TWI249401B

TWI249401B - Agent for improving ketosis

Info

Publication number: TWI249401B
Application number: TW089106589A
Authority: TW
Inventors: Hiroyuki Odaka; Masami Suzuki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2006-02-21
Also published as: HUP0201653A3; CN1222289C; DE60035032T2; DE60035032D1; KR20010108497A; CN1347319A; KR100697582B1; US7595333B2; CA2369694C; ATE363280T1; NO20014935D0; ES2283291T3; PL352021A1; HUP0201653A2; EP1169037B1; NO20014935L; WO2000061127A3; US20040106649A1; US6677363B1; CA2369694A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249401 A7

五、發明說明（1) [技術領域] 本發月係有關可改善（改良或治療）_病之藥劑，該藥劑包括胰島素増敏劑（胰島素抗性改良劑” 另外，本發明係有關可改善（改良或治療）酸中毒之藥劑’該樂劑包括胰島素增敏劑。進一步地’本發明係有關可預防或治療高滲性非酮昏迷、傳染病、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病性壞疽、口乾燥病、聽覺降低、心絞痛、腦血管疾病或末稍循環障礙之樂劑’該藥劑包括膦島素增敏劑。 [發明背景] 嗣病係指由於_體之增量製造，超過身體可利用之量’而大量累積在組織及體液中之狀況。已知由酮體釋放之氩離子濃度之增加會導致酸中毒。酸中毒係指體液（特別是血液）之酸鹼平衡偏向酸性部份。已知嚴重之酸中毒會導致意識障礙或昏迷。胰島素增敏劑亦稱為胰島素敏感性加強劑，可視需要與其他糖尿病治劑組合作為糖尿病治劑用。 JP-A Ha (1997)-67271敘述“一種製藥組成物，其包括胰島素敏感性加強劑與選自下述組群之至少一員之組合：α -配糖酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、縮二胍、司特丁化合物（statin compound)、角鯊烯合成抑制劑、纖維化化合物（fibrate compound)、LDL代謝加強劑、以及血管緊張素轉化酶抑制劑”。 WO 98/57634敘述“一種治療哺乳類糖尿病及與糖尿本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) Ϊ 311350 ------------l--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249401

五、發明說明（2) 病相關情況之方法，該方沬—上 ^ 方法包括對有需要之哺乳類投予有政、無毒性以及製藥上 ntr J接欠量之胰島素增敏劑以及縮二脈抗高血糖劑”。騰島素增敏劑亦已知為預防以及治療惡病質有用之藥劑（WO 97/37656) 〇然而目前對胰島素增敏劑可做為改進_病或酸中毒之有用藥劑方面，仍無相關報告。因此I展出具優異作用及低毒性之改善酮病之藥劑’是迫切需要的。進一步，發展出具優異作用及低毒性之改善酸中毒之藥劑，亦是迫切需要的。 [發明概述] 本發明係有關 (1) 一種用於改善酮病之藥劑，該藥劑包括胰島素增敏劑； (2) 如第（1)項之藥劑，其中該胰島素增敏劑係具下式之化合物或其鹽： - ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

卜(KCH2)n -CH

A一CH一C

•C = I NH (I) 0 其中R代表可經取代之羥基、或可經取代之雜環基； Y代表_C0-、-CH(OH)_、或-NR3-[式中R3代表可經取代之烷基]; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 2 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（3 ) m為0或1 ; η為0、1或2 ; <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X代表CH或Ν ; Α代表化學鍵或含有1至7個碳原子之二價脂族烴基； Q代表氧或硫； R1代表氳或烷基； E環可進一步含有丨至4個取代基，該等取代基可與 R1結合形成環； L與Μ各自代表氳，或可互相結合形成化學鍵。 (3) 如第（1)項之藥劑，其中該胰島素增敏劑係皮格利宗鹽酸鹽（pioglitazone hydrochloride)、妥格利宗（troglitazone)、玫瑰格利宗（rosiglitazone)、4-[4-2-(5甲基-2-苯基噚唾-4-基）乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-3,5-二酮或5-[[6-(2-氟苯甲氧基）-2-萘基]甲基]_2,4_噻唑烷二酮； (4) 如第（1)項之藥劑，其中該酮病係糖尿病性酮病；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5) 如第（1)項之藥劑，其中該酮病係由縮二胍所導致之酮病； (6) 如第（1)項之藥劑，係可用於預防或治療肝糖原質病、内分泌疾病、碳水化合物或有機酸之先天代謝障礙、丙_金症嘔吐或胃腸疾病之藥劑； (7) —種用於改善酸中毒之藥劑，該藥劑包括胰島素增敏劑， (8) 如第（7)項之藥劑，其中該胰島素增敏劑係具下式之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 3 311350 1249401

