DE60035032T2 - Verwendung von pioglitazone zur verbesserung der ketose und der azidose - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung (Linderung oder Behandlung) von Ketose, das einen Insulin-Sensitizer (Insulin-Sensibilisator, Mittel, das die Insulinresistenz verbessert) umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung (Linderung oder Behandlung) von Azidose, das einen Insulin-Sensitizer umfasst.
  • Weiters betrifft die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von hyperosmolarem nichtketonischem Koma, Infektionskrankheit, diabetischer Osteoporose, diabetischer Gangrän, Xerostomie, reduziertem Hörsinn, Angina Pectoris, zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Kreislaufstörung, das einen Insulinsensitizer umfasst.
  • HINTERGRUND
  • Ketose bezeichnet ein Leiden, bei welchem eine große Menge an Ketonkörpern im Gewebe und den Körperflüssigkeiten akkumuliert wird, weil die erhöhte Produktion von Ketonkörpern über die Fähigkeit des Körpers hinaus geht, diese zu verwenden. Ein Anstieg der Konzentration eines Wasserstoffions, das durch Ketonkörper freigesetzt wird, verursacht bekannterweise Azidose.
  • Azidose bezeichnet ein Leiden, bei welchem das Säure-Basen-Gleichgewicht von Körperflüssigkeiten, insbesondere von Blut, auf die Säureseite gezogen wird. Von ernsthafter Azidose ist bekannt, dass sie Bewusstseinstönung oder Koma verursacht.
  • Ein Insulin-Sensitizer wird auch Insulinempfindlichkeitsenhancer genannt und als Antidiabetikum verwendet, wenn nötig in Kombination mit anderen Antidiabetika.
  • JP-A H9-67271 (1997) beschreibt „eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Insulinempfindlichkeitsenhancer in Kombination mit zumindest einem Mitglied umfasst, das aus der Gruppe bestehend aus einem α-Glucosidaseinhibitor, einem Aldosereductase-Inhibitor, einem Biguanid, einer Statinverbindung, einem Squalensyntheseinhibitor, einer Fibratverbindung, einem Enhancer des LDL-Katabolismus und einem ACE-Hemmer ausgewählt ist".
  • WO 98/57634 beschreibt „ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus und Leiden, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen, bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Menge eines Insulin-Sensitizers und eines Antihyperglykämie-Biguanidmittels an ein Säugetier umfasst, das dies benötigt".
  • Es ist auch bekannt, dass ein Insulin-Sensitizer als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Cachexie nützlich ist ( WO 97/37656 ).
  • Jedoch hat es bisher keinen Bericht darüber gegeben, dass ein Insulin-Sensitizer als Mittel zur Verbesserung von Ketose oder Mittel zur Verbesserung von Azidose nützlich ist.
  • Es ist die Entwicklung eines Mittels zur Verbesserung von Ketose mit exzellenter Wirkung und geringer Toxizität erwünscht.
  • Weiters ist auch ein Mittel zur Verbesserung von Azidose mit exzellenter Wirkung und geringer Toxizität erwünscht.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • (1) Verwendung eines Insulin-Sensitizers zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung von diabetischer Ketose, wobei der Insulin-Sensitizer aus Pioglitazon oder einem Salz davon ausgewählt ist.
    • (2) Verwendung nach dem obigen (1), worin das pharmazeutische Präparat ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von hepatischer Glykogenose, von endokrinen Erkrankungen, angeborenen Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder Stoffwechsels organischer Säuren, Acetonämie, Vomitus oder Magen-Darm-Erkrankungen ist.
    • (3) Verwendung eines Insulin-Sensitizers zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung diabetischer Azidose, wobei der Insulin-Sensitizer aus Pioglitazon oder einem Salz davon ausgewählt ist.
    • (4) Verwendung nach dem obigen (3), worin das pharmazeutische Präparat ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Bewusstseinsstörung, Koma oder Erkrankungen der Atemwege ist.
    • (5) Verwendung nach den obigen (1) bis (4), worin der Insulin-Sensitizer Pioglitazonhydrochlorid ist.
  • Ein Salz von Pioglitazon umfasst ein pharmakologisch annehmbares Salz, wie z.B. Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren.
  • Das bevorzugte Salz mit einer anorganischen Base umfasst Salze mit Alkalimetall, wie z.B. Natrium, Kalium etc., oder Erdalkalimetall, wie z.B. Calcium, Magnesium etc.; Aluminiumsalze und Ammoniumsalze.
  • Das bevorzugte Salz mit einer organischen Base umfasst Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin etc.
  • Das bevorzugte Salz mit einer anorganischen Säure umfasst Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.
  • Das bevorzugte Salz mit einer organischen Säure umfasst Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.
