또는 탄소수 1 내지 7의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 이 지방족 탄화수소기는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 또한 포화 또는 불포화일 수 있다. 따라서, 포화 2가 지방족 탄화수소기는 예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2, -CH(C2H5 )-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- 등을 언급할 수 있고, 불포화 2가 지방족 탄화수소기는 -CH=CH-, -C(CH3 ) =CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2- 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는, 화학 결합 또는 바람직하게는 포화된 탄소수 1 내지 4의 2가 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, A 는 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타낸다.
R1 에 대한 알킬기는, 상기 기재한 R3 에 대한 알킬기와 유사한 것을 포함한 다. R1은 바람직하게는 수소이다.
화학식 I 에서, 부분 구조식
Figure 112001026181474-pct00003
은 바람직하게는
Figure 112001026181474-pct00004
이다:
[식 중, 각 기호는 상기 기재된 의미와 같다].
더욱이, 고리 E는 치환가능한 위치에 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다. 그러한 치환체의 예는 알킬기, 치환가능한 히드록시기, 할로겐 원자, 치환가능한 아실기, 니트로, 및 치환가능한 아미노기를 포함한다. 상기 치환체는, 상기 기재한 R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭기에 대해 기재된 치환체와 동일할 수 있다.
고리 E, 즉 부분 구조식
Figure 112001026181474-pct00005
은 바람직하게는
Figure 112001026181474-pct00006
이다:
[식 중, R2는 수소, 알킬기, 치환가능한 히드록시기, 할로겐 원자, 치환가능한 아실기, 니트로, 또는 치환가능한 아미노기를 나타낸다].
R2 에 대한, 알킬기, 치환가능한 히드록시기, 할로겐 원자, 치환가능한 아실기 및 치환가능한 아미노기는 각각 상기 기재한 R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭기에 대해 언급한 치환체와 동일할 수 있다. R2 는 바람직하게는 수소, 치환 가능한 히드록시기, 또는 할로겐 원자이다. R2는 더욱 바람직하게는 수소, 또는 치환가능한 히드록시기이다. 특별히 바람직하게는 수소 또는 C1-4 알콕시기이다.
화학식 I 에서, L 및 M는 각각 수소를 나타내거나 또는, 함께 화학 결합을 형성할 수 있고, 바람직하게는 수소이다.
L 및 M이 함께 화학 결합을 형성한 화합물은, 아졸리딘디온 고리의 5-번 위치에서의 이중 결합으로 인해 (E)- 및 (Z)- 이성질체로서 존재할 수 있다.
L 및 M이 각각 수소를 나타내는 화합물은, 아졸리딘디온 고리의 5-번 위치의 비대칭 탄소에 대한 광학 이성질체, 즉 (R)- 및 (S)-형으로 존재할 수 있다. 이 화합물은 광학적으로 활성인 화합물, 즉 (R)- 및 (S)-형 뿐만 아니라 라세미형을 포함한다.
화학식 I로 나타내는 바람직한 화합물은 R 이 C1-3 알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 갖는 피리딜, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴기를 나타내며; m 은 0이고; n 은 0 또는 1이며; X 는 CH를 나타내고; A 는 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타내며; R1은 수소를 나타내며; 고리 E, 즉 부분 구조식
Figure 112001026181474-pct00007
이
Figure 112001026181474-pct00008
을 나타내는 화합물을 포함한다:
[식 중, R2 는 수소 또는 C1-4 알콕시기이며; L 및 M는 수소를 나타낸다].
화학식 I 로 나타내는 바람직한 화합물의 예는 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 피오글리타존/AD-4833); 5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 트로글리타존/CS-045); 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 로시글리타존/BRL-49653); 및 5-[3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시]페닐]프로필]-2,4-옥사졸리딘디온을 포함한다.
화학식 I 로 나타내는 특히 바람직한 화합물은 피오글리타존이다.
화학식 I로 나타내는 화합물의 염은, 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
바람직한 무기 염기와의 염은, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염, 또는 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속과의 염; 알루미늄염 및 암모늄염을 포함한다;
바람직한 유기 염기와의 염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
바람직한 무기산과의 염은 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포 함한다.
바람직한 유기산과의 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 염기성 아미노산과 염은 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 바람직한 산성 아미노산과의 염은, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존(또는 그의 말레에이트)이며, 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염은 JP-A S55(1980)-22636(EP-A-8203), JP-A S60(1985)-208980 (EP-A-155845), JP-A S61(1986)-286376(EP-A-208420), JP-A S61(1986)-85372 (EP-A-177353), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A-193256), JP-A H5(1993)-86057 (WO-A-92/18501), JP-A H7(1995)-82269 (EP-A-605228), JP-AH7(1995)-101945 (EP-A-612743), EP-A-643050, EP-A-710659 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 인슐린 감작제의 예는, 상기 기재된 화합물에 덧붙여, 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 (JTT-501); 5-[[3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 엔글리타존); 5-[[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 다르글리타존/CP-86325); 5-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사조일메틸)벤조푸란-5-일메틸]-2,4-옥사졸리딘디온 (CP-92768); 5-(2-나프탈레닐술포닐)-2,4-티아졸리딘디온 (AY-31637); 4-[(2-나프탈레닐)메틸]-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥시드 (AY-30711); 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (MCC-555); [5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤자미도 (AHG-255); 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산 (LGD1069); 6-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로필]니코틴산 (LGIO0268); 1,4-비스[4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디졸리딘-2-일)메틸]페녹시]-2-부텐 (YM-440); 벡사로텐; GI-262570; DRF-2593; HQL-975; DN-108; CS-011; 덱스리포탐; INS-1; AR-H-0329242; CLX-0901; FK-614; KRP-297; CRE-16336; NN-2344; BM-13-1258; S-15261; KB-R-7785; DRF-2725; GW-2570; GW-2433; MXC-3255; L-746449; L-767827; L-783281; GW-409544; 등을 포함한다.
상기 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 염은 상기 언급한 화학식 I의 화합물의 염과 유사한 것을 포함한다.
