DE602004009414T2 - Behandlung von gastrointestinalen erkrankungen mit n-2,3,3-tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Rechte der US-Provisional Application Nr. 60/454,527 , eingereicht am 14. März 2003.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren und Zubereitungen zur Verringerung, Verhinderung und/oder Behandlung von anormalen Erhöhungen der gastrointestinalen Motilität. Solche anormalen Erhöhungen können verursacht werden durch einen oder mehrere der folgenden Darmzustände, welche, ohne darauf beschränkt zu sein Funktionsstörungen des Darms einschließlich des Reizdarmsyndroms (irritable bowel syndrome (IBS)), eines funktionalen Blähens des Abdomens, einer funktionalen Diarrhö und einer unspezifischen Funktionsstörung des Darms; entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease (IBD)); ulzerative Kolitis; granulomatöse Enteritis; Crohn'sche Erkrankung; infektiöse Erkrankung von Dünndarm und/oder Dickdarm; Spasmen des Pylorus; abdominale Krämpfe; milde Dysenterien; Divertikulitis; akute Enterokolitis; neurogene Darmstörungen einschließlich des Milzflexussyndroms und des neurogenen Kolons; spastische Kolitis und/oder Symptome eines der vorgenannten Leiden umfassen. Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren und Zubereitungen zur Verringerung, Verhinderung und/oder Behandlung von anormalen Erhöhungen der gastrointestinalen Motilität mit Ganglienblockern und/oder Nikotinrezeptorantagonisten, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon.
  • Gastrointestinale Störungen stellen ein signifikantes weltweites Gesundheitsproblem dar. Funktionsstörungen des Darms sind funktionale gastrointestinale Erkrankungen mit Symptomen, die dem mittleren oder unteren gastrointestinalen Trakt zugeordnet werden können, einschließlich des Reizdarmsyndroms (IBS), eines funktionalen Blähens des Abdomens, einer funktionalen Verstopfung, einer funktionalen Diarrhö und einer unspezifischen Funktionsstörung des Darms. Diese Erkrankungen werden durch Symptome gemäß den diagnostischen Kriterien identifiziert, die von der Arbeitsgruppe von 1998 (Thompson et al., Gut, 45 (Suppl II): 1143–1147, 1999, erarbeitet wurden. Die Diagnose einer funktionalen Darmerkrankung erfordert Symptome über 12 Wochen oder mehr innerhalb der letzten 12 Monate (obwohl es nicht notwendig ist, dass die 12 Wochen aufeinanderfolgend sind) und setzt voraus, dass strukturelle oder biochemische Erklärungen für die Symptome abwesend sind.
  • Zum Beispiel führt das Reizdarmsyndrom zu ungefähr 3,5 Millionen Arztbesuchen pro Jahr und ist die am häufigsten durchgeführte Diagnose, die von Gastroenterologen gestellt wird, und beläuft sich auf ungefähr 25% aller diagnostizierten Personen (Camilleri und Choi, Aliment Pharmacol. Ther., 11(1):3–15, 1997). Personen, die von IBS geplagt werden, besuchen die Ärzte häufiger, erleben eine geringere Lebensqualität und fehlen häufiger krankheitsbedingt in der Arbeit, relativ zu denjenigen, die keine Darmsymptome aufweisen (Drossman et al., Dig. Dis. Sci., 38:1569–1580, 1993). Als eine Folge davon sind die Gesundheitskosten bei Personen, die an IBS leiden, signifikant höhere als bei denjenigen ohne diesen Zustand (Talley et al., Gastroenterology, 109:1736–1741, 1995).
  • IBS wird diagnostiziert anhand von Unterleibsbeschwerden oder Schmerzen, die zwei der folgenden drei Merkmale einschließen: (1) Erleichterung mit dem Stuhlgang, (2) Einsetzen im Zusammenhang mit einer Änderung der Häufigkeit des Stuhls und/oder (3) Einsetzen im Zusammenhang mit einer Änderung der Form (Erscheinung) des Stuhls während mindestens 12 Wochen, welche nicht aufeinanderfolgen müssen, innerhalb der letzten 12 Monate (Thompson et al., 1999). IBS steht im Zusammenhang mit Unterleibsbeschwerden oder Schmerzen und einer veränderten Darmfunktion (Caner et al., Gastroenterology, 107:271–93, 1994; Camilleri und Choi, 1997; Drossman et al., Am. J. Gastroent., 91:2270–81, 1996). Der Zustand führt zu krampfartigen Schmerzen, Gasbildung, Blähungen und Änderungen der Darmgewohnheiten. Einige Patienten mit IBS weisen Verstopfungen auf (schwierige oder unregelmäßige Darmbewegungen), andere weisen Diarrhö auf (häufiger Verlust des Stuhls, oft mit einem dringenden Bedürfnis zur Bewegung des Darms) und einige erfahren beide Symptome. Manchmal besitzt ein Patient mit IBS einen krampfhaften Zwang zur Bewegung des Darms, ohne dies tun zu können. Für eine allgemeine Beschreibung von IBS siehe z. B. NIH Publikation Nr. 97-693, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, National Institute of Health, 1992 und NIH Publikation Nr. 03-693, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, National Institute of Health, April 2003.