  • Das bevorzugte Salz mit einer basischen Aminosäure umfasst Salze mit Arginin, Lysin, Ornithin etc. Das bevorzugte Salz mit einer sauren Aminosäure umfasst Salze mit Asparaginsäure, Glutaminsäure etc.
  • Ein Pioglitazon oder ein Salz davon ist vorzugsweise Pioglitazonhydrochlorid.
  • Eine Wirkung, die Ketose verbessert, wird z.B. durch Zugabe einer Testverbindung zu „einem System, das Ketose verursacht" und dann durch Bestimmung von Veränderungen in der Konzentration von Ketonkörpern in diesem System beurteilt.
  • Zum Beispiel ist bei einer fetten (adipösen) Wistarratte, die ein Tiermodell eines nicht-insulinabhängigen Diabetes Mellitus (Typ 2) ist, diabetische Ketose zu beobachten. Deshalb kann eine ketoseverbessernde Wirkung einer Testverbindung durch den Vergleich der Konzentration aller Ketonkörper im Plasma zwischen Gruppen adipöser Wistarratten mit Verabreichung einer Testverbindung (Versuchsgruppe) und Gruppen adipöser Wistarratten ohne Verabreichung einer Testverbindung (Kontrollgruppe) beobachtet werden. Die Konzentration aller Ketonkörper im Plasma steht für eine Konzentration von Plasmaketonkörpern, wie z.B. Acetoessigsäure, 3-Hydroxybuttersäure etc., die auf die folgende Art und Weise bestimmt werden kann:
  • [Verfahren zur Bestimmung der Konzentration aller Ketonkörper im Plasma]
  • 3-Hydroxybuttersäure (3-HB) in Proben wird spezifisch durch 3-Hydroxybuttersäuredehydrogenase (3-HBDH) in Gegenwart einer oxidierten Form von p-Thionikotinamidadenindinucleotid (Thio-NAD) oxidiert, um Acetoessigsäure (AcAc) und eine reduzierte Form von β-Thionikotinamidadenindinucleotid (Thio-NADH) zu produzieren. Andererseits wird AcAc spezifisch durch 3-HBDH in Gegenwart einer reduzierten Form von β-Nikotinamidadenindinucleotid (NADH) reduziert, um 3-HB und eine oxidierte Form von β-Nikotinamidadenindinucleotid (NAD) zu produzieren. Die Konzentration aller Ketonkörper, welche die Summe von 3-HB und AcAc ist, in Proben kann durch Bestimmung der Produktionsgeschwindigkeit vom so erhaltenen Thio-NADH berechnet werden.
  • Diabetische Ketose bedeutet Ketose, die bei Patienten beobachtet wird, die an Diabetes (Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes etc.) leiden.
  • Eine azidoseverbessernde Wirkung wird z.B. durch Zugabe einer Testverbindung zu „einem System, das Azidose verursacht" und dann durch Bestimmung von Veränderungen im Plasma-pH in diesem System evaluiert. Da diese Veränderungen von Veränderungen der Konzentration aller Ketonkörper oder der Konzentration von Milchsäure im Plasma abhängen, wird diese Bestimmung durch die Bestimmung von Veränderungen dieser Konzentrationen durchgeführt.
  • Zum Beispiel kann eine azidoseverbessernde Wirkung einer Testverbindung indirekt durch einen Vergleich der Konzentration aller Ketonkörper im Plasma zwischen adipösen Wistarrattengruppen mit Verabreichung einer Testverbindung (Versuchsgruppe) und adipösen Wistarrattengruppen ohne Verabreichung einer Testverbindung (Kontrollgruppe) wie oben beschrieben evaluiert werden.
  • Die diabetische Azidose ist eine Azidose, die bei Patienten zu beobachten ist, die an Diabetes (Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes etc.) leiden.
  • Ein Mittel zur Verbesserung diabetischer Ketose oder eines Mittels zur Verbesserung diabetischer Azidose der vorliegenden Erfindung kann ein Insulin-Sensitizer selbst als aktiver Inhaltsstoff sein.
  • Für gewöhnlich können diese Mittel durch Mischung des aktiven Inhaltsstoffs mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern gemäß an sich bekannter Verfahren produziert werden [herkömmliche Verfahren in Bereichen pharmazeutischer Herstellungsverfahren, z.B. Verfahren, die in Pharmakopöe von Japan beschrieben sind (z.B. 13. Auflage) etc.].