본 발명에 사용되는 인슐린 감작제의 예는 WO 99/58510에 기재된 하기 화학식 II 의 화합물 및 그의 염을 추가로 포함한다:
Figure 112001026181474-pct00009
[식 중, R4는 치환가능한 탄화수소기 또는 치환가능한 헤테로시클릭기를 나타내며; Xa는 화학 결합, 화학식 -CO-, -CH(OH)-, 또는 -NR9-(식 중, R9는 수소 또는 치환가능한 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며; k 는 1 내지 3의 정수이고; Ya는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, 또는 -NR10-(식 중, R10 은 수소 또는 치환가능한 알킬기를 나타낸다)를 나타내며; 고리 Ea는 1 내지 3 개의 치환체를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리를 나타내며; p 는 1 내지 8의 정수이며; R5는 수소, 치환가능한 탄화수소기, 또는 치환가능한 헤테로시클릭기를 나타내며; q는 0 내지 6의 정수이며; r 는 0 또는 1이며; R8은 히드록시기, -OR11(식 중, R11은 치환가능한 탄화수소기를 나타낸다), 또는 -NR12R13(식 중, R12 및 R13은 동일하거나 상이하며, 수소, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 헤테로시클릭기 또는 치환가능한 아실기를 나타내거나, 또는 R12 및 R13은 함께 고리를 형성할 수 있다)를 나타내며; R6 및 R7 은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 치환가능한 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R6 및 R5가 결합되어 고리를 형성할 수 있다].
화학식 II 에서, R4 에 대한 "치환가능한 탄화수소기 또는 치환가능한 헤테로시클릭기"는, 화학식 I 에서의 R에 대해 언급한 바와 동일한 것을 포함한다.
R4은 바람직하게는 치환가능한 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게는 각각 치환가능한 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 트리아졸릴이다. R4 는 특히 바람직하게는 각각은 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있는 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 트리아졸릴이다. 여기서, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 및 C1-3 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다.
화학식 II 에 대해, Xa의 정의에서 R9 에 대한 "치환가능한 알킬기"는, 화학식 I 의 Y의 정의에서 R3 에 대해 기재한 바와 동일한 것을 포함한다.
화학식 II 에 대해, k 는 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.
화학식 II 에 대해, Ya 는 화학식 -0-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NR10(식 중, R10 은 수소 또는 치환가능한 알킬기이다)의 기이며, 바람직하게는 화학식 -O-, -S-, 또는 -NR10- 이다. 여기서, R10 에 대한 "치환가능한 알킬기"는 화학식 I 에서 의 Y의 정의에서 R3에 대해 언급한 것을 포함한다.
화학식 II 에 대해, 고리 Ea에 대한 "1 내지 3 개의 치환체를 추가로 가질 수 있는 벤젠 고리" 에서 치환체는 화학식 I 에서 고리 E에서의 치환체로서 언급된 것과 동일한 것을 포함한다. 치환체는 바람직하게는 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자이다.
화학식 II 에 대해, p는 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다.
화학식 II 에 대해, R5 에 대해 "치환가능한 탄화수소기 또는 치환가능한 헤테로시클릭기"는 화학식 I 에서 R에 대해 언급된 바와 동일한 것을 포함한다.
R5는 바람직하게는 치환가능한 탄화수소기이다. R5은 더욱 바람직하게는 각각 치환가능한 C1-4 알킬기, C8-10 페닐알케닐기, 또는 C6-14 아릴기이다. 이들 탄화수소기가 가질 수 있는 치환체는 바람직하게는 할로겐 원자, C1-4 알콕시기, C6-14 아릴옥시기, 및 방향족 헤테로시클릭기(예를 들어, 푸릴, 티에닐)이다.
화학식 II 에 대해, q 는 바람직하게는 0 내지 4의 정수이다.
화학식 II 에 대해, R8의 정의에서 R11 에 대한 "치환가능한 탄화수소기"는 화학식 I에서 R에 대해 언급된 바와 동일한 것을 포함한다.
R11은 바람직하게는 "C1-4 알킬기", 및 "C1-4 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에 틸) 또는 할로겐 원자(바람직하게는 염소)로 치환가능한 C6-10 아릴기 (바람직하게는 페닐)"를 포함한다.
화학식 II 에 대하여, R8의 정의에서 R12 및 R13 에 대한 "치환가능한 탄화수소기" 및 "치환가능한 헤테로시클릭기"는, 화학식 I 에서 R에 대해 언급한 바와 동일한 것을 포함한다.
R12 및 R13 에 대한 "치환가능한 아실기" 로서, 화학식 I 에서 치환체 R을 위해 언급한 바와 동일한 것이 사용된다.
R12 및 R13의 조합으로 생성된 고리의 예는, 5 내지 7 원의 시클릭아미노기를 포함한다. 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-헥사에틸렌이미닐, 4-모르폴리노, 4-티오모르폴리노 등이 바람직하다.
화학식 II 에 대해, R6 및 R7 에 대한 "치환가능한 탄화수소기"는 화학식 I 에서 R에 대해 기재한 것과 동일한 것을 포함한다. 특히, 화학식 I 중의 Y의 정의에서의 R3 에 대해 언급된 "치환가능한 알킬기"가 바람직하다.
R6 및 R5의 결합으로 생성되는 고리의 예는 C5-11 시클로알칸 및 C5-11 시클로알켄을 포함한다. 구체적으로 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 시클로노난, 시클로노넨, 시클로데칸, 시클로데켄, 시클로운데칸, 시클로운데켄 등을 언급할 수 있다.
화학식 II 로 나타내는 화합물은, 아미노 결합으로 인해 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물은, 단독적인 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 II 로 나타낸 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 (1) 내지 (10)을 포함한다:
(1) Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-페닐아세트산;
(2) Z-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산;
(3) Z-2-(4-브로모페닐)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]아세트산;
(4) Z-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-2-(4-페녹시페닐)아세트산:
(5) Z-4-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산:
(6) Z-3-메틸-2-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]부티르산;
(7) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산;
(8) E-4-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시 이미노]부티르산;
(9) E-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르아미드;
(10) E-8-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-8-페닐옥탄산.
이후에, 상기 화합물은 또한 간단하게 화합물 (1), 화합물 (2) 등으로 명명한다.
화학식 II 로 나타낸 화합물의 염은, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 염과 동일한 것을 포함한다. 나트륨 염, 칼륨 염, 히드로클로라이드 등이 특히 바람직하다.
인슐린 감작제는 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존(바람직하게는 그의 말레에이트), 4-[4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온, 또는 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온이다. 특히, 피오글리타존 히드로클로라이드가 바람직하다.