五、發明說明（4) 化合物或其鹽：

其中R代表可經取代之煙基、或可經取代之雜環基； Y代表·οο·、_(：Η(ΟΗ)_、或_nr3_[式中R3代表可經取代之烷基]; m為0或1 ; η為0、1或2 ; X代表CH或Ν ; Α代表化學鍵或含有！至7個碳原子之二價脂族炉基；、二 Q代表氧或硫； R1代表氳或烷基； E環可進一步含有丨至4個取代基，該等取代基可與 R1結合形成環； L與Μ各自代表氫，或可互相結合形成化學鍵。 (9) 如第（7)項之藥劑，其中該胰島素增敏劑係皮格利宗鹽酸鹽、妥格利宗、玫塊格利宗、4_[4_2(5_甲基_2_苯基噚唑-4·基）乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-35_二軻、或5[[6(2-氟苯1f氧基）-2-蔡基]f基]_2,4-噻吐烧二_ ; (10) 如第（7)項之藥劑，其中該酸中毒係糖尿病性酸中毒， ----------I I i I I I I--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項拎4寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 311350 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（5) (11) 如第（7)項之藥劑，其中該酸中毒係由縮二脈所導致之酸中毒； (12) 如第（7)項之藥劑，係用於預防或治療意識障礙、昏迷或呼吸系統疾病之藥劑； (13) —種用於預防或治療高滲性非酮昏迷、傳染病、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病性壞疽、口乾燥病、聽力降低、心絞痛、腦血管疾病或末稍循環障礙之藥劑，該藥劑包括胰島素增敏劑； (14) 如第（13)項之藥劑，其中該胰島素增敏劑係皮格利宗鹽酸鹽、妥格利宗、攻塊格利宗、4_[4-2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-3,5-二酮、或5-[[6-(2-氟苯甲氧基）·2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮； (15) —種用於改善酮病之藥劑，該藥劑包括與胰島素組合之胰島素增敏劑； (16) —種用於改善酸中毒之藥劑，該藥劑包括與胰島素組合之胰島素增敏劑； (17) —種用於改善或治療有需要之哺乳類之酮病之方法，該方法包括對該哺乳類投予有效量之胰島素增敏劑； (18) —種用於改善或治療有需要之哺乳類之酸中毒之方法，該方法包括對該哺乳類投予有效量之胰島素增敏劑； (19) 一種用於預防或治療有需要之哺乳類之高滲性非酮昏迷、傳染病、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病性壞疽、口乾燥病、聽力降低、心絞痛、腦血管疾病或末稍循環障本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 5 311350 I— --------— — — — — —-- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（6) 礙之方法，該方法包括對該哺乳類投予有效量之胰島素增敏劑； (20) —種使用胰島素增敏劑製造用於改善或治療酮病之醫藥製劑之用途； (21) 種使用胰島素增敏劑製造用於改善或治療酸中毒之醫藥製劑之用途； (22) —種使用胰島素增敏劑製造用於治療高滲性非酮昏迷、傳染病、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病性壞疽、口乾燥病、聽力降低、心紋痛、腦血管疾病或末稍循環障礙之醫藥製劑之用途。本發明所使用之騰島素增敏劑係指回復受損之胰島素受體功能及改良胰島素抗性之任何或所有藥劑。該胰島素增敏劑之特定實例包括式（I)所示之上述化合物或其鹽。參照式（I)，R所示可經取代之烴基中烴基之實例包含脂族烴基、脂環族烴基、脂環族_脂族烴基、芳族_脂族烴基及芳族烴基。組成此等烴基之碳原子之數目較佳為j至 14個。脂族烴基較佳為C〗·8脂族烴基，其實例包含飽和Cy 脂族烴基（如，烷基等），例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第二戊基、己基、異己基、庚基、及辛基；及不飽和C2·8脂族烴基（如，烯基、二烯基、炔基、二炔基等），例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯基、丁稀基、 3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基' ；1_戊烯基、2_戊烯基、3_戊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 6 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（7) 烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、 2,4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1_辛烯基、乙炔基、 1-丙炔基、2_丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1·己炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、及1-辛炔基。脂環族烴基較佳為C3_7脂環族烴基，其實例包含飽和 C3_7脂環族烴基（如，環烷基等），例如環丙基、環丁基、烷戊基、環己基、環庚基等；及不飽和C3_7脂環族烴基（如，環烯基、環二烯基等），例如1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基、1-環庚烯基、2-環庚烯基、3-環庚烯基、及2,4-環庚二烯基。脂環族-脂族烴基係由上述脂環族烴基及脂族烴基所組成之基團（如，環烷基-烷基、環烯基-烷基等），較佳為 C4_9脂環族-脂族烴基。該脂環族-脂族烴基之實例包含環丙甲基、環丙乙基、環丁甲基、環戊甲基、2-環戊烯基甲基、3-環戊烯基甲基、環己甲基、環己烯基甲基、3-環己烯基甲基、環己乙基、環己丙基、環庚甲基、環庚乙基等。芳族-脂族烴基較佳為。7_13芳族-脂族烴基（如，芳烷基等）。該芳族-脂族烴基之實例包含C7 *9苯烧基’例如苯甲基、苯己基、1-苯乙基、3 -本丙基、2 -苯丙基及1 -苯丙基’ Cu_13萘烷基例如α-萘甲基、α-萘乙基、召-萘甲基、及召-萘乙基。 ^紙張尺iii中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐1 7 311350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β ί ϋ -ϋ I 一一口， ϋρ ϋ ϋ n mmm& mmKW I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249401 A7 五、發明說明（8 ) 芳族烴基較佳為cvM芳族烴基（如，芳基等），其實例包含苯基及萘基（α-萘基、召-萘基）。參照式（I)，R所示可經取代之雜環基中雜環基之實例包含除了碳原子外，含有選自氧、硫及氮之丨至4個雜原子作為環成員之5至7員雜環基或稠環基。稠環基之實例包含由此等5至7員雜環基與含1或2個氮原子之6員環、苯環、或含1個硫原子之5員環所組成者。雜環基之實例包含2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5·嘧啶基、6-嘧啶基、3-嗒哄基、4-嗒畊基、2-吡哄基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5_咪唑基、3_吡唑基、4-吡唑基、異噻唑基、異噚唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噚唑基、4-噚峻基、5-噚嗤基、1，2,4-曙二唾基、三嗤-3_基、 1，2,3-三唑_4_基、四唑-5-基、苯并咪唑_2_基、吲哚_3_基、 1Η-吲嗤_3_基、1Η_吡咯并[2,3-b]吡畊-2-基、1Η-吡咯并 [2,3-b]H比咬-6-基、1H-咪《坐并[4,5-b]fl比咬-2-基、1H-咪唾并 [4,5-c] 口比啶_2_基、1H-咪唑并[4,5-b]ti比畊-2-基、苯并吡喃基、以及二氫苯并吡喃基。較佳之雜環基為吡啶基、噚唑基或噻唑基。參照式（I)，R所示之烴基及雜環基可分別含有1至5 個、較佳為1至3個在可取代位置上之取代基。該取代基包含例如脂族烴基、脂環族烴基、芳基、芳族雜環基、非芳族雜環基、自原子、硝基、可經取代之胺基、可經取代之醯基、可經取代之羥基、可經取代之硫醇基、可經酯化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 311350 1249401 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 五、發明說明（9 ) 之羧基、脒基、胺基甲醯基、胺磺醯基、磺基、氰基、疊氮基、及亞破基。脂族烴基之實例包含含有丨至15個碳原子之直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基、烯基、及块基。較佳之烷基為c1-1()烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戍基、異戊基、新戊基、第三戊基、1·乙丙基、己基、異己基、u· 一甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3二甲基丁基、2_乙丁基、庚基、辛基、壬基及癸基。較佳之烯基為烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、丁烯基、八丁烯基、 3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、 2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、仁甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己晞基、3-己烯基、4-己烯基、及5_己烯基。較佳之快基為C2_1G炔基’例如乙炔基、丙炔基、2_ 丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3_丁炔基、1_戊炔基、2· 戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1_己炔基、己炔基、％己炔基、4-己炔基、及5-己炔基。脂環族烴基之實例包含含有3至12個碳原子之飽和或不飽和脂環族烴基；例如環烷基、環烯基、及環二烯基。較佳之環烧基為C3-1()環燒基’例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2,2，1]庚基、雙環[2,2,2]辛基、雙環[3,2，1]辛基、雙環[3,2,2]壬基、雙環 [3,3，1]壬基、雙環[4,2，1]壬基、及雙環[4,3，1]癸基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311350 1249401 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ι〇較佳之環烯基為Cm環烯基，例如2_環戊 3_環戊烯-1·基、2-環己烯-1_基、及3 ^ w 夂夂環己烯-1-基。較佳之％二烯基為c41Q環二稀 1 A , , IW 砰丞，例如2,4-環戊二土，1己二稀_1_基、及環己二烯小基。苹美Γ佳茵之其芳基為。14芳基，例如苯基、萘基〇德^ 奈基）、恩基、菲基、及苊烯蒽基。較佳之芳族雜環基包含單環芳族雜環基，例如咲味基I噻吩基、㈣基、料基、異⑼基、魅基、異嚷峻基、啼嗤基、π比唾基、U2,3曙二唾基、唾基、 Μ，4·-二唾基、咲咕基、A3-噻二唾基、噻二心、 1，3,4-噻二唑基、丨2 三唑基、，2,4_二唑基、四唑基、吡疋土、塔哄基、㈣基、㈣基、及三哄基；祠合芳族雜環基，例如苯并呋喊基、異苯并咲嗔基、苯并[b]嚷吩基、 _基、異㈣基、1H，唾基、苯并咪嗤基、苯并哼嗤基？，2-苯并異-唑基、苯并噻唑基、12·苯并異噻唑基、 1H-苯并二唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、苯并嘧啶基、苯并吡哄基、苯并嗒畊基、萘啶基、嗓呤基、喋啶基、咔唑基、α_咔啉基、沒_咔啉基、^_咔啉基、吖啶基、吩噚哄基、吩噻畊基' 吩畊基、吩噚噻基、噻蒽基、菲啶基、菲啉基、吲畊基、吡咯并[1,2_1)]嗒畊基、吡唑并啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[154]吡啶基’、咪唑并[l，2-b]嗒畊基、咪唑并[12-a]嘧啶基、12 4_三唑并[4 3 a] 吡啶基、及1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊基。較佳之非芳族雜環基包含環氧乙烷基、環氧丙烷基、烯 2· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -------訂---------： 1249401 A7 B7 五、發明說明（11) %氧丁烧基、環硫丁烧基、卩比略院基、四氫映喊基、硫茂烧基、喊烧基、四氫哦喃基、嗎琳基、硫碼琳基、脈n井基、 1-¾洛烧基、1-脈咬基、1-嗎琳基（morpholinol)、及1-硫碼琳基。鹵原子之實例包含氟、氣、溴及碘。至於可經取代之胺基，該經取代胺基之實例包含經N-單取代之胺基及經N，N-二取代之胺基。經此取代之胺基之實例包含含有1個或2個選自烷基、C2.1G烯基、C2-10炔基、芳基、雜環基、或C^1()醯基之取代基之胺基（如，甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、二丁胺基、二烯丙胺基、環己胺基、苯胺基、N-甲基-N-苯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯胺基、菸鹼醯胺基等）。可經取代之醯基中醯基之實例包含（^_13醯基，例如 Clel。烷醯基、。烯醯基、C4_1G環烷醯基、C4_1G環烯醯基、 C6.12芳族羰基。

Cmo烧醯基之實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醢基、三甲基乙醯基、己醯基、庚醢基、及辛醯基。較佳之〇烯醢基之實例包含丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、及異巴豆醯基。較佳之C4_1G環烷醯基之實例包含環丁烷羰基、環戊烧羰基、環己烷羰基、及環庚烷羰基。較佳之C4el。環烯基之實例包含2_環己烧羰基。較佳之c6_12芳族羰基之實例包含苯甲醯基、萘甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 11 311350 Ϊ249401 基基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（12 ) 基、及於驗醯基。經取代醯基中之取代基實例包含C1-3烷基、cl 3烷氧鹵原子（如，氣、氟、溴等）、硝基、羥基、及胺基。至於可經取代之羥基，該經取代羥基之實例包含烷氧環烷氧基、烯氧基、環烯氧基、芳烷氧基、醯氧基、及芳氧基。較佳之烧氧基包含CU10燒氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、及壬氧基。較佳之環燒氧基包含C3_1()環烧氧基，例如環丁氧基、環戊氧基、及環己氧基。較佳之烯氧基包含Ch1()烯氧基，例如埽丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、及3 -己烯氧基。較佳之環烯氧基包含C3_1G環烯氧基，例如2_環戊稀基甲氧基、及2-環己烯基甲氧基。較佳之方燒氧基包含C7_1G方烧氧基，例如苯某^ 烷氧基（如，苯甲氧基、苯乙氧基等）。較佳之醯氧基包含醯氧基，更佳為〇氧 (如，乙酿氧基、丙酿氧基、丁酿氧基、異丁醜;；等^ 較佳之方氧基包含c：6」4方氧基’例如笨氧義及苹氧基。該芳氧基可含有1或2個取代基，該取代基之實例包含鹵原子（如，氯、氟、溴等）。經取代之婪〜方氣基之實例包含4-氣苯氧基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