  • Beispiele für Dosierungsformen eines Mittels zur Verbesserung von Ketose oder eines Mittels zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung umfassen orale Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln (einschließlich weiche Kapseln und Mikrokapseln), Pulver, Körnchen, Sirupe etc., und nicht-orale Dosierungsformen, wie z.B. Injektionen (z.B. subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektionen etc.), externe Anwendungsformen (z.B. Nasenspraypräparate, transdermale Präparate, Salben etc.), Zäpfchen (z.B. Rektalzäpfchen, Vaginalzäpfchen etc.), Pellets, Tropfinfusionen etc.
  • Verfahren zur Produktion von oralen Dosierungsformen und nicht-oralen Dosierungsformen sind nachstehend spezifisch beschrieben.
  • Orale Dosierungsformen können durch Zugabe von beispielsweise einem Träger (z.B. Laktose, Saccharose, Stärke, D-Mannit, Xylit, Sorbit, Erythrit, kristalline Cellulose, leichtem Kieselsäureanhydrid etc.), einem Desintegrator (z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, gering substituierter Hydroxypropylcellulose, Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, leichtem Kieselsäureanhydrid etc.), einem Bindemittel (z.B. α-Stärke, Gummi arabicum, Carboxymethylcellu lose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, kristalliner Cellulose, Methylcellulose, Saccharose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, etc.) oder einem Gleitmittel (z.B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidalem Silica, Polyethylenglykol 6000 etc.) zu dem aktiven Inhalts stoff und nachfolgendes Komprimieren und Formen des resultierenden Gemisches hergestellt werden. Zur oralen Dosierungsform können Säuren, wie z.B. Salzsäure, Phosphorsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, DL-Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure etc., oder Basen, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcitrat, Natriumtartrat etc., zur Förderung der Auflösung des aktiven Inhaltsstoffes zugegeben werden.
  • Die oralen Dosierungsformen können mithilfe des an sich bekannten Verfahrens zur Überdeckung des Geschmacks oder zur enterischen Auflösung oder anhaltenden Freisetzung beschichtet werden. Beispiele für ein Beschichtungsmaterial, das verwendet werden kann, umfassen enterische Beschichtungspolymere, wie z.B. Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer L, Methacrylsäurecopolymer LD, Methacrylsäurecopolymer S, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylceliulose etc., gastrische Beschichtungspolymere, wie z.B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer E etc., wasserlösliche Polymere, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose etc., wasserunlösliche Polymere, wie z.B. Ethylcellulose, Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer etc., Wachs etc. Wenn eine Beschichtung durchgeführt wird, können Weichmacher, wie z.B. Polyethylenglykol etc., und Sonnenschutzmittel, wie z.B. Titaniumoxid, Eisensesquioxid etc., gemeinsam mit dem oben genannten Beschichtungsmaterial verwendet werden.
  • Injektionen können durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren des aktiven Inhaltsstoffes in einem wässrigen Vehikel (z.B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung etc.) oder einem öligen Vehikel (z.B. Pflanzenöl, wie z.B. Olivenöl, Sesamöl, Baumwollöl, Maisöl etc., oder Propylenglykol, Makrogol, Tricaprylin etc.) gemeinsam mit einem Dispersionsmittel (z.B. Tween 80 (produziert von Atlas Powder, USA), HCO 60 (produziert von Nikko Chemicals, Japan), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat etc.), einem Konservierungsmittel (z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Benzylakohol, Chlorbutanol, Phe nol etc.), einem isotonisierenden Mittel (z.B. Natriumchlorid, Glycerin, D-Sorbit, D-Mannit, Xylit, Glucose, Fructose etc.) etc. hergestellt werden.
  • Wenn gewünscht werden auch Zusatzstoffe, wie z.B. Lösungsvermittler (z.B. Natriumsalicylat, Natriumacetat, Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat etc.), ein Suspensionsmittel (z.B. Tenside, wie z.B. Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat etc. und hydrophile Polymere, wie z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose etc.), ein Puffermittel (z.B. Pufferlösungen, wie z.B. Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat etc.), ein Stabilisator, (z.B. menschliches Serumalbumin etc.), ein Linderungsmittel (z.B. Propylenglykol, Lidocainhydrochlorid, Benzylalkohol etc.), ein Antiseptikum (z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Benzylakohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure etc.) etc., verwendet.
  • Externe Anwendungsformen können durch Verarbeitung des aktiven Inhaltsstoffes zu einer festen, halbfesten oder flüssigen Zusammensetzung produziert werden. Zum Beispiel wird eine feste Zusammensetzung durch Verarbeitung des aktiven Inhaltsstoffes, entweder als solcher oder in Mischung mit einem Träger (z.B. Lactose, D-Mannit, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Saccharose etc.), einem Verdickungsmittel (z.B. natürliche Gummen, Cellulosederivate, Acrylsäurepolymere etc.) etc., zu Pulver hergestellt. Die obige flüssige Zusammensetzung wird im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise produziert wie bei Injektionen. Die halbfeste Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer wasserhaltigen oder öligen Gelform oder Salbenform bereitgestellt. Diese Zusammensetzungen können optional ein pH-Kontrollmittel (z.B. Phosphorsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid etc.), ein Antiseptikum (z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure etc.) etc. umfassen.