본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제는 인슐린 감작제를 두 종 이상 함유할 수 있다. 두 종의 인슐린 감작제를 사용할 때, 구체적인 조합은 피오글리타존 히드로클로라이드와, 트로글리타존, 로시글리타존 (바람직하게는 그의 말레에이트), 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온, 5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온, 1,4-비스[4- [(3,5-디옥소-1,2,4-옥사졸리딘-2-일)메틸]페녹시]-2-부텐, 벡사로텐, GI-262570, DRF-2593, HQL-975 및 DN-108로 구성되는 군으로부터 선택되는 한 종과의 조합을 포함한다.
케톤증 개선 기능은, 예를 들어, 시험 화합물을 "케톤증 유발 시스템"에 첨가해 그 시스템에서의 케톤체의 농도 변화를 측정함으로써 평가된다.
예를 들어, 당뇨병성 케톤증은, 인슐린 비의존성(제 2 유형) 당뇨병의 동물 모델인 Wistar 지방성 래트에서 관찰된다. 그러므로, 시험 화합물의 케톤증 개선 기능은, 시험 화합물을 투여한 Wistar 지방성 래트 군(실험군)과 시험 약물을 투여하지 않은 Wistar 지방성 래트 군(대조군)에서의 혈장 중 전체 케톤체의 농도를 비교함으로써 평가할 수 있다. 혈장 중 전체 케톤체의 농도는, 아세토아세트산, 3-히드록시부티르산 등과 같은 혈장 케톤체의 농도를 의미하며, 하기와 같은 방법으로 측정될 수 있다:
[혈장 중 전체 케톤체의 농도 측정 방법]
산화된 형태의 β-티오니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(티오-NAD)의 존재 하에, 샘플 중의 3-히드록시부티르산(3-HB)를, 특히 3-히드록시부티르산 디히드로게나제(3-HBDH)로 산화시켜, 아세토아세트산(AcAc) 및 환원 형태의 β-티오니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드(티오-NADH)를 제조한다. 한편, AcAc를 환원된 형태의 β-니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)의 존재 하에 특히 3-HBDH로 환원시켜, 3-HB 및 산화된 형태의 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)를 제조한다. 샘플 중의 3-HB 및 AcAc의 합인 전체 케톤체의 농도는 이와 같이 수득 되는 티오-NADH의 생성 속도를 측정함으로써 계산될 수 있다.
상기에 기재한 바와 같이, 본 발명에서의 케톤증은 당뇨병성 케톤증을 포함한다. 당뇨병성 케톤증은 당뇨병(제 1 유형 당뇨병, 제 2 유형 당뇨병 등)을 앓는 환자에게서 관찰되는 케톤증을 의미한다.
비구아니드는 하기에 기재할 실험예에서와 같이 종종 케톤증을 유발한다. 본 발명에서의 케톤증은 비구아니드에 의해 발생되는 것을 포함한다.
산증 개선 기능은, 예를 들어, 시험 화합물을 "산증 유발시스템"에 첨가하여 그 시스템에서의 혈장 pH의 변화를 측정함으로써 평가된다. 그러한 변화는 혈장 중 전체 케톤체 농도 또는 전체 락트산 농도의 변화에 의존하기 때문에, 평가는 또한 그러한 농도의 변화를 측정함으로써 수행된다.
예를 들어, 시험 화합물의 산증 개선 기능을, 시험 화합물을 투여한 Wistar 지방성 래트 군(실험군)과 시험 화합물을 투여하지 않은 Wistar 지방성 래트 군(대조군)에서의 혈장 중 전체 케톤체의 농도를 상기와 같이 비교함으로써 간접적으로 측정할 수 있다.
상기에 기재한 바와 같이, 본 발명에서의 산증은 당뇨병성 산증을 포함한다. 당뇨병성 산증은 당뇨병(제 1 유형 당뇨병, 제 2 유형 당뇨병 등)을 앓고 있는 환자에게서 관찰되는 산증을 의미한다.
비구아니드는 종종 산증을 유발한다. 본 발명에서의 산증은 비구아니드에 의해 유발되는 산증을 포함한다.
본 발명의, 케톤증 개선제 또는 산증 개선제는 활성 성분으로서의 인슐린 감 작제 자체일 수 있다. 일반적으로, 상기 약제는 그 자체로 공지된 방법[약학 제조 기술 분야의 통상적인 기술, 예를 들어, 일본의 Pharmapoeia(예를 들어, 13판)에 기재된 방법 등]에 따라, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 담체와 부가혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의, 케톤증 개선제 또는 산증 개선제의 투여 형태의 예는, 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐(연질 캡슐 및 미세 캡슐 포함), 분말, 과립, 시럽 등; 비경구 투여 형태, 예를 들어, 주사제(예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용제 형태(예를 들어, 비강 스프레이 제제, 경피 제제, 연고 등), 좌제(예를 들어, 직장 좌제, 질좌제 등), 펠렛, 점적 주입 등을 포함한다.
경구 투여 형태 및 비경구 투여 형태의 제조 방법이 하기에 상세히 설명된다.
경구 투여 형태는, 활성 성분에, 예를 들어, 부형제(예를 들어, 락토오스, 수크로스, 전분, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수규산 등), 붕해제(예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치 나트륨, 경질 무수규산 등), 결합제(예를 들어, α-전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린 등), 또는 윤활제(예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등)을 첨가하고 이어서, 생성된 혼합물을 압출하여 성형함으로써 제조할 수 있다. 활성 성분의 용해성을 향상시키기 위해, 경구용 투여 형태에 산, 예를 들어, 염산, 인산, 말론산, 숙신산, DL-말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 시트르산 등; 또는 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산 나트륨 등을 첨가할 수 있다.
경구 투여 형태는, 맛을 은폐하거나 또는 장에서의 용해 또는 지속적인 방출을 위해 그 자체로 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 사용할 수 있는 코팅 물질의 예는, 장용 코팅 중합체, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등; 위장용 코팅 중합체, 예를 들어, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 등; 수용성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등; 수불용성 중합체, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등; 왁스 등을 포함한다. 코팅을 실시할 때, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 가소제; 산화티탄, 철 세스퀴녹시드 등과 같은 일광 차단제 등을 상기 코팅 물질과 함께 사용할 수 있다.