12 1249401 A7 B7 五、發明說明（13 ) 至於可經取代之硫醇基，該經取代硫醇基之實例包含烧硫基、環烧硫基、稀硫基、壞稀硫基、芳烧硫基、酿硫基、及芳硫基。較佳之烷硫基包含C^o烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、及壬硫基。較佳之環烷硫基包含Cm環烷硫基，例如環丁硫基、環戊硫基、及環己硫基。較佳之稀硫基包含Cm稀硫基’例如稀丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、及3-己烯硫基。較佳之環稀硫基包含C3 _ i 〇環稀硫基，例如2 _環戊稀硫基、及2-環己烯硫基。較佳之方烧硫基包含C7_1G方烧硫基，例如苯基_c〖4 烷硫基（如，苯甲硫基、苯乙硫基等）。釀硫基較佳為cVu醜硫基’更佳為c24烷醯硫基（如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基等）。較佳之芳硫基包含C：6」4芳硫基，例如笨硫基、及萘硫基。該芳硫基可含有1或2個取代基’該取代基之實例包含函原子（如’氣、氟、演等）。經取代之芳硫基實例包含 4-氣苯硫基。可經醋化之緩基包含貌氧幾基，芳燒氧幾基、及芳氣羰基。較佳之烷氧羰基包含C：2-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ ϋ ·ϋ ϋ 1_ ϋ 一 I ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ·1 I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

311350 1249401 A7 五、發明說明（Η ) 乙氧羰基、丙氧羰基、及丁氧羰基。較佳之芳烷氧羰基包含C8】ft芳俨氦雜甘 Μ0方燒氧羰基，例如苯甲氧羰基。較佳之方氧幾基包含c7-1芳氧雜其軋羰基例如笨氧羰基、及對甲苯氧羰基。在R所示煙基或雜環基上較佳之取代基包含CM。烧基、芳族雜環基、及c6.14芳基。特佳為Ci3燒基咲畴基、噻吩基、苯基、或萘基。參照式⑴，當R所示之烴基或雜環基上之取代基為脂環烴基、芳基、芳族雜環基、或非芳族雜環基時，該取代基可進一步含有丨個或丨個以上、較佳為丨個至3個適合的取^基，其實例包含烧基、&烯基、Cu快基、 C3-7環烷基、C^M芳基、芳族雜環基（如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、噚唑基、噻唑基等）、非芳族雜環基（如，四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、^吡咯烷基、卜吡畊基等）、C^9芳烷基、胺基、仏單弋“烷胺基、队义二-C^4烷胺基、c：2_8醯胺基（如，乙醯胺基、丙醯胺基、茉甲醯胺基等）、眯基、c2_8醯基（如，c2_8烷醯基等）、胺基甲醯基、N-單_Ch4烷基胺甲醯基、N，N-二4烷基胺甲醯基、胺磺醯基、N-單-C1-4烷基胺磺醯基、n，N-二-Cw烷基胺續醯基、羧基、C2-8烷氧羰基、羥基、（^.4烷氧基、C2· 5烯氧基、c3.7環烷氧基、c7 9芳烷氧基、c6.14芳氧基、酼基、CV4燒硫基、c7-9芳烷硫基、c6.14芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、及_原子。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------^^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)中，R較佳為可經取代之雜環基，更佳者，R係為含有1個至3個選自C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、及萘基之取代基之Dth咬基、曙唾基、或噻吐基。參照式（I)，Y 代表-CO-、-CH(OH)-、或-NR3-[式中 R3 代表可經取代之烷基]，較佳為-CH(OH)-或-NR3-。該可經取代之烷基中烷基之實例包含cv4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。取代基之實例包含鹵原子（如，氟、氣、溴、蛾）、q 4烷氧基（如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等）、羥基'硝基、及Ci4醯基、 (如，甲醯基、乙醢基、丙醢基等）。 m代表〇或1，較佳為〇。 η代表0、1或2，較佳為〇或1。 X代表CH或Ν，較佳為CH。參照式（I)，Α代表化學鍵或含有1至7個碳原子之二價脂烴基。該脂族烴基可為直鏈或支鏈、或進一步可為飽和或不飽和者。例 W，_CH2-、_CH(CH3)-、_(CH2)2-、_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch(c2h5)_、-((：η2)3_、_(ch2)4_、_(ch2)5…（Ch2)6·、_(Ch2)7_ 等為可及之飽和二價脂族烴基，*-CH==cH-、- C(CH3)=CH. > .ch=ch.ch2. ^ -C(C2H5) = CH. . -ch2. ch=ch_ch2_、_ch2_ch2_ch=ch_ch2.、_ch===ch_ch=ch-

CiV、-CH=CH_CH=CH_CH=CH_CH2_等為可述及之不飽和二價脂族烴基。A較佳代表化學鍵或含有！至4個碳原子之二價磨族煙基，其較佳為飽和基。更佳者為A代表化辱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249401 Α7 五、發明說明（I6) 鍵或 _(CH2)2-。 R1所示之烷基包含類似於上述R3所示之烷基。R1較佳為氫。參照式（I)，其部份結構式：較佳為右式：

其中每一符號之意意係如前文所述。更進一步者，E環可視需要於可取代之位置含有1至4 個取代基。該取代基之實例包含烷基、可經取代之羥基、齒原子、可經取代之醯基、硝基、可經取代之胺基。此等取代基可相同於上述R所示之烴基或雜環基之取代基。 E環’亦即部份結構式··

較佳為 i式··

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I" ϋ 1· ϋ 一：口、I ϋ ϋ I 1 ϋ ϋ 1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R2代表氫、烷基、可經取代之羥基、齒原子、可經取代之醯基、硝基、或可經取代之胺基。 R2所示之烷基、可經取代之烴基、鹵原子、可經取代之醯基以及可經取代之胺基可分別相同於前述R所示烴基或雜環基中述及之取代基。R2較佳為氩、可經取代之烴基、或鹵原子。R2更佳為氫、或可經取代之羥基，特佳為風或Ci.4烧氧基。參照式（I)，L及Μ分別代表氫、或可互相結合形成化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（17) 學鍵；其較佳均為氫。 L及Μ互相結合形成化學鍵之化合物，由於在唾烧二酮（azolidinedione)環上之5-位置有雙鍵，故可呈（Ε)-及（Ζ)-之異構物型存在。其L及Μ分別代表氫之化合物，由於嗅烧二酮環上之 5-位置之不對稱碳，而可呈光學異構物[如（R)_以及（s)型] 存在。該化合物包含旋光性化合物，亦即（化）_與（§)_型，以及外消旋體。式（I)所示之較佳化合物包含其R代表吡啶基、噚唑基或噻唾基視需要可含有1至3個選自c1-3烷基、呋喃基' 噻吩基、苯基、及萘基之組群之取代基；m為0; n為〇或l;x代表CH;A代表代學鍵或-(CH2)2- ; R1代表氫；Ε 環，亦即以下之部份結構式··