  • Zäpfchen können durch Verarbeitung des aktiven Inhaltsstoffes zu einer öligen oder wässrigen Zusammensetzung, ob fest, halbfest oder flüssig, produziert werden. Beispiele für ölige Basen, die zur Produktion der Zusammensetzung verwendet werden können, umfassen höhere Fettsäureglyceride [z.B. Kakaobutter, Witepsol (Hüls Aktiengesellschaft, Deutschland) etc.], mittelkettige Fettsäuretriglyceride (z.B. Migriol (Hüls Aktiengesellschaft, Deutschland) etc.], pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollöl etc.) etc. Beispiele für die wässrigen Basen umfassen Polyethylenglykole, Propylenglykol etc. Weitere Beispiele für die wässrigen Gelbasen umfassen natürliche Gummen, Cellulosederivate, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere etc.
  • Die Inhalte eines Insulin-Sensitizers in einem Mittel zur Verbesserung von Ketose oder einem Mittel zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung reichen z.B. von 0,1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 80 Gew.-%.
  • Ein Mittel zur Verbesserung von Ketose oder ein Mittel zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung ist gering toxisch und kann bei Säugetieren (z.B. Mensch, Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Rind, Pferd, Schwein, Affe etc.) entweder oral oder nicht-oral sicher verwendet werden.
  • Die Dosierung eines Mittels zur Verbesserung von Ketose oder ein Mittel zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung kann geeignet bestimmt werden, unter Verweis auf die für einen Insulin-Sensitizer als aktiver Inhaltsstoff empfohlene Dosierung, und kann abhängig vom Subjekt, dem Alter und Körpergewicht des Subjekts, dem derzeitigen klinischen Status, der Verabreichungszeit, der Dosierungsform, dem Verabreichungsverfahren etc. geeignet ausgewählt werden. Die Dosierung eines Insulin-Sensitizers kann basierend auf der klinisch verwendeten Dosierung geeignet ausgewählt werden.
  • Zur Verabreichung eines Mittels zur Verbesserung von Ketose oder eines Mittels zur Verbesserung von Azidose an einen Erwachsenen (Körpergewicht: 50 kg) ist die Dosierung z.B. für gewöhnlich 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 600 mg, eines Insulin-Sensitizers, der ein aktiver Inhaltsstoff ist. Diese Dosis kann einmal bis mehrmals täglich verabreicht werden.
  • Wenn das Mittel zur Verbesserung diabetischer Ketose oder eines Mittels zur Verbesserung diabetischer Azidose, das Pioglitazonhydrochlorid als Insulin-Sensitizer umfasst, oral an einen Erwachsenen verabreicht wird (Körpergewicht: 50 kg), ist die Dosis des Mittels pro Tag für gewöhnlich 7,5 bis 60 mg, vorzugsweise 15 bis 45 mg, Pioglitazonhydrochlorid. Diese Dosis kann ein- bis zweimal täglich verabreicht werden.
  • Ein Mittel zur Verbesserung von Ketose der vorliegenden Erfindung kann Ketose verbessern oder behandeln, die bei Erkrankungen zu beobachten ist, die Ketose zeigen, wie z.B. hepatischer Glykogenose, endokrinen Erkrankungen (z.B. Hyperthyreoidismus, Akromegalie, Phäochromocytom, Glucagonom), angeborenen Stoffwechselstörungen von Kohlenhydraten oder organischen Säuren (z.B. Fructose-Bisphosphatase-Mangel, Methylmalonsäureazidämie, Propionsäureazidämie, Isovaleriansäureazidämie, β-Ketothiolasemangel, Lactazidämie), Azetonämie, Vomitus oder Magen-Darm-Erkrankungen (z.B. Durchfall) etc., und wird als Mittel zur Prävention oder Behandlung dieser Erkrankungen verwendet.
  • Mittel zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung kann Azidose verbessern oder behandeln, die bei Erkrankungen zu beobachten ist, die Azidose zeigen, wie z.B. Bewusstseinsstörung, Koma, Atemwegserkrankungen (z.B. Lungentuberkulose) etc., und wird als Mittel zur Prävention oder Behandlung dieser Erkrankungen verwendet.