주사제는, 활성 성분을 수성 비히클(예를 들어, 증류수, 생리 식염수, 링거 용액 등) 또는 유성 비히클(예를 들어, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일, 참 기름, 면실유, 옥배유 등; 또는 프로필렌 글리콜, 마크로골, 트리카프릴린 등) 중에, 분산제(예를 들어, Tween 80(Atlas Powder, U.S.A. 제조), HCO 60(일본 Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트 등), 보존제(예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제(예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤, D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨, 글루코오스, 프룩토오스 등) 등과 함께 용해, 현탁화 또는 유화함으로써 생산될 수 있다.
원한다면, 첨가제, 예를 들어, 가용화제(예를 들어, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산 나트륨 등), 현탁제(예를 들어, 계면활성제, 예컨대, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노 프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 및 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 완충제(예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액), 안정화제(예를 들어, 인간 혈청 알부민 등), 수딩제(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 리도케인 히드로클로라이드, 벤질 알콜 등), 방부제(예를 들어, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등) 등이 또한 사용된다.
외용제 형태는, 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 조성물로 가공함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 고체 조성물은 활성 성분을 그대로, 또는 부형제(예를 들어, 락토오스, D-만니톨, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 수크로오스 등), 증점제(예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 등과의 부가혼합물로서 분말로 가공함으로써 제조된다. 상기 액체 조성물은 주사제의 경우와 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 반고체 조성물은 바람직하게는 수성 또는 유성 겔 형태 또는 연고 형태로 제공된다. 그러한 조성물은, pH 조정제(예를 들어, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제(예를 들어, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등) 등을 임의 함유할 수 있다.
좌제는 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체인 유성 또는 수성 조성물로 가공함으로써 제조할 수 있다. 조성물 제조에 사용될 수 있는 유성 기재의 예는, 고급 지방산 글리세리드[예를 들어, 카카오 버터, Witepsols(huels Aktiengesellschaft, 독일) 등], 중쇄 지방산 트리글리세리드[예를 들어, Migriols(huels Aktiengesellschaft, 독일) 등], 식물성 오일 (예를 들어, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등을 포함한다. 수성 기재의 예는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 또한, 수성 겔 기재의 예는 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 및 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제 중 인슐린 감작제의 함량은, 예를 들어, 0.1 내지 100중량%, 바람직하게는 5 내지 80 중량%의 범위이다.
본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제는, 독성이 낮고 경구 또는 비경구로 포유류(예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에서 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제의 투여량은, 활성 성분으로서의 인슐린 감작제에 대해 권장되는 투여량을 참고하여 적절히 정해질 수 있고, 대상, 대상자의 연령 및 체중, 최근 병력, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 인슐린 감작제의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 근거해 적절히 선택될 수 있다.
예를 들어, 케톤증 개선제 또는 산증 개선제를 성인(체중 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1,000 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 600 ㎎의 활성 성분인 인슐린 감작제이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
상세하게는, 피오글리타존 히드로클로리드를 인슐린 감작제로서 함유하는 케톤증 개선제 또는 산증 개선제를 성인(체중 50 ㎏)에게 경구 투여할 때에는, 개선제의 1 일 투여량은 일반적으로 7.5 내지 60 ㎎, 바람직하게는 15 내지 45 ㎎의 피오글리타존 히드로클로라이드이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 2 회 투여될 수 있다.
인슐린 감작제로서 트로글리타존을 함유하는 케톤증 개선제 또는 산증 개선제를 성인(체중 50 ㎏)에게 경구 투여할 때에는, 개선제의 1일 투여량은 일반적으로 100 내지 1,000 mg, 바람직하게는 200 내지 600 mg의 트로글리타존이다. 이 투여량을 1 일 1 회 내지 2 회 투여할 수 있다.
로시글리타존(또는 그의 말레에이트)을 인슐린 감작제로서 함유하는 케톤증 개선제 또는 산증 개선제를 성인(체중 50 ㎏)에게 경구 투여할 때에는, 개선제의 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 12 ㎎, 바람직하게는 2 내지 12 ㎎의 로시글리타존 (또는 그의 말레에이트) 이다. 이 투여량을 1 일 1 회 내지 2 회 투여될 수 있다.
본 발명의 케톤증 개선제는, 케톤증을 나타내는 질환, 예를 들어, 간 글리코겐증, 내분비 질환(예를 들어, 갑상선기능항진증, 말단비대증, 크롬친화성종양, 글루카곤종 등), 탄수화물 또는 유기산의 선천성 대사 장애(예를 들어, 프룩토오스-비스포스파타아제 결핍증, 메틸말론산혈증, 프로피온산혈증, 이소발레르산혈증, β-케토티올라제 결핍증, 락트산혈증), 아세톤혈증성 구토증 또는 위장관 질환(예를 들어, 설사) 등에서 발견되는 케톤증을 개선 또는 치료할 수 있으며, 상기 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용된다.
본 발명의 산증 개선제는, 산증을 나타내는 질환, 예를 들어, 의식 장애, 혼수 상태, 호흡기 질환(예를 들어, 폐결핵) 등에서 발견되는 산증을 개선 또는 치료할 수 있으며, 상기 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용된다.
본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제 중, 인슐린 감작제의 케톤증 개선 작용 또는 산증 개선 작용에 영향을 미치지 않는 병용 약물은, "사용된 인슐린 감작제의 양 감소", "사용된 인슐린 감작제의 부작용 감소" 등을 위해 사용될 수 있다. 병용 약물의 예는, "인슐린 감작제 외의 항당뇨병제", "당뇨병 합병증 치 료제", "비만 치료제", "고혈압 치료제", "고지혈증 치료제", "이뇨제" 등을 포함한다.
또한, 식이 요법(영양 또는 열량의 제한에 의한 치료) 또는 운동 요법을 본 발명의 케톤증 개선제 또는 산증 개선제를 사용할 때 적용할 수 있다.
"인슐린 감작제 외의 항당뇨병제"의 예는, 인슐린 분비 강화제, 비구아니드, 인슐린, α-글루코시다제 저해제, β3길항제 등을 포함한다.
인슐린 분비 강화제의 예는 술포닐우레아를 포함한다. 술포닐우레아의 구체적인 예는, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드 또는 그의 암모늄염, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드 등을 포함한다.