  • IBS ist eine gut bekannte klinische Einheit, es wurden jedoch keine kausal ursächlichen Mittel oder strukturelle oder biochemische Defekte positiv identifiziert. Bei vielen Patienten weisen intraluminale Inhalte einen unüblichen schnellen Durchgang durch die Länge des Dünndarms und Dickdarms auf. Betroffene Patienten beklagen im Allgemeinen Unterleibsbeschwerden und berichten hörbare Darmgeräusche, Krämpfe und Unterleibsschmerzen, einen Zwang zum Stuhlgang und den Durchgang von losem Stuhl, der oft mit Schleim bedeckt ist.
  • Eine funktionale Diarrhö bezeichnet einen kontinuierlichen oder wässrigen Stuhl ohne Unterleibsschmerzen. Die diagnostischen Kriterien umfassen flüssigen (breiigen) oder wässrigen Stuhl, der zu 75% der Zeit in Abwesenheit von Unterleibsschmerzen vorkommt (Thompson et al., 1999). Die diagnostischen Kriterien für andere Funktionsstörungen des Darms werden ebenfalls bei Thompson et al., 1999, beschrieben.
  • Entzündliche Darmerkrankungen werden häufig unter dem generischen Begriff der entzündlichen Darmerkrankung (inflammatory bowel diseases (IBD)) klassifiziert, welche einen Bereich von Erkrankungen umschließt, ohne darauf beschränkt zu sein, wie Crohn'sche Erkrankung und ulzerative Kolitis. IBD betrifft nahezu eine Million Personen in den Vereinigten Staaten.
  • Unter den Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die an IBD leiden, finden sich derzeit 5-Aminosalicylsäure und deren verwandte Verbindungen, verschiedene Steroide, Azathiopren und 6-Mercaptopurin, Cyclosporin, Methotrexat, Fischöle, Remikad, Heparin, antimikrobielle Substanzen wie Ciprofloxacin und Metronidazol und Nikotin (Wolf und Lashner, Cleveland Clinic Journal of Medicine, 69(8), 621–631, 2002). Jedoch ist jede dieser Therapien begleitet von potenziellen Nachteilen, die im Einzelfall bedeutend sein können. Patienten, die von den Leiden aus der IBD-Familie betroffen sind, benötigen wirksame Behandlungen, die verringerte Nebenwirkungen aufweisen.
  • Kürzlich wurde ein neuer Nikotinrezeptoragonist, TC-2403-12, berichtet, der in die klinischen Versuche zur Behandlung von ulzerativer Kolitis eintritt (Targacept-Presseverlautbarung mit dem Titel "Targacept and Dr. Falk Pharma Successfully Complete Phase I Studies of First in Class Drug for Ulcerative Kolitis," Winston-Salem, NC, 1. Oktober 2002). Im Allgemeinen wird angenommen, dass Nikotinagonisten hilfreich sein können bei der Linderung von entzündlichen Zuständen des gastrointestinalen Trakts. Es wird jedoch nicht angenommen, dass diese eine direkte Wirkung auf die Motilität des gastrointestinalen Trakts besitzen, wie dies von den Verfahren und Zubereitungen der vorliegenden Erfindung beabsichtigt ist.
  • Zurzeit sind keine wirksamen Langzeitbehandlungen für IBS oder IBD zu erkennen. Demgemäß besteht eine dringende Notwendigkeit für neue Behandlungen von IBS und IBD, die sowohl wirksam sind als auch die Lebensqualität der Person verbessern.