  • In einem Mittel zur Verbesserung von Ketose oder einem Mittel zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung kann ein begleitendes Arzneimittel, das eine ketoseverbessernde Wirkung oder azidoseverbessernde Wirkung eines Insulin-Sensitizers nicht beeinflusst, zum Zwecke der „Reduktion der Menge eines verwendeten Insulin-Sensitizers", der „Reduktion der Nebenwirkung eines Insulinsensitzers" etc. verwendet werden. Beispiele für das begleitende Arzneimittel umfassen „ein An tidiabetikum, das kein Insulin-Sensitizer ist", ein „Mittel zur Behandlung von diabetischen Komplikationen", „ein Mittel zur Behandlung von Fettleibigkeit", „ein Mittel zur Behandlung von Hypertonie", „ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie", „ein Diruetikum" etc.
  • Weiters kann eine Diättherapie (Therapie durch Einschränkung der Ernährung oder der Kalorien) oder therapeutische körperliche Betätigung zum Zeitpunkt der Verwendung eines Arzneimittels zur Verbesserung von Ketose oder eines Arzneimittels zur Verbesserung von Azidose der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Wenn ein Arzneimittel zur Verbesserung von diabetischer Ketose der vorliegenden Erfindung dazu verwendet wird, diabetische Ketose bei Patienten zu verbessern oder zu behandeln, die unter Typ-1-Diabetes leiden, ist die Kombination eines Insulin-Sensitizers mit Insulin bevorzugt.
  • Zur Verabreichung (für gewöhnlich Verabreichung in Form von Injektionen) von Insulin an einen Erwachsenen (Körpergewicht: 50 kg) beträgt die tägliche Dosis für gewöhnlich 10 bis 100 U (Einheiten), vorzugsweise 10 bis 80 U (Einheiten). Diese Dosis kann ein- bis mehrmals täglich verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele und Versuchsbeispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung detaillierter zu beschreiben, und sollen auf keinen Fall den Schutzumfang der Erfindung einschränken.
  • Beispiel 1
  • Eine Fließbett-Granulations- und -Trocknungsmaschine (von Powerex produziert) wurde mit 2479,5 g Pioglitazonhydrochlorid (2250 g Pioglitazon), 13930,5 g Lactose und 540 g Carboxymethylcellulosecalcium (Carmellosecalcium) beladen, gefolgt von Mischung bei Vorheiztemperatur und Sprühen von 7500 g einer wässrigen Lösung, die 450 g Hydroxypropylcellulose enthielt, um Granulate zu erhalten. 16820 g der Granulate wurden mit einer Schneidmühle (von Showa Kagaku Kikai Kousakusho produziert) verarbeitet, um gemahlene Granulate zu ergeben. 16530 g der gemahlenen Granulate, 513 g Carmellosecalcium und 57 g Magnesiumstearat wurden unter Verwendung eines Trommelmischgerätes (von Showa Kagaku Kikai Kousakusho) gemischt, um Pulvergemische zu ergeben. 16800 g der Pulvergemische wurden unter Einsatz einer Tablettiermaschine (von Kikusui Seisakusho produziert) tablettiert, um 140000 Tabletten zu ergeben, die über die folgende Zusammensetzung verfügten, wobei jede 15 mg Pioglitazon enthielt. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Pioglitazonhydrochlorid 16,53
    2) Lactose 92,87
    3) Carmellosecalcium 7,2
    4) Hydroxypropylcellulose 3,0
    5) Magnesiumstearat 0,4
    Gesamt: 120,0
  • Beispiel 2
  • Auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 1 wurden 140000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung erhalten, wobei jede 30 mg Pioglitazon enthielt. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Pioglitazonhydrochlorid 33,06
    2) Lactose 76,34
    3) Carmellosecalcium 7,2
    4) Hydroxypropylcellulose 3,0
    5) Magnesiumstearat 0,4
    Gesamt: 120,0
  • Beispiel 3
  • Auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 2 wurden 140000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung erhalten, wobei jede 45 mg Pioglitazon enthielt. Zusammensetzung pro Tablette (Einheit: mg):
    1) Pioglitazonhydrochlorid 49,59
    2) Lactose 114,51
    3) Carmellosecalcium 10,8
    4) Hydroxypropylcellulose 4,5
    5) Magnesiumstearat 0,6
    Gesamt: 180,0
  • Versuchsbeispiel 1
  • Es wurden die Wirkungen von Insulin-Sensitizern (Pioglitazonhydrochlorid) auf diabetische Ketose bei adipösen Wistarratten, Tiermodelle von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM), studiert.