상기에 더하여, 인슐린 분비 강화제의 예는, N-[[4-(1-메틸에틸)시클로헥실]카르보닐]-D-페닐알라닌(Nateglinide, AY-4166), 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피오네이트 디히드레이트(Mitiglinide, KAD-1229), Repaglinide, GLP(글루카곤 유사 펩티드)-1, GLP-1(7-36)-아미드, V8-GLP-1(LY-307161), Exendin-4(AC-2993), DPP-728-A, V-411, JT-608 등을 포함한다.
비구아니드의 예는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등을 포함한다.
인슐린의 예는, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린; 돼지 췌장으로부터 추출한 인슐린으로부터 효소로 합성한 반-합성 인간 인슐린; 및 전형적 인 예로는 대장균 (E. coli) 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술로 제조한 인간 인슐린 등을 포함한다. 또한, 인슐린으로서, 아연을 0.45 내지 0.9%(w/w) 함유하는 인슐린-아연; 염화아연, 프로타민 설페이트 및 인슐린으로부터 생산된 프로타민-인슐린-아연; 등이 사용된다. 또한, 인슐린은 그의 단편 또는 유도체(예를 들어, INS-1 등)일 수 있다.
인슐린은, 초즉각적인 작용성, 즉각적인 작용성, 2정점성 작용성, 중시간 작용성, 장시간 작용성 등의 다양한 유형으로 이용가능하고, 이들 유형은 환자의 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다.
α-글루코시다제 저해제의 예는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등을 포함한다.
β3 길항제의 예는 SR-58611-A, SB-226552, AZ40140 등을 포함한다.
상기에 부가적으로, "인슐린 감작제 이외의 항당뇨병제"의 예는, 에르고셋, 프람린티드, 렙틴, BAY-27-9955, T-1095 등을 포함한다.
"당뇨병 합병증 치료제"의 예는, 알도오스 환원효소 저해제, 글리케이션 저해제, 단백질 키나아제 C 저해제 등을 포함한다.
알도오스 환원효소 저해제의 예는, 톨루레스타트; 에팔레스타트; 3,4-디히드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-1,4-벤족사진-4-아세트산; 이미레스타트; 제나레스타트; 6-플루오로-2,3-디히드로-2',5'-디옥소-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드 (SNK-860); 조폴레스타트; 소르비닐; 1-[(3-브로모-2-벤조푸라닐)술포닐]-2,4-이미다졸리딘디온 (M-16209); CT-112; NZ-314; ARI-509 등을 포함한다.
글리케이션 저해제의 예는 피마게딘 등을 포함한다.
단백질 키나아제 C 저해제의 예는 NGF, LY-333531 등을 포함한다.
상기에 부가적으로, "당뇨병 합병증 치료제"의 예는 알프로스타딜, 티아프리드 히드로클로라이드, 실로스타졸, 멕실레틴 히드로클로라이드, 에틸 에이코사펜타에노에이트, 메만틴, 피마게드린 (ALT-711) 등을 포함한다.
"비만 치료제"의 예는 리파아제 저해제, 식욕억제제를 포함한다.
리파아제 저해제의 예는 오르리스타트 등을 포함한다.
식욕억제제의 예는 덱스펜플루라민, 플루옥센틴, 시부트라민, 바이아민 등을 포함한다.
"고혈압 치료제"의 예는 안지오텐신 전환효소 저해제, 칼슘 길항제, 칼륨 채널 오프너, 안지오텐신 II 길항제 등을 포함한다.
안지오텐신 전환효소 저해제의 예는, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 마니디핀 등을 포함한다.
칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 알도디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등을 포함한다.
칼륨 채널 오프너의 예는 레브크로마카림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등을 포함한다.
안지오텐신 II 길항제의 예는 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베사르탄, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866), E4177 등을 포함한다.
"고지혈증 치료제"의 예는 HMG-CoA 환원효소 저해제, 피브레이트 화합물 등을 포함한다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 예는, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 세리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 또는 그의 염(예를 들어, 나트륨 염 등) 등을 포함한다.
피브레이트 화합물의 예는, 벤자피브레이트, 베클로피브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 젬피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 등을 포함한다.
"이뇨제"의 예는, 잰틴 유도체 제제, 티아지드 제제, 항알도스테론 제제, 카르보네이트 탈수효소 저해제, 클로르벤젠술폰아미드 제제 등을 포함한다.
잰틴 유도체 제제의 예는, 테오브롬 및 나트륨 살리실레이트, 테오브롬 및 칼슘 살리실레이트 등을 포함한다.
티아지드 제제의 예는, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등을 포함한다.
항알도스테론 제제의 예는, 스피로노락톤, 트리암테렌 등을 포함한다.
카르보네이트 탈수효소 저해제의 예는, 아세트아졸아미드 등을 포함한다.
클로르벤젠술폰아미드 제제의 예는, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등을 포함한다.
상기에 추가로, "이뇨제"의 예는, 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
상기 병용 약물은, 임의 선택한 두 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 병용 약물 두 종이 조합되어 사용될 때, 구체적인 조합의 예에는, "인슐린 분비 강화제 및 비구아니드의 조합", "인슐린 분비 강화제 및 α-글루코시다제 저해제의 조합", "인슐린 및 비구아니드의 조합", "인슐린 및 α-글루코시다제 저해제의 조합" 등이 포함된다.
본 발명의 케톤증 개선제가 당뇨병성 케톤증, 특히 제 1 유형의 당뇨병을 앓는 환자에서 발견되는 케톤증의 치료에 사용되는 경우, 인슐린 감작제와 인슐린을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 산증 개선제가 당뇨병성 산증, 특히 제 1 유형의 당뇨병을 앓는 환자에서 발견되는 산증의 치료에 사용되는 경우, 인슐린 감작제와 인슐린을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
인슐린 감작제 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않으며, 이들은 동시에 또는 시차를 두고 대상에게 투여될 수 있다.