物。式（I)所示之較佳化合物之實例包含5-[仁[2_(5-乙基_ 2-吡啶基）乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮（俗名：皮格利宗 /AD-4833)、5-[[4_[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基 _2H-1- 苯井11比喃-2-基）f氧基】苯基]甲基]_2,4_噻唑燒二酮（俗名··妥格利宗/CS_045)、5[[4-2-(甲基-2-Π比啶基胺基）乙氧基]苯基]甲基-2,4-噻唑烷二酮（俗名：玫瑰格利宗/BRL一 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ϋ n mam— I ϋ 1 i^i I n ϋ tamm t-— I ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 311350 1249401 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（18 ) 49653)、及 5·[3-[4-(5-甲基-2_ 笨基 _4 噻哇基甲氧基）苯基] 丙基]-2,4-噚唑烷二酮。式（I)所代表之特佳化合物為皮袼利宗。式（I)所示化合物之鹽包含藥理> 节垤上可接受之鹽，如無機驗式鹽、有機驗式鹽、無機酸式_、士 ^ 有機酸式鹽、以及酸性或驗性胺基酸式鹽。較佳之無機驗式鹽包含驗金屬蹄喝盟，如鈉、鉀等；或鹼土金屬鹽如妈、鎮等；銘鹽、以及錢_。較佳之有機驗式鹽包含與三甲其妝_ T暴胺、二乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醢吐 G醇胺、二環己胺、N，N- 二（苯甲基）伸乙二胺等形成之鹽。較佳之無機酸式鹽包含與鹽酸、翁增風叹虱属酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。較佳之有機酸式鹽包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁稀二酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸樣酸、破始酸類果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。較佳之鹼性胺基酸式鹽包含與精胺酸、賴胺酸烏胺酸等形成之鹽。較佳之酸性胺基酸式鹽包含與天冬胺酸、麵胺酸等形成之鹽。式（I)所示之化合物或其鹽，較佳為皮格利宗鹽酸鹽、妥格利宗或玫瑰格利宗（或其馬來酸鹽）；特佳為皮格利宗鹽酸鹽。式（I)所示化合物或其鹽之製備方法，可參照下列參考文件：Ji>-AS55(1980)-22636(EP-A-8203)、jP-AS60(1985)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 18 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（19) 208980(EP_A-155845)、JP_AS61(1986)-286376(EP-A-208420)、JP-A S61(1986)-8532(EP-A-177353)、JP-A S61(1986)-267580(EP-A-193256)、JP-A H5(1993)-86057(WO_A_92/18501)、JP-AH7(1995)-82269(EP-A-605228) - JP-A H7(1995)-101945(EP-A-612743) - EP-A-643 05 0、EP_A-7 10659等，或類似之方法。本發明所用胰島素增敏劑之實例；除了前文所述之化合物外，包含4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-3,5_二酮（JTT-501)、5-[[3,4_二氩_2-(苯甲基）-2Η_1-苯并Π比喃-6·基]甲基]-2,4-噻唾燒二酮[俗名：英格利宗（englitazone)]、5-[[4-[3-(5 -甲基-2-苯基-4-Pf 唑基）-1-氧代丙基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烧二酮[俗名：達格利宗（darglitazone)/CP-86325]、5-[2-(5 -甲基-2-苯基-4-曙唾基甲基）苯并呋喃-5-基甲基卜2,4-噚唑烷二酮（CP-92768)、5_ (2-萘基磺醯基）-2,4-噻唑烷二酮（AY-31637)、4-[(2-萘基）甲基]-311-1，25355-噚噻二唑-2-氧化物（八¥-30711)、5-[[6-(2-氣苯甲氧基）_2_蔡基]甲基]·2,4-噻峻燒二_ (MCC-555)、 [5_[(2,4-二氧代噻唑烷-5-基）甲基]-2·甲氧基-Ν-[(4-三氟甲基）苯基]甲基]苯甲醯胺基（AHG-255)、4-[l-(3,5,5,8,8·五甲基-5,6,7,8_四氫萘_2_基）乙烯基]苯甲酸（LGD1069)、6-[1· (3,5,5,8,8·五甲基- 5,6,7,8 -四氮奈-2-基）環丙基]於驗酸 (LG100268)、1，4-雙[4-[(3,5·二氧代 _1,2,4_ 噚二唑烷-2-基）甲基]苯氧基]-2-丁稀（YM-440)、比薩洛丁（bexarotene)、 GI-262570、DRF-2593、HQL-975、DN-108、CS-011、地 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) .1- ϋ l ·ϋ ϋ / I ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 311350 1249401 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（20) 利普田（dexlipotam)、INS-1、AR-H-0329242、CLX-0901、 FK_614、KRP-297、CRE-16336、NN-2344、BM-13-1258、 S-15261、KB-R-7785、DRF-2725、GW-2570、GW-2433、 MXC-3255、L-746449、L-767827、L-783281、GW-409544 等。上述化合物可呈鹽之形式使用，該鹽包含類似於上述式（I)所示化合物之鹽。本發明所用之胰島素增敏劑，進一步包含敘述於 WO99/58510中之下式（π)之化合物或其鹽： R4-Xa_(CH2)k-Ya~i[^ 其中R4代表可經取代之烴基、或可經取代之雜環基； Xa 代表化學鍵、_c〇-、-CH(OH)·、或 _NR9_[式中 R9 代表氫或可經取代之烷基]; k為1至3之整數； Ya代表氧原子、硫原子' _S〇-、_S〇2_、或[式中R10代表氫、或可經取代之燒基]; Ea環代表苯環，其進一步可含有1至3個取代基； P為1至8之整數； R5代表氫、可經取代之烴基、或可經取代之雜環基； q為0至6之整數； (CH2) p-0-N=t- (CH2) q- (C) r C-Re (II)

----.---------------訂---------MW. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) Γ為0或1 ; R8代表羥基、-OR11 [式中R"代表可經取代之烴基]、或·ΝΙ112Ι113[式中R12及R13可相同或不同，其代表氳、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、或可經取代之醯基；或R12及R13可結合形成環]; R6及R7可相同或不同，其代表氫或可經取代之烴基；或R6及R7可結合形成環。參照式（II)，R4所示之“可經取代之烴基或可經取代之雜環基”係包含相同於式（I)中R所述及者。 R4較佳為可經取代之雜環基；更佳為可各自經取代之批啶基、噚唑基、噻唑基或三唑基。R4特佳為吡啶基、噚唑基、噻唑基或三唑基；其各自可含有選自CV3烷基、C3_7 環烷基、呋喃基、噻吩基、苯基及萘基之組群之取代基。在此，呋喃基、噻吩基、苯基、及萘基可含有1或2個選自Cw烧基、CN3烧氧基、鹵素（如，氟、氣、溴、蛾等）、及CV3 _烧基之組群之取代基。參照式（II)，Xa定義中R9所示之“可經取代之烷基” 包含相同於式（I)Y之定義中R3所述及者。參照式（II)，k代表1至3之整數，較佳為1或2。參照式（11)，丫&代表-0-、-8-、-30_、_802“或_>^10·，其中R1G代表氫或可經取代之烷基，較佳為…-S-、或-NR1G-。在此，R1。所示之“可經取代之烷基”包含相同於式（I) Y之定義中R3所述及者。參照式（II)，Ea環所示之“可進一步含有1至3個取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 311350 ------------41^^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249401 A7 五、發明說明（22 ) 代基之苯環令之取代基包含相同於式⑴£環令述及之取代基。該取代基較佳為Cl.4炫基、Ci 4燒氧基或南原子。參照式（II)，p較佳為1至3之整數。參照式（II)，R5所示之“可經取代之烴基、或可經取代之雜環基包含相同於式⑴中R所述及者。 R5較佳為可經取代之烴基，更佳為可各自經取代之 G-4烷基、CS_1G苯基烯、或芳基。該等烴基之取代基頁較佳為齒原子、Ci4烷氧基、c6 "芳氧基及芳族雜環基 (如，呋喃基、噻吩基）。參照式（II)，q較佳為0至4之整數。基參照式（II)，R8之定義中Ru所示之“可經取代之烴包含相同於式（I)中R所述及者。 R較佳為C1-4烷基”及“可經Cw烷基（較佳為甲基、乙基）或產原子（較佳為氣）取代之C61G芳基（較佳為苯基）。參照式（II)，R8之定義中RU及R13所示之“可經取代之烴基’’及“可經取代之雜環基，，係包含相同於式（1)中尺所述及者。至於R 2及R13所示之“可經取代之醢基之取代基” 係相同於式（I)之R中述及之取代基。