  • Zuerst wurden die adipösen Wistarratten (31 Wochen alt, männlich) in zwei Gruppen unterteilt, wobei jede aus 6 Ratten bestand. Einer Gruppe wurde Pioglitazonhydrochlorid oral verabreicht (1 mg/kg Körpergewicht/Tag), suspendiert in einer wässrigen 0,5 % (Gew./Vol.) Methylcelluloselösung, der anderen Gruppe eine wässrige 0,5 % (Gew./Vol.) Methylcelluloselösung, jeweils 14 Tage lang. Nach Verabreichung wurde aus den Schwanzvenen der adipösen Wistarratten Blut entnommen, und die Gesamtzahl der Ketonkörper im Plasma wurde unter Einsatz von „Autowako total ketone bodies" (Handelsname) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) und des automatischen Analysators Hitachi 7070 enzymatisch bestimmt.
  • Schlanken Wistarratten (6 Ratten), Tiermodelle ohne Diabetes mellitus (normal), wurde oral 14 Tage lang 0,5 % (Gew./Vol.) einer wässrigen Methylcelluloselösung verabreicht. Dann wurde die Gesamtzahl der Ketonkörper im Plasma auf dieselbe Art wie oben beschrieben bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. In der Tabelle stehen schlanke W., adipöse W. und Pio für schlanke Wistarratten, adipöse Wistarratten bzw. Pioglitazonhydrochlorid. Die Zahlen in der Tabelle stehen für den Mittelwert ± Standardabweichung (Zahl der Subjekte = 6) Tabelle 1
    schlanke W. 97,67 ± 23,18 μM
    adipöse W. ohne Pio 170,23 ± 22,33 μM
    adipöse W. mit Pio 125,72 ± 12,49 μM*
    • *: p < 0,01 Dunnett-Test vs. adipöse Wistarratte
  • Wie in Tabelle 1 dargestellt betrug die Konzentration aller Ketonkörper in schlanken Wistarratten, normalen Modellen, 97,67 ± 23,18 μM.
  • Andererseits betrug die Konzentration aller Ketonkörper in adipösen Wistarratten, NIDDM-Modellen, (Gruppen ohne Pioglitazonhydrochlorid) 170,23 ± 22,33 μM, was 72,56 [M höher war als im Vergleich zu schlanken Wistarratten, normalen Modellen.
  • Die Konzentration aller Ketonkörper bei adipösen Wistarratten, NIDDM-Modellen (Gruppen mit Pioglitazonhydrochlorid), betrug 125,72 ± 12,49 μM, was 44,51 μM geringer war als im Vergleich zur Gruppe, der kein Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde.
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, dass ein Insulin-Sensitizer (Pioglitazonhydrochlorid) diabetische Ketose verbessert.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Es wurden die Wirkungen eines Insulin-Sensitizers (Pioglitazonhydrochlorid) auf Ketose, die durch ein Biguanid (Metformin) verursacht wird, bei adipösen Wistarratten, NIDDM-Modellen, studiert.
  • Zuerst wurden adipöse Wistarratten (31 Wochen alt, männlich) in drei Gruppen unterteilt, nämlich Gruppen A, B und C, wobei jede aus 6 Ratten bestand. Gruppe A wurden oral 0,5 % (Gew./Vol.) einer wässrigen Methylcelluloselösung verabreicht, Gruppe B wurde Mefformin (300 mg/kg Körpergewicht/Tag), das in 0,5 % (Gew./Vol.) einer wässrigen Methylcelluloselösung suspendiert war, verabreicht, Gruppe C wurde Mefformin (300 mg/kg Körpergewicht/Tag), das in 0,5 % (Gew./Vol.) einer wässrigen Methylcelluloselösung suspendiert war, und Pioglitazonhydrochlorid (1 mg/kg Körpergewicht/Tag), das in 0,5 % (Gew./Vol.) einer wässrigen Methylcelluloselösung suspendiert war, verabreicht, jeweils 14 Tage lang. Nach der Verabreichung wurde aus den Schwanzvenen der adipösen Wistarratten Blut abgenommen und die Gesamtzahl der Ketonkörper im Plasma auf dieselbe Arte und Weise wie in Versuchsbeispiel 1 bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt. In der Tabelle stehen adipöse W., Met und Pio für adipöse Wistarratten, Metformin bzw. Pioglitazonhydrochlorid. Die Zahlen in der Tabelle stehen für Mittelwert ± Standardabweichung (Zahl der Subjekte = 6). Tabelle 2
    Gruppe A: adipöse W. ohne Met und Pio 170,23 ± 22,33 μM
    Gruppe B: adipöse W. mit Met 182,00 ± 22,50 μM
    Gruppe C: adipöse W. mit Met und Pio 155,25 ± 42,12 μM
  • Wie in Tabelle 2 dargestellt betrug die Konzentration aller Ketonkörper in einer Gruppe, der kein Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe A), 170,23 ± 22,33 μM.