병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 결정될 수 있 으며, 대상, 대상자의 연령 및 체중, 최근 병력, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
병용 약물의 투여 방법은 인슐린 감작제 및 병용 약물이 투여 시에 조합되는 한 제한되지 않는다. 그러한 방법은, 1) 인슐린 감작제 및 병용 약물로부터 제조된 단일 제제의 투여; 2) 각각 인슐린 감작제 및 병용 약물로부터 제조된 제제 두 종의, 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여; 3) 각각 인슐린 감작제 및 병용 약물로부터 제조된 제제 두 종의, 동일한 투여 경로에 의한 순차적 투여; 4) 각각 인슐린 감작제 및 병용 약물로부터 제조된 제제 두 종의, 서로 다른 투여 경로에 의한 동시 투여; 5) 각각 인슐린 감작제 및 병용 약물로부터 제조된 제제 두 종의, 서로 다른 투여 경로에 의한 순차적 투여(예를 들어, 인슐린 감작제 및 병용 약물을 이 순서대로, 또는 반대 순서대로 투여); 등을 포함한다.
예를 들어, "인슐린 감작제 외의 항당뇨병제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 2,500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
인슐린 분비 강화제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
비구아니드를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량이 일반적으로 10 내지 2,500 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
인슐린을 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여(일반적으로 주사제의 형태로 투여)하기 위해서는, 1 일 투여량이 일반적으로 10 내지 100 U(유닛), 바람직하게는 10 내지 80 U(유닛)이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
α-글루코시다제 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 400 ㎎, 바람직하게는 0.6 내지 300 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
β3 길항제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 10 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
"당뇨병 합병증 치료제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량이 일반적으로 0.1 내지 2,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
알도오스 환원 효소 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
글리케이션 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 2,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
단백질 키나아제 C를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 100 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여 될 수 있다.
"비만 치료제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1,000 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
리파아제 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
식욕 감퇴제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1,000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
"고혈압 치료제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
안지오텐신 전환 효소 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
칼슘 길항제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 200 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
칼륨 채널 오프너를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량 은 일반적으로 0.01 내지 1,000 mg이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
안지오텐신 II 길항제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 mg이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
"고지혈증 치료제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 3,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 2,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
피브레이트 화합물을 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 2,000 mg, 바람직하게는 10 내지 1,500 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
"이뇨제"를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.05 mg 내지 10 g이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
잰틴 유도체를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 100 g, 바람직하게는 0.5 내지 10 g이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
티아지드 제제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 0.05 내지 500 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
항알도스테론 제제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
카르보네이트 탈수효소 저해제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 10 내지 5,000 ㎎, 바람직하게는 50 내지 2,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
클로르벤젠술폰아미드 제제를 성인(체중: 50 ㎏)에게 투여하기 위해서는, 1 일 투여량은 일반적으로 1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 1,000 ㎎이다. 이 투여량은 1 일 1 회 내지 수 회 투여될 수 있다.
인슐린 감작제 및 병용 약물의 비율은, 대상, 대상자의 연령 및 체중, 최근 병력, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 감작제의 1 중량부에 대해, 병용 약물은 0.0001 내지 10,000 중량부의 비율로 사용된다.
본 발명의 "인슐린 감작제를 함유하는, 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환(예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애의 예방제 또는 치료제"는 독성이 낮으며, 경구 또는 비경구적으로 포유류(예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에서 안전하게 사용될 수 있다.
제조 방법, 투여 형태, 투여량, 조합 방법 등은 상기 기재한 케톤증 개선제 또는 산증 개선제의 경우에서와 같다.
더욱이, 상기 약제에서, "사용되는 인슐린 감작제 양의 감소", "인슐린 감작제의 부작용 감소" 등을 위해, 상기 기재된 케톤증 개선제 또는 산증 개선제의 경우에서와 같은 동일한 병용 약물이 사용될 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최적 양태
하기 실시예 및 실험예는 발명을 좀더 상세히 설명하고자 함이며, 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예1
유동층 과립화 건조기(Powerex 사 제조)에, 2479.5 g의 피오글리타존 히드로클로라이드(피오글리타존은 2,250 g), 13,930.5 g의 락토오스 및 540 g의 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(카르멜로오스 칼슘)으로 채우고, 이어서 예열 온도에서 혼합하고, 450 g의 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 수용액 7,500 g을 분무하여, 과립을 수득했다. 16,820 g의 과립을 커터-분쇄기(Showa Kagaku Kikai Kousakusho 사 제조)로 가공하여 분쇄된 과립을 수득했다. 텀블링 혼합기(Showa Kagaku Kikai Kousakusho 사 제조)를 사용해, 16,530 g의 분쇄된 과립, 513 g의 카르멜로오스 칼슘 및 57 g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여, 혼합 분말을 제조했다. 16,800 g의 혼합 분말을, 타정기(Kikusui Seisakusho 사 제조)를 사용하여 타정하여, 조성이 하기와 같고 각각 15 mg의 피오글리타존을 함유하는 140,000 개의 정제를 수득했다.
정제 당 조성(단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 16.53
2) 락토오스 92.87
3) 카르멜로오스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로오스 3.0
5) 마그네슘 스테아레이트 0.4
합계: 120.0
실시예 2
실시예 1과 유사한 방식으로, 하기 조성으로 각각 30 mg의 피오글리타존을 함유하는 140,000 개의 정제를 수득했다.
정제 당 조성물(단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 33.06
2) 락토오스 76.34
3) 카르멜로오스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로오스 3.0
5) 마그네슘 스테아레이트 0.4
합계: 120.0
실시예 3
실시예 2와 유사한 방식으로, 하기 조성으로 각각 45 mg의 피오글리타존을 함유하는 140,000 개의 정제를 수득했다.
정제 당 조성물(단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 49.59
2) 락토오스 114.51
3) 카르멜로오스 칼슘 10.8
4) 히드록시프로필셀룰로오스 4.5
5) 마그네슘 스테아레이트 0.6
합계: 180.0
실험예 1
인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 동물 모델인 Wistar 지방성 래트에서, 당뇨병성 케톤증에 대한 인슐린 감작제(피오글리타존 히드로클로라이드)의 효과를 연구했다.
우선, Wistar 지방성 래트(31주령, 수컷)를, 각각 6 마리씩의 두 군으로 분류했다. 각각 14 일 동안, 한 군은 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액 중에 현탁된 피오글리타존 히드로클로라이드(1 mg/체중kg/1 일)을 경구 투여했으며, 다른 한 군은 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액을 경구투여했다. 투여 후, Wistar 지방성 래트의 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈장 중의 전체 케톤체를 AutoWako total ketone bodies(상표명)(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) 및 Hitachi 7070 Autoanalyzing machine 을 사용하여 효소학적으로 측정했다.