  • Mecamylamin-HCl(N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-aminhydrochlorid) ist ein Ganglienblocker (Stone et al., J. Pharm. Exp. Ther., 117(2), 169–183, 1956; Stone et al., J. Med. Pharm. Chem., 5(4), 655-90, 1962). Es ist auch erkannt worden, dass es die Bluthirnschranke überwindet und als ein selektiver Nikotinrezeptorantagonist wirkt (Papke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(2), 464–656, 2001). Die Verbindung wurde für eine Behandlung für Herzkreislaufzustände wie Bluthochdruck verwendet (Stone et al., British Med. J., Nr. 5016, 422–425, 1957). Sie wurde auch bei der Behandlung der autonomen Dysreflexie verwendet (Graddom et al., Am. J. Phys. Med. Rehabil., 70(5), 234–240, 1991) als ein Hilfsmittel zur Beendigung des Rauchens (Stolerman et al., Psychopharmacoliga, 28, 247–259, 1973; Tennant et al., NIDA Res. Monograph, 291–297, 1984; Rose et al., Clin. Pharm. Ther., 56(1), 86–99, 1994; Rose et al., Exp. Clin. Pharmacol., 6(3), 331–343, 1998; Zevin et al., Clin. Pharm. & Therapeutics, 68(1), 58–66, 2000; und WO 0033812 ), als ein Hilfsmittel zur Verringerung der Abhängigkeit von Kokain (Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20(3), 297–307, 1999) und wurde im Zusammenhang mit der Behandlung bestimmter CNS-Zustände wie des Tourette-Syndroms untersucht (Sandberg et al., Lancet, 352(9129), 705–706, 1998; Young et al., Clinical Therapeutics 23(4), 2001; Silver et al., Child and Adolescent Psych., 40(9), 1103–1110, 2001).
  • Darüber hinaus offenbaren die US-Patentanmeldungen 2002/0016370 und 2002/0016371 die Verwendung von exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und von exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verwendung bei der Behandlung medizinischer Zustände wie der Abhängigkeit von Substanzen, der Abhängigkeit vom Rauchen, von Bluthochdruck, Blutdruckkrisen, Tourette-Syndrom und anderem Tremor, Krebs, atherogenem Profil, neuropsychiatrischen Erkrankungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Crohn'scher Erkrankung, autonomer Dysreflexie und spasmogenen Darmerkrankungen.
  • Es ist bekannt, dass, wenn Mecamylaminhydrochlorid unter Verwendung herkömmlicher Zubereitungen oral dosiert wird, die Verbindung nahezu vollständig und schnell vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird, was zum schnellen Erreichen einer maximalen Plasmakonzentration führt (Bear et al., Am. J. Physiol., 186, 180-6, 1956). Zum Beispiel haben Young et al. berichtet, dass die Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg an Mecamylaminhydrochlorid an erwachsene Personen in einer herkömmlichen Zubereitung eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von ungefähr 7,89 ng/ml und eine Zeit zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration (Tmax) von 3,11 Stunden ergibt. Darüber hinaus stellt eine 7,5 mg-Dosis von Mecamylaminhydrochlorid an erwachsene Personen in einer herkömmlichen Zubereitung eine Cmax von 23,68 ng/ml und eine Tmax von 3,04 Stunden zur Verfügung, so dass berichtet wird, dass die pharmakokinetischen Parameter proportional zur Dosis sind (Young et al., Clinical Therapeutics, 23(4), 2001). Dieser Bericht zeigt darüber hinaus, dass die mittlere Halbwertszeit der Eliminierung von Mecamylamin, welches unter Verwendung herkömmlicher Zubereitungen dosiert wurde, ungefähr 10,1 Stunden bis ungefähr 10,5 Stunden bei sowohl der 2,5 mg oder 7,5 mg Dosis beträgt. Obwohl dies von Young et al. nicht berichtet wurde, kann ein Durchschnittsfachmann aus diesen Daten das zu erwartende Verhältnis der Peakplasmakonzentration von Mecamylamin zur Plasmakonzentration von Mecamylamin 24 Stunden nach der Dosierung berechnen, welches ungefähr 4:1 sein würde. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass ungefähr 50% der Peakplasmakonzentartion von Mecamylamin während ungefähr 14 Stunden erhalten werden würde, wobei das Plasmakonzentrationsniveau nach 24 Stunden geringer als ungefähr 25% der Peakplasmakonzentration ist. Die typische Dosierung, die zur Behandlung von unter Bluthochdruck leidenden Patienten verwendet wird, beträgt ungefähr 25 mg/Tag und wird unter Verwendung herkömmlicher Formulierungen dosiert. Bei diesen Dosen würde ein Durchschnittsfachmann erwarten, dass die Peakplasmakonzentration von Mecamylamin ungefähr 78,9 ng/ml betragen würde. Die Verabreichung von Mecamylamin einmal pro Tag auf diese Weise stellt Plasmakonzentrationsniveaus zur Verfügung, die unerwünschte Nebenwirkungen verursachen können, einschließlich verschlechterter Sexualfunktion, Zykloplegie, Xerostomie, verringerter Perspiration, orthostatischer Hypotonie, Hypothermie, Tremor, Antidiurese, Antinozizeption, unscharfen Sehens, Impotenz, Dysurie, Tremor, choreiformer Bewegungen, mentaler Aberrationen, Nervosität, Depression, Angstzuständen, Schlaflosigkeit, Bulbärsprache, Schwäche, Müdigkeit, Dämpfung, Kopfschmerzen, Verstopfung