  • Andererseits betrug die Konzentration aller Ketonkörper in einer Gruppe, der Metformin verabreicht wurde (Gruppe B), 182,00 ± 22,50 μM, was 11,77 μM höher war als im Vergleich zur Gruppe, der kein Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe A).
  • Die Konzentration aller Ketonköper in einer Gruppe, der Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe C), betrug 155,25 ± 42,12, was 26,75 μM niedriger war als im Vergleich zur Gruppe, der Metformin verabreicht wurde (Gruppe B).
  • Versuchsbeispiel 3
  • Die Konzentration aller Ketonkörper im Plasma von adipösen Wistarratten wurde auf dieselbe Art und Weise bestimmt wie in Versuchsbeispiel 2, mit der Ausnahme, dass der Verabreichungszeitraum von 14 Tagen auf 7 Tagen geändert wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. In der Tabelle stehen adipöse W., Met und Pio für adipöse Wistarratten, Metformin bzw. Pioglitazonhydrochlorid. Die Zahlen in der Tabelle stehen für Mittelwerte ± Standardabweichung (Zahl der Subjekte = 6). Tabelle 3
    Gruppe A: adipöse W. ohne Met und Pio 160,37 ± 14,00 μM
    Gruppe B: adipöse W. mit Met 199,23 ± 55,69 μM
    Gruppe C: adipöse W. mit Met und Pio 153,50 ± 26,14 μM
  • Wie in Tabelle 3 dargestellt betrug die Konzentration aller Ketonkörper bei einer Gruppe, der kein Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe A), 160,73 ± 14,00 μM.
  • Andererseits betrug die Konzentration aller Ketonkörper bei einer Gruppe, der Metformin verabreicht wurde (Gruppe B), 199,23 ± 55,69 μM, was 38,86 μM höher was als im Vergleich zu jener Gruppe, der kein Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe A).
  • Die Konzentration aller Ketonkörper in einer Gruppe, der Metformin und Pioglitazonhydrochlorid verabreicht wurde (Gruppe C), betrug 153,50 ± 26,14 μM, was 45,73 μM weniger war als im Vergleich zu jener Gruppe, der Metformin verabreicht wurde (Gruppe B).
  • Die obigen Ergebnisse der Versuchsbeispiele 2 und 3 zeigen, dass ein Insulin-Sensitizer (Pioglitazonhydrochlorid) Ketose verbessert, die durch ein Biguanid (Metformin) verursacht wird. Weiters zeigen die obigen Ergebnisse in den Versuchsbeispielen 2 und 3, dass ein Insulin-Sensitizer (Pioglitazonhydrochlorid) auch Ketose verbessert, die durch Diabetes verursacht wird, wie auch Ketose, die durch ein Biguanid (Metformin) verursacht wird.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Ein Mittel zur Verbesserung diabetischer Ketose der vorliegenden Erfindung ist gering toxisch und als Mittel zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, die Ketose zeigen, wie z.B. von hepatischer Glykogenose, von endokrinen Erkrankungen (z.B. Hyperthyreoidismus, Akromegalie, Phäochromozytom, Glucagonom), von angeborenen Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder Stoffwechsels organischer Säuren (z.B. Fructose-Bisphosphatase-Mangel, Methylmalonsäureazidämie, Propionsäureazidämie, Isovaleriansäureazidämie, β-Ketothiolasemangel, Lactazidämie), Azetonämie, Vomitus oder Magen-Darm-Erkrankungen (z.B. Durchfall), nützlich.
  • Ein Mittel zur Verbesserung diabetischer Azidose der vorliegenden Erfindung ist gering toxisch und als Mittel zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen nützlich, die Azidose zeigen, wie z.B. Bewusstseinsstörung, Koma, Atemwegserkrankungen (z.B. Lungentuberkulose).

Claims (5)

  1. Verwendung eines Insulin-Sensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung von diabetischer Ketose, wobei der Insulin-Sensibilisator aus Pioglitazon oder einem Salz davon ausgewählt ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutische Präparat ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von hepatischer Glykogenose, von endokrinen Erkrankungen, angeborenen Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder Stoffwechsels organischer Säuren, Acetonämie, Vomitus oder Magen-Darm-Erkrankungen ist.
  3. Verwendung eines Insulin-Sensibilisators zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Verbesserung diabetischer Azidose, wobei der Insulin-Sensibilisator aus Pioglitazon oder einem Salz davon ausgewählt ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das pharmazeutische Präparat ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Bewusstseinsstörung, Koma oder Erkrankungen der Atemwege ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Insulin-Sensibilisator Pioglitazonhydrochlorid ist.