비당뇨병의 동물 모델인 Wistar 비지방성(lean) 래트(6 마리)(정상)에 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액을 14 일 동안 경구투여했다. 이어서, 혈장 중의 전체 케톤체를 상기와 같은 방법으로 측정했다.
결과를 표 1에 나타냈다. 표에서, W.비지방성, W.지방성 및 Pio는, 각각 Wistar 비지방성 래트, Wistar 지방성 래트 및 피오글리타존 히드로클로라이드를 나타낸다. 표의 숫자는, ±표준 편차를 의미한다(개체 수 = 6).
W.비지방성 97.67 ±23.18 μM
W.지방성 Pio 부재시 170.23 ±22.33 μM
W.지방성 Pio 존재시 125.72 ±12.49 μM*
*: p<0.01 Dunnet's 시험 대 Wistar 지방성 래트
표 1 에서와 같이, 정상 모형인 Wistar 비지방성 래트에서의 전체 케톤체의 농도는 97.67 ±23.18 μM였다.
한편, NIDDM 모형인 Wistar 지방성 래트(피오글리타존 히드로클로라이드 부재 군) 에서의 전체 케톤체의 농도는 170.23 ±22.33 μM 로, 정상 모형인 Wistar 비지방성 래트와 비교시 72.56 μM 만큼 더 높았다.
NIDDM 모형인 Wistar 지방성 래트(피오글리타존 히드로클로라이드 존재 군) 에서의 전체 케톤체의 농도는 125.72 ±12.49 μM 로, 피오글리타존 히드로클로라이드 부재 군보다 44.51 μM 만큼 더 낮았다.
상기 결과는 인슐린 감작제(피오글리타존 히드로클로라이드)가 당뇨병성 케톤증을 개선한다는 것을 나타낸다.
실험예 2
인슐린 비의존성당뇨병(NIDDM)의 동물 모델인 Wistar 지방성 래트에서 비구아니드(메트포르민)로 인한 당뇨병성 케톤증에 대한 인슐린 감작제(피오글리타존 히드로클로라이드)의 효과를 연구했다.
우선, Wistar 지방성 래트(31 주령, 수컷)를 세 군, 즉 각각 6 마리씩의 A, B 및 C 군으로 분류했다. A 군에는 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액을, B 군에는 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액 중에 현탁된 메트포르민(300 mg/체중kg/1 일)을, C 군에는 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액 중에 현탁된 메트포르민(300 mg/체중kg/1 일) 및 0.5(w/v)% 메틸셀룰로오스 수용액 중에 현탁된 피오글리타존 히드로클로라이드(1 mg/체중kg/1 일)을 각각 14 일 동안 경구 투여했다. 투여 후, Wistar 지방성 래트의 꼬리 정맥으로부터 채혈했고, 혈장 중의 전체 케톤체의 농도를 실험예 1에서와 같은 방법으로 측정했다.
결과를 하기 표 2에 나타냈다. 표에서, W.지방성, Met 및 Pio는 각각 Wistar 지방성 래트, 메트포르민 및 피오글리타존 히드로클로라이드를 의미한다. 표의 숫자는, ±표준 편차를 의미한다(개체 수 = 6).
A 군 W.지방성 Met 및 Pio 부재 170.23 ±22.33 μM
B 군 W.지방성 Met 존재 182.00 ±22.50 μM
C 군 W.지방성 Met 및 Pio 존재 155.25 ±42.12 μM
표 2 에서, 메트포르민 및 피오글리타존 부재 군(A 군) 중의 전체 케톤체의 농도는 170.23 ±22.33 μM였다.
한편, 메트포르민 존재 군(B 군) 중의 전체 케톤체의 농도는 182.00 ±22.50 μM로, 메트포르민 및 피오글리타존 부재 군(A 군)과 비교하여 11.77 μM만큼 더 높았다.
메트포르민 및 피오글리타존 존재 군(C 군) 중의 전체 케톤체의 농도는 155.25 ±42.12 μM로, 메트포르민 존재 군(B 군)과 비교하여 26.75 μM만큼 더 낮았다.
실험예 3
Wistar 지방성 래트의 혈청 중의 전체 케톤체의 농도를, 투여 기간이 14일 동안이 아닌 7 일 동안인 것을 제외하고, 실시예 2에서와 같은 방법으로 측정했다.
결과를 표 3 에 나타냈다. 표에서, W.지방성, Met 및 Pio는, 각각 Wistar 지방성 래트, 메트포르민 및 피오글리타존 히드로클로라이드를 의미한다. 표의 숫자는 ±표준 편차를 의미한다(개체 수 = 6).
A 군 W.지방성 Met 및 Pio 부재 160.37 ±14.00 μM
B 군 W.지방성 Met 존재 199.23 ±55.69 μM
C 군 W.지방성 Met 및 Pio 존재 153.50 ±26.14 μM
표 3에서, 메트포르민 및 피오글리타존 부재 군(A 군)에서의 전체 케톤체의 농도는 160.37 ±14.00 μM였다.
한편, 메트포르민 존재 군(B 군)에서의 전체 케톤체의 농도는 199.23 ±55.69 μM로, 메트포르민 및 피오글리타존 부재 군(A 군)과 비교하여 38.86 μM만큼 더 높았다.
메트포르민 및 피오글리타존 존재 군(C 군)에서의 전체 케톤체의 농도는 153.50 ±26.14 μM로, 메트포르민 존재 군(B 군)과 비교하여 45.73 μM만큼 더 낮았다.
실험예 2 및 실험예 3 에서의 상기 결과는 인슐린 감작제(피오글리타존 히드로클로라이드)가 비구아니드(메트포르핀)에 의한 케톤증을 개선하는 것을 나타낸다. 더욱이, 상기 실험예 2 및 실험예 3의 결과는, 인슐린 감작제(피오글리타존 히드로클로라이드)가 비구아니드(메트포르핀)에 의한 케톤증 뿐만 아니라 당뇨병에 의한 케톤증을 개선하는 것을 나타낸다.