und Niereninsuffizienz (Young et al., Clinical Therapeutics, 23(4), 2001). WO 00/35279 und WO 00/35280 beschreiben ebenfalls Zusammensetzungen, die Mecamylamin enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung gastrointestinaler Motilität bei einer Person, die unter einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motiliät leidet, wobei das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin oder angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin umfasst, und wobei die anormale Erhöhung der gastrointestinalen Motilität durch wenigstens ein Leiden der folgenden Gruppe verursacht ist: entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, granulomatöse Enteritis, infektiöse Erkrankungen von Dünndarm oder Dickdarm, Spasmen des Pylorus, abdominale Krämpfe, Funktionsstörung des Darmes, milde Dysenterien, Divertikulitis, akute Enterokolitis, neurogene Darmstörungen, Milzflexusyndrom, neurogener Kolon, spastische Kolitis; oder ein Symptom der vorgenannten Leiden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen, umfassend N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches bei Verabreichung an eine Person eine anormale gastrointestinale Motilität verringert, während ebenfalls das Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich mit der Verabreichung von Mecamylamin in herkömmlichen Zubereitungen verringert wird.
  • Eine derartige Abnahme der Nebenwirkungen gemäß dieser Erfindung kann beispielsweise erzielt werden durch die Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Form einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung. Die Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin auf diese Weise kann eine Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in einer Person bereitstellen, die relativ konstant ist und die die hohen Anfangskonzentrationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in herkömmlichen Formulierungen vermeidet. Eine relativ konstante Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin bringt einen Nutzen für die Person durch Verringerung der anormalen gastrointestinalen Motilität, während gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der relativ hohen Anfangsplasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, die beobachtet werden, wenn diese in herkömmlichen Formulierungen verabreicht wird, verringert werden. Darüber hinaus erlauben solche Formulierungen mit modifizierter Freisetzung eine Verabreichung der Dosierung bei verringerter Häufigkeit, wie einmal täglich. Die Häufigkeit der Dosierung kann den Komfort für Personen erhöhen, die N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die beabsichtigte Anwendung verwenden, und kann darüber hinaus das Befolgen der Dosierungsanleitungen durch die Person verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus pharmazeutisch annehmbare Formulierungen zur Verfügung, umfassend N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in der Form einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung oder einer Formulierung mit kombinierter modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus zur Verfügung, dass solche Formulierungen mit modifizierter Freisetzung oder Formulierungen mit kombinierter modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung, welche N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, in verschiedenen Formen vorkommen können, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, solcher, die für eine orale, intranasale, bukkale, sublinguale und transdermale Verabreichung geeignet sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer eine gastrointestinale Motilität verringernden Menge von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung mit modifizierter Freisetzung oder mit kombinierter modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität bei einer Person, die an einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität leidet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus Formulierungen zum Erreichen einer maximalen Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in einer Person bei ungefähr 3,5 Stunden oder später nach irgendeiner Verabreichung gemäß der Erfindung zur Verfügung. Die maximale Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin kann während ungefähr 3,5 Stunden bis ungefähr 7 Tage nach Verabreichung aufrechterhalten werden. Die vorliegenden Formulierungen stellen den Vorteil einer Verringerung der intestinalen Motilität bei einer Person zur Verfügung, die eine derartige Verringerung benötigt, während zumindest eine Nebenwirkung in Zusammenhang mit der Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in herkömmlichen Formulierungen verringert wird. Derartige Wirkungen können Wirkungen auf die Herzrate, den Blutdruck, das Sehvermögen und die Blasenfunktion der Person sein.