Rl2及RU結合所形成環之實例包含5至7員環狀胺基酸。較佳為丨-卩比嘻烧基、1-哌咬基、1-六甲叉亞胺基、4_ 嗎琳基、4-硫嗎啉基等。參照式（II)，R6及R7所示之“可經取代之烴基，，係包本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 22 311350 1249401 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23) 含相同於式（I)中R所述及者；特佳為式Y之定義中R3 所述之“可經取代之烷基”。 R以及R5結合所形成環之實例包含C5 "環烷烴以及 C5_u環烯烴，特別是環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環庚娱：、環庚烯 '環辛烷、環辛烯、環壬烷、環壬稀、環癸烷、環癸烯、環十一烷、環十一烯等。式（II)所示之化合物由於亞胺鍵而可呈（£)_異構物及 (Z)-異構物存在。該化合物係包含單獨之（ε)_異構物或（z)_ 異構物，或其混合物。式（II)所示化合物之較佳實例包含下列（丨）至（1〇)之化合物： (1) Ζ_2_[4_(5·甲基-2-苯基·4·噚唑基甲氧基）苯甲氧亞胺基]-2-苯基乙酸； (2) Ζ-4·[4-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基甲氧基）苯甲氧亞胺基]-4-苯基丁酸； (3) Ζ-2·(4 -漠笨基）-2-[4-(5 -甲基-2 -苯基-4_曙唾甲氧基) 苯甲氧亞胺基]乙酸； (4) Ζ-2_[4-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基甲氧基）苯甲氧亞胺基]-2-(4-苯氧苯基）乙酸； (5) Z_4-(4_氟苯基）·4-[4·(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基甲氧基）苯甲氧亞胺基]丁酸； (6) Ζ-3-甲基·2-[4·(5·甲基-2-苯基-4-噚唑基甲氧基）苯甲氧亞胺基]丁酸； (7) Ε·4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噚唑基甲氧基）苯甲氧亞 -----------41^^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 311350 1249401 A7 五、發明說明（24 ) 胺基]-4·苯基丁酸； (8) E-4-(4-氟苯基）-4_[4-(5-甲基·2_笨基 _4、基）苯甲氧亞胺基]丁酸；〜啥基f氧 (9) Ε-4_[4·(5_甲基-2-苯基_4__α坐基甲童| 胺基卜4·苯基丁醯胺；基）笨f氧亞(10) E-8-[4-(5 -甲基-2-苯基_4_曙唾基甲氣胺基卜8-苯基辛酸。 a )笨甲氧亞下文等中，此等化合物亦簡稱為化合物（ W化合物（2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（II)所示化合物之鹽，係包含相同於式所厂、物之鹽；特佳為鈉鹽、卸鹽、鹽酸鹽等。厂、化σ 胰島素增敏劑較佳為皮異袼利宗鹽酸鹽、妥袼I 、玫瑰袼利宗（較佳為其馬來酸鹽）、4_[4_[2气5_甲義2 \不、噚唑-4-基）·乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-3,5_二_、 * ^ 5 - [ [ 6 - (2-氟苯甲氧基）-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二_，特佳為皮酸格利宗鹽酸鹽。 ^ 本發明用於改善酮病或酸中毒之藥劑，可包括2種或 2種以上之胰島素增敏劑。使用2種胰島素增敏劑之特定組合係包含皮袼利宗鹽酸鹽與選自下列組群之一員之組合：妥袼利宗、玫瑰格利宗（較佳為其馬來酸鹽）、4_[仁[2_(% 甲基-2-苯基噚唑_4_基）乙氧基]苯甲基]異噚唑烷-3,5_二闕、5-[[6·(2-氟苯f氧基）-2_萘基]甲基μ2，仁噻唑烷二酮； 1’4雙[4·(3，5-二氧代-1，2,4-曙二嗤燒·2-基）甲基]苯氧基]_ 2-丁烯、比薩洛丁、GI-262570、DRF-2593、HQL-975、及 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 24 311350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------II--------- 1249401 A7 B7

五、發明說明（25) DN-108。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製評估改善酮病之作用，例如可添加試驗用化合物至 “導致酮病系統”中，然後測定該系統中_體濃度之變化。例如，觀察具有非胰島素依賴型（第2型）的動物模式威星（Wistar)肥鼠之糖尿病性酮病。因此，可藉由服用該試驗化合物之威星肥鼠（實驗組）以及未服用該試驗化合物之威星肥鼠（控制組）’而來比較該兩組鼠體血漿内之總酮體濃度之差異’以評估該試驗化合物之改善酮病效能。血聚内之總酮體濃度係指血漿酮體（如乙醯乙酸、3_經基丁酸等）之濃度；該酮體濃度可由下列方式測定之： [血漿内總酮體濃度之測定方法] 於氧化型沒-硫菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（thi〇-NAD) 存在下’以3_輕基丁酸脫風酶（3-HBDH)使樣品中之3-經基丁酸（3-HB)特異氧化，以產生乙醯乙酸（AeAc)及還原型沒-硫菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（thio-NADH)。另一方面，於還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NADH)存在下，以3-HBDH使AcAc特異還原而產生3-ΗΒ及氧化型冷-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)。總酮體濃度係樣品中3-HB及 AcAc之總和，·其可藉由測定thi〇_NADH之產生速率而計算出。如前文所述，本發明之酮病係包含糖尿病性_病。該糖尿病性酮病係指患有糖尿病（第I型糖尿病、第II型糖尿病等）病人之酮病。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格咖X 297公爱） 25 311350 1249401 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) 縮一胍有時會導致酮病，如後文之實施例所敘述。本發月所扣之軻病其中係包含由縮二胍所導致之闕病。 h評估改善酸令毒之作用，例如可添加試驗用化合物至導致嗣病系統’’中，然後決定該系統中，血漿pH之變化而該血漿PH之變化係因血漿總_體濃度。或血漿内乳酸濃度之變化而定，·因此測定上述濃度之變化亦可進行評估。例如，如前文所述，可藉由服用試驗用化合物之威星鼠（實驗組）以及未服用試驗用化合物之威星肥鼠（控制組）’並比較該兩組鼠體血漿内總酮體濃度之差異，以間接評估該試驗用化合物對改善酸中毒之效能。如前文所述，本發明所指之酸中毒係包含糖尿病性酸中毒。該糖尿病性酸中毒係指患有糖尿病（第j型糖尿病、第II型糖尿病等）病人之酸中毒。縮二弧有時會導致酸中毒。本發明所指之酸中毒，其中係包含由縮二胍所導致之酸中毒。本發明之可改善酮病之藥劑、或可改善酸中毒之藥劑’可為本身為活性成分之胰島素增敏劑。一般而言，可依據本質上已知之製造方法[製藥技術領域之習知方法，如記載於日本藥典（如，第13版）等之方法]將活性成分與製藥上可接受之適當載體摻和而製造此等藥劑。本發明之改善酮病藥劑及改善酸中毒藥劑，其劑型之實例包含口服劑型，如片劑、膠囊（包含軟膠囊以及微膠囊）、粉末、顆粒、糖漿等；以及非口服劑型，如注射劑型閲讀背 © 之注