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WO (1) WO2000061127A2 (de)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
HUP0203837A2 (hu) * 1999-11-10 2003-03-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Testtömegnövekedést gátló szerek
AU2001232244A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Drug comprising combination
GB0027783D0 (en) * 2000-11-14 2000-12-27 S P A Novel use
WO2002051441A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
DE60233655D1 (de) 2001-04-04 2009-10-22 Ortho Mcneil Janssen Pharm R und retinoid x rezeptorenmodulatoren
ATE480236T1 (de) * 2001-04-25 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
ATE352312T1 (de) * 2001-12-29 2007-02-15 Novo Nordisk As Kombinierte verwendung einer glp-1-verbindung und eines aldose reduktase inhibitors
EP1688148A1 (de) * 2002-12-03 2006-08-09 Novo Nordisk A/S Behandlung mit Kombinationspräparaten aus Exendin-4 und Thiazolidindionen
EP1569682A2 (de) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Kombinationsbehandlung mit exendin-4 undthiazolidindionen
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
BR112015024186B1 (pt) * 2013-03-19 2023-05-09 University Of South Florida Composições e métodos para produção de cetose de elevação e manutenção
US11241403B2 (en) 2016-03-11 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use
US10245242B1 (en) 2017-11-22 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11103470B2 (en) 2017-11-22 2021-08-31 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10245243B1 (en) 2017-12-19 2019-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10973792B2 (en) 2019-02-13 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use
US10596130B2 (en) 2017-12-19 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use
US10973786B2 (en) 2016-03-11 2021-04-13 Axcess Global Sciences, Llc R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions
US10596129B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US10736861B2 (en) 2016-03-11 2020-08-11 Axcess Global Sciences, Llc Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis
US10596131B2 (en) 2017-11-22 2020-03-24 Axcess Global Sciences, Llc Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use
US11185518B2 (en) 2017-12-19 2021-11-30 Axcess Global Sciences, Llc S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109562105A (zh) * 2016-08-17 2019-04-02 企业支持有限责任公司 预防或治疗听力损失的方法
US10925843B2 (en) 2018-04-18 2021-02-23 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
US11202769B2 (en) 2017-11-22 2021-12-21 Axcess Global Sciences, Llc Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function
US11944598B2 (en) 2017-12-19 2024-04-02 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer
WO2019154893A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
US11241401B2 (en) 2020-02-06 2022-02-08 Axcess Global Sciences, Llc Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
US10512615B1 (en) 2018-08-27 2019-12-24 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US10980772B2 (en) 2018-08-27 2021-04-20 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies
US11806324B2 (en) 2018-04-18 2023-11-07 Axcess Global Sciences, Llc Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies
US11129802B2 (en) 2018-08-27 2021-09-28 Axcess Global Sciences, Llc Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies
US11419836B2 (en) 2019-02-13 2022-08-23 Axcess Global Sciences, Llc Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions
KR102180524B1 (ko) * 2018-11-16 2020-11-18 순천대학교 산학협력단 반추동물의 산독증 예방용 완충제 조성물
US11033553B2 (en) 2019-06-21 2021-06-15 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11950616B2 (en) 2019-06-21 2024-04-09 Axcess Global Sciences, Llc Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies
US11969430B1 (en) 2023-03-10 2024-04-30 Axcess Global Sciences, Llc Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5965589A (en) * 1994-08-10 1999-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09323930A (ja) 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
GB9712866D0 (en) 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
PL195136B1 (pl) 1997-06-18 2007-08-31 Smithkline Beecham Plc Kombinacja zawierająca 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]-benzylo] tiazolidyno-2,4-dion i jej zastosowanie
DE69919156T2 (de) * 1998-05-11 2005-11-03 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung
DE69929996T2 (de) * 1998-06-30 2006-11-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Pharmazeutisches mittel zur behandlung von diabetes
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
AU2001277056B2 (en) * 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000061127A2 (en) 2000-10-19
WO2000061127A3 (en) 2001-09-07
US7595333B2 (en) 2009-09-29
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TWI249401B (en) 2006-02-21
EP1169037B1 (de) 2007-05-30
US6677363B1 (en) 2004-01-13
NO20014935L (no) 2001-12-12
KR100697582B1 (ko) 2007-03-22
AU3677900A (en) 2000-11-14
ATE363280T1 (de) 2007-06-15
NO20014935D0 (no) 2001-10-10
CA2369694A1 (en) 2000-10-19
US20040106649A1 (en) 2004-06-03
KR20010108497A (ko) 2001-12-07
ES2283291T3 (es) 2007-11-01
DE60035032D1 (de) 2007-07-12
CN1222289C (zh) 2005-10-12
HUP0201653A2 (en) 2002-09-28
CA2369694C (en) 2011-01-04
CN1347319A (zh) 2002-05-01

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