  • Darüber hinaus stellen die Formulierungen der Erfindung ein Verhältnis Peak:Tal des Plasmaniveaus von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin von weniger als ungefähr 4:1, ein einigen Ausführungsformen weniger als ungefähr 3:1 und in einigen Ausführungsformen weniger als ungefähr 2:1 zur Verfügung. Wie hierin unter Bezug auf die Verhältnisse Peak:Tal verwendet, bedeutet "Peak" die maximale Plasmakonzentration oder Cmax und bedeutet "Tal" das Plasmaniveau 24 Stunden nach der ersten Verabreichung, wobei während dieses 24-Stunden-Zeitraums einer Person lediglich eine Verabreichung einer Formulierung der Erfindung gegeben wird.
  • Darüber hinaus stellen die Formulierungen der Erfindung eine Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zumindest ungefähr 24 Stunden nach einer ersten Verabreichung zur Verfügung, die gleich oder größer ist als mindestens ungefähr 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% in verschiedenen Ausführungsformen, oder einer beliebigen Zahl dazwischen, der Peakplasmakonzentration, die nach der Verabreichung erreicht wird.
  • Darüber hinaus stellen die Formulierungen der Erfindung eine Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zur Verfügung, die gleich oder größer ist als ungefähr 50% der Peakplasmakonzentration während gleich oder mehr als ungefähr 14 Stunden, 16 Stunden, 18 Stunden, 21 Stunden, 24 Stunden, oder einer beliebigen Zahl dazwischen, oder länger in Folge einer ersten Abreichung.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer eine gastrointestinale Motilität verringernde Menge an razemischem N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichenen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität in einer Person, die an einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität leidet, zur Verfügung. In einer Ausführungsform umfasst das Medikament razemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, umfassend razemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reines (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reines (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon in der Form einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung oder mit kombinierter modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung. In einer Ausführungsform umfasst die Formulierung razemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegenden erfinderischen Formulierungen stellen Formulierungen mit modifizierter Freisetzung zur Verfügung, umfassend N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1] heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei in vitro weniger als ungefähr 50% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amins in weniger als ungefähr 2 Stunden freigesetzt werden, gleich oder mehr als ungefähr 40% in ungefähr 12 oder mehr Stunden freigesetzt werden und ungefähr 70% oer mehr in ungefähr 24 oder mehr Stunden freigesetzt werden.
  • Wenn sie mittels einer U. S. Pharmacopoeia (USP) Typ 1-Apparatur (baskets) oder einer U. S. Pharmacopoeia (USP) Typ 2-Apparatur (paddles) bei 37°C und 50 Upm oder höher in Phosphatpuffer bei pH 6,8 oder höher für die Messperiode gemessen werden, können orale Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung die folgenden Auflösungsprofile aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 50%; 4 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 70%; 8 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 50%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 65%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 80%. Bei anderen Ausführungsformen kann die orale Formulierung das folgende Profil aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 40%, 4 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 65%; 8 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 60%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 70%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 80%. In noch einer weiteren Ausführungsform kann die orale Formulierung das folgende Profil aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 30%; 4 Stunden: ungefähr 20% bis ungefähr 60%; 8 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 70%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 75%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 80%.
  • Bei einem Test unter Verwendung von modifizierten Franz-Diffusionszellen von Humanepidermis (gemäß den Verfahren, adaptiert von Franz, J. Invest. Dermatol. 64:194–195 (1975) und GB-A-2 098 865 ) in Ammoniumphosphatpuffer bei pH 4,0 oder höher unter Rühren der Aufnahmekammer bei beispielsweise 300 Upm und Aufrechterhalten der Temperatur auf 32°C während der Dauer der Studie können transdermale Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung das Folgende Auflösungsprofil aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 40%; 4 Stunden: ungefähr 10% bis ungefähr 70%; 8 Stunden: ungefähr 20% bis ungefähr 80%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 40%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 70%. In anderen Ausführungsformen kann die transdermale Formulierung das folgende Profil aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 30%; 4 Stunden: ungefähr 15% bis ungefähr 60%; 8 Stunden: ungefähr 30% bis ungefähr 70%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 50%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 75%. In noch weiteren Ausführungsformen kann die transdermale Formulierung das folgende Profil aufzeigen: 2 Stunden: gleich oder weniger als ungefähr 25%; 4 Stunden: ungefähr 20% bis ungefähr 50%; 8 Stunden: ungefähr 40% bis ungefähr 70%; 12 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 55%; und 24 Stunden: gleich oder mehr als ungefähr 80%.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus die Verwendung einer eine gastrointestinale Motilität verringernde Menge an razemischem N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung mit modifizierter Freisetzung oder mit kombinierter modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität in einer Person, die an einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität leidet, zur Verfügung. Solche Formulierungen können in einer Form vorliegen, die, ohne darauf beschränkt zu sein, für eine orale, intranasale, bukkale, sublinguale oder transdermale Verabreichung geeignet ist. In einer Ausführungsform umfasst das Medikament razemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile und Probleme im Stand der Technik durch Bereitstellung von neuen und wirksamen Formulierungen zur Verringerung, Verhinderung und/oder Behandlung anormaler Erhöhungen der gastrointestinalen Motilität, von Darmzuständen, welche selbiges verursachen, und deren Symptomen.