項再填窝本 I % 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 26 311350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 χ2494〇ι _____B7 五、發明說明（27) (如’皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹臈内注射等” 卜用劑型(如，鼻腔嗔霧製劑、經皮製 ^二栓劑'陰道栓劑等）；丸劑、滴注浸/等\ 效詳述製造口服劑型及非口服劑型之方法於下。 ,服剤^之製造’可藉由在活性成分中添加，如，賦劑（如乳糖、薦糖、殺粉、仏甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、丁四醇、結晶纖維素、輕質梦酸野等）；崩解劑（如Γ 碳酸約、殿粉、羧甲基纖維素、叛甲基纖維素舞低取代之趣丙基纖維素、交聯叛甲基纖維素、m甲基殿粉納輕質矽酸針等）；黏合劑(如，α_澱粉、阿拉伯膠羧甲芙纖維素、輕丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、聚乙㈣：炫嗣、結晶纖維素、甲基纖維素、蔗糖、〇_甘露糖醇、海藻糖、糊精等广或潤滑劑（如，滑石、硬脂酸鎮、硬脂_ 梦膠體、聚乙二醇侧等）^後將混合物予以壓縮模製。於口服劑型中，可添加酸如鹽酸、磷酸、丙二酸琥箱酸、 DL-蘋果酸、酒石酸、馬來酸、反丁烯二酸、檸檬酸等；或鹼如碳酸鈉、碳酸氳鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉等丨以促進活性成分之溶解。 1 該口服劑型可依據本質上已知之方法包衣，以遮道、供腸溶解、或延緩釋放。可使用之包衣材料包含腸衣聚合物，如醋纖維素乙酸鄰苯二酸酯、甲基丙烯酸共聚^ L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物s、羥丙旯甲基纖維素鄰苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸土酯、羧甲基乙基纖維素等；胃衣聚合物如聚乙烯縮醛二 ^Π35〇" tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（28 胺乙酸酯、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物E等；水溶性聚合物如I丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；水不溶性聚合物如乙基纖維I、胺炫基甲基丙烯酸醋共聚物RS、丙烯酸乙酯·•甲基丙烯酸甲酯共聚物等、蠟等。於進行包衣時增』劑如聚乙一醇等；以及防曬劑如氧化鈦、三氧化二鐵等可與上述包衣材料一起使用。注射用劑型之製造可將活性或分與分散劑[如， TWeen8〇(美國 Atlas Powder 製造）、HCO 60(日本 Nikk〇化學公司製造)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等]、防腐劑(如’對羥笨甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、氣丁醇、盼等）、等渗劑（如，氣化納、甘油、〜山梨醇〜 D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖等）等一起溶解、縣享或乳化於水性載劑（如，蒸館水、生理食鹽水、林袼氏液等）或油性載劑(如，植物油，例如撖欖油、芝蔴油、棉花籽油、玉米油等；或丙二醇、聚乙二醇、三辛酸甘油醋等）之中。如果需要，亦可使用添加劑如增溶劑(如，水楊酸納、乙：鈉、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苯甲_、乙醇、參胺基甲院、膽固醇、三乙醇胺、碳發納、檸檬酸納等)；懸浮劑(如，表面活化劑如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、印碟脂、氣" 烷銨、氯化T乙氧銨、單硬脂酸甘油醋等；親水性聚合物如聚乙稀醇、聚乙㈣略燒酮、緩甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素等广緩衝劑（如’緩衝液如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、擰檬酸鹽 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖χ 297公爱- ^_ 28 311350" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂----1---- 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（29 ) 等);穩定劑(如’人類血清蛋白等);鎮靜劑(如，、财卡因鹽酸鹽、苯甲醇等)；防腐劑(如，對酯、氣丁醇、氯化节烷銨、苯▼醇山梨糖酸等）等。笨乙醇、去氣乙竣、外用劑型之製造，可藉由將活上往成分加工成為固體、丰固體或液體組成物而達成。例如，固盤組成物之製直接將活性成分加工製成；或可另摻合賦形劑(如，乳糖 D-甘露糖醇、搬粉、微晶纖維素、#、糖等）、增稠劑（如，天然膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等）等並加工至粉末狀。液狀組成物之製造，實質上類同於注射用劑型之製造方法。半固體組成物較佳呈水狀、油性膠凝體、或油膏形式。該等組成物可視需要含有pH控制劑（如，磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等）、防腐劑（如，對羥基苯甲酸酯、氣丁醇、氣化〒烷銨、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨糖酸等）等。栓劑之製造，可藉由將活性成分加工成為固體、半固體或液體之油性或水性組成物而達成。可用於製造該組成物之油性基質之實例包含高級脂肪酸甘油酯[如，可可脂、瓦特司（Witepsols)(德國 huels Aktiengesellschaft 製造）等]、中鏈脂肪酸三甘油醋[如，米格歐（Migriols)(德國huels Aktiengesellschaft製造）等]，植物油（如，芝蔴油、大豆油、棉花籽油等）等。水性基質之實例包含聚乙二醇、丙二醇等。進一步地，水性膠凝體基質之實例包含天然膠、纖維素衍生物、乙稀聚合物、以及丙烯酸聚合物等。 --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 311350 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30) 本發明改善_病藥劑或改善酸中毒藥劑之胰島素增敏劑之含量為，例如0·1至100 wt% ;較佳為5至80wt%。本發明改善酮病之藥劑或改善酸中毒之藥劑，具低毒性’並可安全地以口服或非口服方式使用於哺乳類上（如，人類、小鼠、鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等）。本發明改善_病之藥劑或改善酸中毒藥劑，其劑量之決定可參考相關文獻所建議之以胰島素增敏劑作為活性成分之參考劑量；並可依據使用之對象，該對象之年齡及體重、目前臨床狀況、投藥時間、劑型、投藥方法等來作適當之選擇。胰島素增敏劑之劑量可依據臨床使用之劑量來作適當之選擇。投予成人（體重：50公斤）之改善酮病藥劑或改善酸中毒藥劑，例如，一般曰劑量為0.01至1000毫克，較佳〇 J 至600毫克之胰島素增敏劑活性成分。該劑量可每天一次或分數次給藥。特別是，當以包括皮格利宗鹽酸鹽為胰島素增敏劑之改善酮病或酸中毒藥劑口服投予成人（體重：5〇公斤（時，其曰劑量一般為7.5至60毫克，較佳為15至45毫克之皮格利宗鹽酸鹽。該劑量可以一曰一次至兩次給藥。當以包括妥袼利宗胰島素增敏劑之改善_病或酸中毒藥劑口服投予成人（體重：50公斤）時，其曰劑量一般為1〇〇至1000毫克；較佳為200至600毫克之妥袼利宗。該劑量可以一日一次至兩次給藥。當以包括玫瑰袼利宗胰島素增敏劑之改善_病或酸中 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 311350 1249401 A7 ---------E_______ 五、發明說明（31 ) 毒藥劑口服投予成人（體重：5G公斤）時，其日劑量一般為 1至12毫克；較佳為2至12毫克之玫瑰袼利宗(或其馬來酸鹽）該劑量可以一日一次至兩次給藥。本發明之改善_病藥劑可改善或治療顯示出酮病之其他疾病之酮病，如肝糖原質病、内分泌疾病（如，甲狀腺機能亢進、肢端肥大症、親鉻細胞瘤 '高血糖症）、碳水化合物或有機酸之先天代謝障礙（如，果糖_二磷酸酶缺乏症、甲基丙二酸酸血症 '丙酸酸血症、異戊酸酸血症、石-酮硫解酶缺乏症、乳酸血症）、丙酮血症、嘔吐或胃勝疾病（如、腹瀉）等，亦可使用做為預防或治療上述疾病之藥劑。本發明之改善酸中毒藥劑，可改善或治療顯示出酸中毒之其他疾病之酸中毒，如意議障礙、昏迷、呼吸系統疾病（如，肺結核病）等，亦可使用做為預防或治療上述疾病之藥劑。本發明之改善酮病藥劑或改善酸中毒藥劑中，為了 “減少胰島素增敏劑用量”、“減少胰島素增敏劑副作用”等目的’可使用不影響胰島素增敏劑改善酮病作用或改善酸中毒作用之副劑（c〇n c〇mitant drug)。該副劑之實例包含除了胰島素增敏劑外之抗糖尿病藥劑”，“治療糖尿病併發症之藥劑”、“可治療肥胖症之藥劑，，、“治療间血壓之藥劑”、“治療高血脂之藥劑”、“利尿劑，，等。更進一步者，膳食治療（限制營養或熱量之治療）或復健運動亦可配合本發明之改善酮病藥劑或改善酸中毒藥劑一起使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 31 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（32) 除胰島素增敏劑外之抗糖尿病藥劑，，之實例包含姨島素分泌增進劑、縮二胍、胰島素、配糖酶抑制劑、召3激動劑等。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 騰島素分泌增進劑之實例包含續醯脲；其詳細實例包含甲苯績丁脲、氣績丙脲、甲績氮章脲、乙績環己脲、甘口比醯胺（glyclopyramide)或其銨鹽、優降糖、利克司 (gleclazide)、1-丁基-3-間胺醯脲、胺磺丁脲、利寶奴 (glibornuride)、皮嗪（glipizide)、利癸冬（gligUidone)、利司比（glisoxepid)、利補噻唑（glibuthiazole)、利捕唑 (glibuzole)、格萊己醯胺（giyhexamide)、甘密定 (glymidine)、甘派醯胺（giypinajnide)、芬布醯胺 (phenbutamide)、甲績環己脲、利梅皮（giimepiride)等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除以上所述外，胰島素分泌增進劑包含N-[[4-(1-甲乙基）環己基]羰基]-D-苯基丙胺酸[那特萘（Nateglinide，ΑΥ-ΜόόΜ'ρΒ)·〕-苯甲基-3·(順-六氫-2-異吲哚滿基羰基）丙酸鈣二水合物[嘧口弟格萘（Mitiglinide，KAD-1229)、瑞帕萘 (Repaglinide)、GLP[(類胰高血糖素胜肽）-1、GLP-l(7-36)-醯胺、V8-GLP-1(LY-307161)、伊司啶-4斤\61!(^11-4)(八(：- 2993)、DPP-728-A、V-411、JT-608 等。縮二胍之實例包含苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍等。胰島素之實例包含萃取自牛或豬隻胰臟之動物胰島素；將萃取自豬胰臟之胰島素進行酵素合成處理之半合成人類胰島素；一般利用大腸桿菌或酵母菌藉基因工程技術合成之人類騰島素等。亦可使用含有〇·45至0.9(w/w)%鋅本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 311350 1249401 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33) 之胰島素-辞；以氣化鋅製造之魚精蛋白-胰島素_鋅、魚精蛋白硫酸鹽以及胰島素等。又，胰島素可為其片段或衍生物（如，INS-1等）。騰島素之型式有超級立即作用型（SUper immediate-acting) 、立即作用型（immediate-acting) 、雙效型、中效型' 長效型等，可依據病人情況而做適宜之選擇。 α -配糖酶抑制劑之實例包含愛卡保（Acarb〇se)、佛格保（Voglibose)、米格托（Miglitol)、伊米格托（emigiitate)等。冷3激動劑之實例包含SR-5861 1_A、SB_226552、 AZ40140 等。除了以上所述之外，“除了胰島素增敏劑外之抗糖尿病藥劑”之實例包含麥角司（ergoset)、普林特 (pramlintkde)、勒帕茄臟、BAY-27-9955、T-1095 等。 “治療糖尿病併發症藥劑”之實例包含醛糖還原酶抑制劑、糖化抑制劑（glycation inhibitor)、蛋白激酶c抑制劑等。醛糖環原酶抑制劑之實例包含甲苯瑞特（tolurestat)、引帕瑞特（60&1代81&〇、3,4-二氳-2,8-二異丙基-3_硫代-211-1，4-苯并噚畊-4-乙酸、伊瑪瑞特（imirestat)、辛那瑞特 (261^1^8131:)、6-氟-2,3-二氫-2’55’-二氧代_螺[411-1-苯并口比喃-4,4’-咪唑烷]-2-羧醯胺（SNK-860)、周普瑞特 (zopolrestat)、山梨尼（sorbinil)、1-[(3_溴-2-苯甲并 u夫喃基）磺醯基]-2,4·咪唑烷二酮（M-16209)、CT_112 ' NZ_314、 ARI-509 等。 --------IT--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 311350 1249401 A7 ___B7____ 五、發明說明（34 ) 糖化抑制劑之實例包含皮瑪格丁（pimagedine)等。蛋白激酶C抑制劑實例包含NGF、LY-333531等。除了以上所述，“治療糖尿病併發症藥劑”之實例包含愛伯特（alprostadil)、噻哌鹽酸鹽（thiapride hydrochloride)、塞羅嗤（cilostazol)、慢心利鹽酸鹽、廿碳五稀酸乙酯、馬咬（mematine)、皮瑪格啉 (pimagedline)(ALT_7 11)等。 “治療肥胖症藥劑”之實例包含脂肪酶抑制劑、減食慾藥等。脂肪酶抑制劑之實例包含歐利特（orlistat)等。減食慾藥之實例包含戴芬氟胺（dexfenfluramine)、氟西口定（fluoxetine)、西補胺（sibutramine)、拜胺（baiamine) ‘‘治療高血壓藥劑”之實例包含血管緊張素轉化酶抑制劑、舞拮抗劑、卸離子管道開口劑（potassium channel openers)、血管緊張素π拮抗劑等。血管緊張素轉化酶抑制劑之實例包含卡多普利 (captopril)、伊那普利（enalapril)、艾拉噻普利（alacepril)、地拉普利（delapril)、拉姆普利（rarnipril)、樂那普剌 (lisinopril)、咪普利（imidapril)、苯普利（benazepril)、色隆普利（ceronapril)、西拉普利（ciiazapril)、伊那吡樂 (enalaprilat)、佛司諾普利（f0Sin0pr⑴、瑪特普利 (movaltopril)、皮林普利（perin(j0prii)、嗤哪普利 (quinapril)、司哌普利（Spirapru)、特嗎卡普利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 34 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（35) (temocapril)、瑞道普利（trandolapril)、滿尼（manidipine) 等。鈣拮抗劑之實例包含硝苯吡啶、安樂吡啶 (amlodipine)、伊風 Π比咬（eforidipine)、尼卡 D比咬（nicardipine) 等。鉀離子管道開口劑之實例包含樂卡梅啉 (levcromakalim)、L-27152、AL 0671、NIP-121 等。血管緊張素II拮抗劑之實例包含樂薩田（lasartan)、嵌得薩田塞思特（candesartan cilexetil)、唾薩田（valsartan)、爾巴薩田（irbesartan)、4-( 1 -經基· 1 -甲乙基）-2-丙基-1 -[2 ’· (1H -四11 坐-5·基）聯苯_4-基-甲基]味嗤-5_魏酸（5-甲基-2 -氧代-1，3·二噚茂烷-4-基）甲酯（CS-866)、E4177 等。 “治療高血脂藥劑”之實例包含HMG-60Α還原酶抑制劑、纖維化化合物等。 HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包含帕佛司特丁 (pravastatin)、辛佛司特丁（simastatin)、樂佛司特丁 (lovastatin)、艾托司特丁（atorvastatin)、氟佛司特丁 (flurastatin)、利盤特（lipantil)、噻瑞司特丁（erivastatin)、伊它司特丁（itarastatin)、ZD-4522、或其鹽（如，鈉鹽等）纖維化化合物之實例包含苯氣丁（benzafibrate)、伯氯丁（beclofibrate)、賓尼氣丁（binifibrate)、西羅氣丁 (ciplofibrate)、利諾氣丁（clinofibrate)、克羅氣丁 (cloHbrate)、祛脂酸（lofibric)伊特氣丁（etofibrate)、菲諾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 311350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249401 A7 B7 五、發明說明（36) 氯丁（fenofibrate)、葉芽氣丁斯（gemfibrozil)、尼古氣丁 (nicofibrate)、皮瑞氣丁（pirifibrate)、羅尼氣丁 (ronifibrate)、辛氣丁（simfibrate)、茶氣丁（theofibrate)等。 “利尿劑”之實例包含黃嘌呤衍生物製劑、噻畊製劑、抗醛固酮製劑、碳酸鹽脫水酶抑制劑、氣苯磺醯胺製劑等。黃嘌呤衍生物製劑之實例包含可可豆鹼與水揚酸鈉、可可豆鹼與水楊酸鈣等。噻畊製劑之實例包含乙噻哄（ethiazide)、環戊噻畊 (cyclopenthiazide)、三氣甲噻哄（trichlormeth iazide)氳氣噻哄（hy dr ochloro thiazide)、氫氟甲噻哄（hydro flume t hi a_ zide)、苯甲氫氣噻哄（benzylhydrochlorothiazide)、五氟特畊（pentatizide)、聚噻畊（polythiazide)、甲基克噻畊 (methyclothiazide)等。抗醛固酮製劑之實例包含安體舒通、三胺喋呤等。碳酸鹽脫水酶抑制劑之實例包含乙醢唑胺等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 氣苯績醯胺製劑之實例包含氣噻酮、倍可降、印達醯胺（indapamide)等。除了以上所述，“利尿劑，，之實例包含偶氮西邁 (azosemide)、異山梨醇（isosorbide)、利尿酸、Π比泰 (piretanide)、丁苯氧酸、復安酸等。以上之副劑可視需要選擇二種或二種以上混合使用。二種副劑組合之詳例包含“胰島素分泌促進劑及縮二脈之組合、胰島素分泌促進劑及α _配糖酶抑制劑之組合”、 311350 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21_G X 297公爱） 1249401 、發明說明（37 胰島素及α -配糖酶抑制劑趿馬素及縮二胍之組合”、之組合，，等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用本發明> & Μ Λ # κ改善酮病藥劑改善或治療糖尿病性酮病特别疋針對罹患第1型糖尿病患者之ag病而言，以胰島素增敏難胰島素之組合使以較佳。吏用本發明之改善酸中毒藥劑改善或治療糖尿病性酸中’時#別疋針對罹患第工型糖尿病患者之酸中毒而言，以胰島素增敏劑與胰島素之組合使用為較佳。服用胰島素增敏劑及副劑之時間並無限制，可以同時或錯開時間給藥。副劑之劑量係依據臨床使用劑量決定之，並可依據使用對象該對象之年齡及體重、目前臨床情況、給藥時間、劑型、給藥方法、組合等做適當之選擇。 .1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製只要於給藥時將胰島素增敏劑及副劑組合，則副劑之給藥方法並無限制。該方法包含（1)同時投予以胰島素增敏劑與副劑製備之單一製劑；（2)經由相同給藥途徑，一起投予分別由胰島素增敏劑及副藥製備之兩種製劑；經由相同給藥途徑’錯開時間投予分別由胰島素增敏劑及副藥製備之兩種製劑；（4)經由不同給藥途徑，一起投予分別由胰島素增敏劑及副藥製備之兩種製劑；（5)經由不同給藥途徑，錯開時間投予分別由胰島素及副藥製備之兩種製劑 (如，依序先投予胰島素增敏劑，然後投予副劑，或將次序顛倒過來）。將“除胰島素增敏劑外之抗糖尿病藥劑”投予成人（體重：50公斤）時，舉例而言，曰劑量通常為0.1至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 311350 1249401 A7 B7 五、發明說明（38) 25 00毫克，較佳〇·5至1000毫克。該劑量可一日〆次襄數次給藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將胰島素分泌增進劑投予成人（體重：50公斤）時’曰劑量通常為〇·1至1000毫克，較佳1至100毫克。該劑量可一日一次至數次給藥。將縮二胍投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為 10至2500毫克，較佳100至1000毫克。該劑量可〆曰一次至數次給藥。將胰島素投予（通常呈注射劑型給藥）成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為10至100U(單位），較佳10至80U(單位）。該劑量可一日一次至數次給藥。將α-配糖酶抑制劑投予成人（體重：50公斤）時’曰劑量通常為0.1至400毫克，較佳0.6至300毫克。該劑量可一日一次至數次給藥。將冷3激動劑投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為10至2000毫克，較佳100至1000毫克。該劑量可一日一次至數次給藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將“治療糖尿病併發症藥劑”投予成人（體重：50公斤）時，舉例而言，曰劑量通常為0.1至2000毫克。該劑量可一日一次至數次給藥。將醛糖還原酶抑制劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為1至1000毫克。該劑量可每一曰一次至數次給藥。將糖化抑制劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 311350 1249401 A7 五、發明說明（39) 常為1至2000毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。將蛋白激酶C抑制劑投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為0.1至100毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。將“治療肥胖症之藥劑”投予成人（體重：50公斤）時，舉例而言，曰劑量通常為0.01至1〇〇〇毫克，較佳為 0.1至1000毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將脂肪酶抑制劑投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為0.1至1000毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。將減食慾藥投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為〇·〇1至1000毫克，較佳為0.1至500毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。將“治療高血壓藥劑”投予成人（體重：50公斤）時，舉例而言，曰劑量通常為〇.〇1至1〇〇〇毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將血管緊張素轉化酶抑制劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為〇·〇1至500毫克，較佳0.1至1〇〇毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將鈣拮抗劑投予成人（體重：50公斤)"時，日劑量通常為〇·1至500毫克，較佳1至200毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。將鉀離子管道開口劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為〇·〇1至1〇0〇毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 311350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249401 A7 B7 五、發明說明（4G) 將血管緊張素II拮抗劑投予成人（體重：50公斤）時’ 曰劑量通常為01至500毫克，較佳1至100毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將“治療高血脂藥劑”投予成人（體重：50公斤）時’ 舉例而言，日劑量通常為0.01至3000毫克，較佳1至2〇〇〇毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將HMG-CoA還原酶抑劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為〇.〇1至1〇〇毫克，較佳0.5至50毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將纖維化化合物投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為1至2000毫克，較佳10至1500毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將“利尿劑”投予成人（體重：50公斤）時，舉例而言，曰劑量通常為0.01毫克至100克，較佳為0.05毫克至1〇克。該劑量可每日一次至數次給藥。將黃嘌呤衍生物製劑投予成人（體重：50公斤）時，日劑量通常為0.1至100毫克，較佳0.5至10克。該劑量可每曰一次至數次給藥。當成人服用將噻畊製劑投予成人（體重：50公斤）時，曰劑量通常為0.01至2000毫克，較佳0.05至500毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將抗醛固酮製劑投予成人（體重：5〇公斤）時，日劑量通常為1至2000毫克，較佳為1〇至1000毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 40 311350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------AW, 1249401 A7