본 발명의 케톤증 개선제는 독성이 낮으며, 케톤증, 예를 들어, 간 글리코겐증, 내분비 질환(예를 들어, 갑상성기능항진증, 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤증), 탄수화물 또는 유기산의 선천성 대사 장애(예를 들어, 프록토오스-비스포스파타제 결핍증, 메틸말론산혈증, 프로피온산혈증, 이소발레르산혈증, β-케토티올라제 결핍증, 락트산혈증), 아세톤혈증성 구토증 또는 위장관 질환(예를 들어, 설사)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 산증 개선제는 독성이 낮으며, 산증을 나타내는 질환, 예를 들어, 의식 장애, 혼수 상태, 호흡기 질환(예를 들어, 폐결핵)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (28)

  1. 피오글리타존 또는 그의 염으로부터 선택되는 인슐린 감작제를 포함하는 것을 특징으로 하는 케톤증 개선제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 개선제.
  4. 제 1 항에 있어서, 케톤증이 당뇨병성 케톤증인 것을 특징으로 하는 개선제.
  5. 제 1 항에 있어서, 케톤증이 비구아니드에 의한 케톤증인 것을 특징으로 하는 개선제.
  6. 제 1 항에 있어서, 개선제가 간 글리코겐증, 내분비 질환, 탄수화물 또는 유기산의 선천성 대사 장애, 아세톤혈증성 구토증 또는 위장관 질환의 예방제 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 개선제.
  7. 피오글리타존 또는 그의 염으로부터 선택되는 인슐린 감작제를 포함하는 것을 특징으로 하는 산증 개선제.
  8. 삭제
  9. 제 7 항에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 개선제.
  10. 제 7 항에 있어서, 산증이 당뇨병성 산증인 것을 특징으로 하는 개선제.
  11. 제 7 항에 있어서, 산증이 비구아니드에 의한 산증인 것을 특징으로 하는 개선제.
  12. 제 7 항에 있어서, 개선제가 의식 장애, 혼수 상태 또는 호흡기 질환의 예방제 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 개선제.
  13. 피오글리타존 또는 그의 염으로부터 선택되는 인슐린 감작제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 고삼투압성 비케톤성 혼수 상태, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청력 감퇴, 협심증, 뇌혈관 질환 또는 말초 순환 장애용 예방제 또는 치료제.
  14. 제 13 항에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 예방제 또는 치료제.
  15. 인슐린과 조합된, 피오글리타존 또는 그의 염으로부터 선택되는 인슐린 감작제를 포함하는 것을 특징으로 하는 케톤증 개선제.
  16. 인슐린과 조합된, 피오글리타존 또는 그의 염으로부터 선택되는 인슐린 감작제를 포함하는 것을 특징으로 하는 산증 개선제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018033543A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Support-Venture Gmbh Method of preventing or treating hearing loss
WO2019154893A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
PL356745A1 (en) * 1999-11-10 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd Body weight gain inhibitors
CA2399463A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
GB0027783D0 (en) * 2000-11-14 2000-12-27 S P A Novel use
EP1695716A2 (en) 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
JP4590159B2 (ja) 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
WO2002080935A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002087580A1 (fr) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoteurs d'expression d'abc
ATE352312T1 (de) * 2001-12-29 2007-02-15 Novo Nordisk As Kombinierte verwendung einer glp-1-verbindung und eines aldose reduktase inhibitors
EP1688148A1 (en) * 2002-12-03 2006-08-09 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
AU2003283216A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
PE20151949A1 (es) * 2013-03-19 2016-01-05 Univ South Florida Composiciones y metodos para producir cetosis elevada y sostenida
US10736861B2 (en) 2016-03-11 2020-08-11 Axcess Global Sciences, Llc Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis
US10973786B2 (en) 2016-03-11 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions
US11185518B2 (en) 2017-12-19 2021-11-30 Axcess Global Sciences, Llc S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer
US10596130B2 (en) 2017-12-19 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10596131B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11241403B2 (en) 2016-03-11 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use
US10973792B2 (en) 2019-02-13 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use
US10245242B1 (en) 2017-11-22 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10596129B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11103470B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10245243B1 (en) 2017-12-19 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US10925843B2 (en) 2018-04-18 2021-02-23 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
US11202769B2 (en) 2017-11-22 2021-12-21 Axcess Global Sciences, Llc Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function
US11944598B2 (en) 2017-12-19 2024-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer
US11129802B2 (en) 2018-08-27 2021-09-28 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US11241401B2 (en) 2020-02-06 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
US10512615B1 (en) 2018-08-27 2019-12-24 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US11419836B2 (en) 2019-02-13 2022-08-23 Axcess Global Sciences, Llc Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
US10980772B2 (en) 2018-08-27 2021-04-20 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies
US11806324B2 (en) 2018-04-18 2023-11-07 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies
KR102180524B1 (ko) * 2018-11-16 2020-11-18 순천대학교 산학협력단 반추동물의 산독증 예방용 완충제 조성물
US11950616B2 (en) 2019-06-21 2024-04-09 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11033553B2 (en) 2019-06-21 2021-06-15 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11969430B1 (en) 2023-03-10 2024-04-30 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
WO1996005186A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
JPH09323930A (ja) 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
DE122007000054I1 (de) * 1997-06-18 2007-12-13 Smithkline Beecham Plc Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin
GB9712866D0 (en) 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AR029876A1 (es) * 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
WO2000000195A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
EP1305285B1 (en) * 2000-07-25 2007-05-16 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018033543A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-22 Support-Venture Gmbh Method of preventing or treating hearing loss
WO2019154893A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss

Also Published As

Publication number Publication date
US20040106649A1 (en) 2004-06-03
AU3677900A (en) 2000-11-14
ATE363280T1 (de) 2007-06-15
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HUP0201653A3 (en) 2004-12-28
CN1222289C (zh) 2005-10-12
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DE60035032D1 (de) 2007-07-12
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US7595333B2 (en) 2009-09-29
TWI249401B (en) 2006-02-21
DE60035032T2 (de) 2008-01-24
NO20014935L (no) 2001-12-12
ES2283291T3 (es) 2007-11-01
EP1169037A2 (en) 2002-01-09
US6677363B1 (en) 2004-01-13
NO20014935D0 (no) 2001-10-10
WO2000061127A2 (en) 2000-10-19
CA2369694A1 (en) 2000-10-19
EP1169037B1 (en) 2007-05-30
KR20010108497A (ko) 2001-12-07

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