  • Die anormale Erhöhung der gastrointestinalen Motilität kann durch einen oder mehrere Darmzustände verursacht werden. Somit kann die vorliegende Erfindung durch Verringerung der gastrointestinalen Motilität auch dazu verwendet werden, derartige Darmzustände direkt oder indirekt zu verringern, verhindern und/oder zu behandeln. Beispiele von Darmzuständen, die behandelt, verhindert und/oder versorgt werden können, umfassen gemäß der vorliegenden Erfindung, ohne darauf beschränkt zu sein, Funktionsstörungen des Darms einschließlich des Reizdarmsyndroms (irritable bowel syndrome (IBS)), eines funktionalen Blähens des Abdomens, einer funktionalen Diarrhö und einer unspezifischen Funktionsstörung des Darms; entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease (IBD)); ulzerative Kolitis; granulomatöse Enteritis; Crohn'sche Erkrankung; infektiöse Erkrankungen von Dünndarm und/oder Dickdarm; Spasmen des Pylorus; abdominale Krämpfe; milde Dysenterien; Divertikulitis; akute Enterokolitis; neurogene Darmstörungen einschließlich des Milzflexussyndroms und des neurogenen Kolons; spastische Kolitis und/oder Symptome eines der vorgenannten Leiden. Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird mit anderen Arten an Darmzuständen vertraut sein, die anormale Erhöhungen der gastrointestinalen Motilität erzeugen und die Nutzen aus der vorliegenden Erfindung ziehen können.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "eine anormale Erhöhung der gastrointestinalen Motilität" die Umstände, bei denen eine Person aufgrund einer Erkrankung oder eines anormalen Zustands eine Erhöhung der Motilität des gastrointestinalen Trakts erfährt. Solche Zustände umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Erkrankungen, die derzeit erkannt werden, wie Funktionsstörungen des Darms einschließlich des Reizdarmsyndroms (irritable bowel syndrome (IBS)), eines funktionalen Blähens des Abdomens, einer funktionalen Diarrhö und einer unspezifischen Funktionsstörung des Darms; entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease (IBD)); ulzerative Kolitis; granulomatöse Enteritis; Crohn'sche Erkrankung; infektiöse Erkrankungen von Dünndarm und/oder Dickdarm; Spasmen des Pylorus; abdominale Krämpfe; milde Dysenterien; Divertikulitis; akute Enterokolitis; neurogene Darmstörungen einschließlich des Milzflexussyndroms und des neurogenen Kolons; spastische Kolitis und/oder Symptome eines der vorgenannten Leiden. Ebenfalls umfasst sind solche Zustände oder Erkrankungen, die derzeit nicht erkannt werden, aber dieselben klinischen Symptome von IBS, IBD, Crohn'scher Erkrankung oder ulzerativer Kolitis aufweisen, wie z. B. Erhöhungen der gastrointestinalen Motilität, Unterleibsbeschwerden und hörbare Darmgeräusche, Krämpfe und Unterleibsschmerzen, einen Zwang zum Stuhlgang und den Durchgang von losem Stuhl, der mit Schleim bedeckt ist, und Diarrhö. Änderungen der gastrointestinalen Motilität gemäß der Erfindung können durch ein beliebiges bekanntes Verfahren gemessen werden, z. B. den H2-Atemtest nach einer Laktuloseverabreichung gemäß Miller et al., Dig. Dis, Sci., 42:10–18, 1997.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff "N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin" ein reines Stereoisomer von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, wie z. B. reines exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, exo(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, endo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und endo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eine Mischung von beliebigen und allen möglichen Stereoisomeren von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, einschließlich exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, endo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und endo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, in beliebigen und allen Verhältnissen, soweit nicht anderweitig angegeben. Ebenfalls umfasst von dieser Definition sind Mischungen von Stereoisomeren von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, in denen zwei Enantiomere, z. B. exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, in gleichen Mengen vorhanden sind. Solche Mischungen werden hierin als "razemische" Zusammensetzungen bezeichnet. Ebenfalls umfasst von dieser Definition sind Mischungen, die N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, bei denen ein Stereoisomer in einer größeren Menge als die anderen vorhanden ist. Zum Beispiel kann die Mischung