五、發明說明（W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸鹽脫水酶抑制劑投予成人（體重·· 50公斤）時，曰劑量通常為10至5000毫克，較佳50至2000毫克。該劑量可每日一次至數次給藥。將氯苯磺醯胺製劑投予成人（體重·· 5〇公斤y時，曰劑量通常為1至2000毫克，較佳1〇至1〇〇〇毫克。該劑量可每曰一次至數次給藥。胰島素增敏劑與副劑之比例係依據使用對象、該對象之年齡及體重、目前臨床情況、投藥時間、劑型、投藥方法等而可做適當之選擇。例如，副藥之使用比例相對於每一重量份胰島素增敏劑，為0.0001至10000重量份。本發明之包括胰島素增敏劑之預防或治療高渗性非 _昏迷、傳染病（如，呼吸系統感染、尿道感染、消化道感染、皮廣軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性骨質疏鬆症、糖尿病性壞疽、口乾燥病、聽覺降低、心絞痛、腦血管疾病或末稍循環障礙之藥劑，，係為低毒性，並且可以口服或非口服方式女全使用於哺乳類（如，人類 '小鼠、鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴等）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該等藥劑之製造方法、劑型、劑量、組合方式等皆相同於上述之改善_病之藥劑或改善酸中毒之藥劑。更進一步者’該等藥劑中亦可·使用與上述改善_病藥劑或改善酸中毒藥劑相同之副劑，以達到“降低W㈣敏齊！用量、降低胰島素增敏劑作用，，等目的。 [實施本發明之最佳模式] -θ明進一步以下列實施例加以敘述，該實施你丨糸摇本紐尺度適財X 297公楚)-- 1249401 16.53 92.87 7.2 3.0 0^ 120.0 A7 五、發明說明（42 ) 供對本發明之了解，而非用以限制本發明。實施例1 將皮格利宗鹽酸鹽2479.5克（以皮格利宗計為225〇克）、乳糖13930.5克、羧甲基纖維素鈣540克填充至液流床成粒及乾燥機（P〇werex製造）内，於預熱溫度下混合，以含有經丙基纖維素450克之水溶液7500克喷霧，得到顆粒物。以切割粉碎機（昭和化學機械廠製造）將1682〇克顆粒物加工磨碎，得到經磨碎之顆粒。將該經磨碎之顆粒1653〇克、羧甲纖維素鈣513克以及硬脂酸鎂57克於滾筒拌合機 (昭和化學機械廠製造）内混合，得到經混合之散劑。以壓片機（菊水製造廠製造）將該經混合散劑168〇〇克壓片製成片劑140000片。該片劑之組成如下表所列，每片含有15 毫克皮格利宗。每片之組成（單位：毫克）： (1) 皮袼利宗鹽酸鹽 (2) 乳糖 (3) 羧甲基纖維素鈣 (4) 羥丙基纖維素 (5) 硬脂酸鎂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 總計

311350 1249401

、發明說明（43) (1)皮袼利宗鹽酸鹽 33.06 (2)乳糖 76.34 (3)羧甲基纖維素鈣 7.2 (4)羥丙基纖維素 3.0 (5)硬脂酸鎂 0.4 總計： 120.0 f施例3 以類同於實施例1之方法，製得片劑140000片，其組成如下表所列，每片含有45 毫克皮格利宗。每片之組成（單位：亳克）： (1)皮格利宗鹽酸鹽 49.59 (2)乳糖 114.51 (3)羧甲基纖維素鈣 10.8 (4)羥丙基纖維素 4.5 (5)硬脂酸鎂 0.4 總計： 180.0 試驗例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------tl--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胰島素增敏劑（皮格利宗鹽酸鹽）對糖尿病性酮病之藥效研究係以具非胰島素依賴型糖尿病（niddm)之威星肥鼠做為動物實驗模式。首先’將威星肥鼠（3 1星期大、雄性）分成二組，每組 /、隻。將其中一組經口投予懸浮於〇 5(w/v)%甲基纖維素水溶液之將皮袼利宗鹽酸鹽（1毫克/公斤/日），另一組口服投予〇.5(w/v)〇/o之甲基纖維素水溶液;該二組分別藥14 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 511350 1249401 五、發明說明（44) 天。於給藥期間後’收集威星肥鼠之尾部靜脈血，以Aut〇 wak〇總嗣體分析儀器（日本和光純藥工業公司製造）及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hitachi 7〇7〇自動分析儀進行酵素分析以測定鼠血聚中之總酮體。另將威星瘦鼠（6隻），不具糖尿病（正常）之動物模式，經口投予0.5(W/n)%甲基纖維素水溶液14天，然後以上述相同方法測定其血漿中之總酮體。結果示於表1。於表中Pio係指皮格利宗鹽酸鹽，表中之值代表平均值±標準偏差（實驗個數=6)。表1 威星瘦鼠 97.67土 23.18 // m 威星肥鼠未投予Pi〇 170.23土 22.33 // m 威星肥鼠投予Pio 125.72土 12.49 β m* ρ<0·01針對威星肥鼠之唐那實驗（Dunnet，s test) 如表1所示，正常組之威星瘦鼠，其總酮體濃度為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97·67± 23.18Mm。另一方面，NIDDM組（未投予皮袼利宗鹽酸鹽）之威星肥鼠，其總酮體濃度為170.23± 22.33 // Μ，與威星瘦鼠正常組相較下，高出72.56 //Μ。 NIDDM組（投予皮格利宗鹽酸鹽）之威星肥鼠，其總_ 體濃度為125.72± 12.49//Μ，濃度與未投予皮格利宗鹽酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 311350 1249401 A7 五、發明說明（48 ) (二甲雙胍）導致之_病。 [工業利用性] 本發明之改善病藥卷丨丨且彳* I α 成一枸辨劑具低毒性，可用來預防或治療 =示_病之疾病，如肝糖原質病、内分泌疾病（如，甲狀腺几進、肢端肥大、親鉻細胞瘤、高血糖症）、碳水化合物或有機酸之先天代謝障礙（如，果糖_二磷酸酶缺乏症、甲基丙二酸酸血症、丙酸酸血症、異戊酸酸血症、石-酮碰酶缺乏症、乳酸血症）、丙_血症嘔吐以及胃勝疾病（如，腹瀉）。本發明之改善酸中毒藥劑具低毒性，可用來預防或療顯示酸中毒之疾病，如意識障礙、昏述、呼吸系統疾病 (如，肺結核）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 鬌 --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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第89106589號專利申請案申請專利範圍修正本

(94年6月1〇曰 •善_病之醫藥組合物，包括皮格利宗（piQgUtaz叫 2·:申請專利範圍第"員之醫藥組合物，其中該酮病係糖尿病性酮病。申明專利|巳圍第1項之醫藥組合物，其中該酮病係由縮二胍導致之酮病。用方、改善糖尿病性賴|病或縮二脈所導致之酸中毋之西藥組合物’包括皮格利宗或其鹽。 5·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該酸中毒係糖尿病性酸中毒。 6·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該酸中毒係由縮二脈導致之酸中毒。 7·如申請專利範圍第i項之醫藥組合物，其中該皮格利示或其鹽係皮格利宗鹽酸鹽（pi〇glitaZ〇ne hydrochloride) 〇經濟部中央標準局員工福利娄員會印製 8·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該皮格利宗或其鹽係皮格利宗鹽酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 311350(修正版)