N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, wobei das exo(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin-Stereoisomer in einer größeren Menge als die anderen vorhanden ist. Solche Mischungen werden hierin als "angereicherte (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin"-Zusammensetzungen bezeichnet. Alternativ dazu kann die Mischung N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, wobei das exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin-Stereoisomer in einer größeren Menge als die anderen vorhanden ist. Solche Formulierungen werden hierin als "angereicherte (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin"-Zusammensetzungen bezeichnet. Darüber hinaus kann eine angereicherte Mischung N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, wobei das exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin-Stereoisomer das vorherrschende Isomer ist und in einer Menge vorhanden ist, die größer oder gleich 90% mehr als die anderen vorhanden ist. Solche Mischungen werden hierin als "im Wesentlichen reine (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin"-Zusammensetzungen bezeichnet. Alternativ dazu kann eine angereicherte Mischung N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, wobei das exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin-Stereoisomer in einer Menge vorhanden ist, die größer oder gleich 90% mehr als die anderen vorhanden ist. Solche Formulierungen werden hierin als "im Wesentlichen reine (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin"-Zusammensetzungen bezeichnet. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass "angereichertes" exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin "im Wesentlichen reines" exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin einschließt. Es ist auch beabsichtigt, dass N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin als eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze in einer beliebigen Formulierung der Erfindung vorhanden ist.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff Formulierung oder Dosierungsform mit "modifizierter Freisetzung" pharmazeutische Zubereitungen, die eine gewünschte Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung erreichen. Der Begriff "modifizierte Freisetzung" umfasst Formulierungen mit "erweiterter Freisetzung" und "verzögerter Frei setzung", ebenso wie Formulierungen mit Eigenschaften von sowohl einer erweiterten Freisetzung als auch einer verzögerten Freisetzung. Die Verabreichung einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung an eine Person kann so gestaltet sein, dass durch Beeinflussung ihrer Freisetzungsrate einer oder viele pharmakokinetische Parameter einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in einer Person verändert werden. Beispiele solcher pharmakokinetischer Parameter umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die Zeit zum Erreichen einer maximalen Plasmakonzentration nach einer Verabreichung der Formulierung (Tmax), die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC), das Fluktuationsverhältnis Peak:Tal (auch das Plasmaverhältnis Peak:Tal oder Fluktuationsindex (FI) genannt), die scheinbare Eliminierungshalbwertszeit (t1/2), die scheinbare Eliminierungsrate (Kelim), die scheinbare Clearance, berechnet als Dosis/AUC (Cl), und das scheinbare Distributionsvolumen (Vd).
  • Eine Formulierung mit "erweiterter Freisetzung" kann die Zeit, während der eine gegebene Plasmakonzentration einer pharmazeutisch aktiven Verbindung aufrechterhalten wird, oder die Zeit, während der ein Einfluss oder eine Wirkung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in einer Person beobachtet werden, relativ zu herkömmlichen Formulierungen erweitern. Solche Formulierungen werden hierin als "Formulierungen mit erweiterter Freisetzung" bezeichnet.
  • Eine Formulierung mit "verzögerter Freisetzung" kann so gestaltet sein, dass die Freisetzung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung während einer spezifischen Zeitdauer verzögert ist. Solche Formulierungen werden hierin als Formulierungen oder Dosierungsformen mit "verzögerter Freisetzung" oder "verzögertem Einsetzen" bezeichnet.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Formulierung mit sofortiger Freisetzung" die Bezeichnung derartiger Formulierungen, die N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin umfassen, bei denen mehr als ungefähr 50% an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in weniger als ungefähr 2 Stunden aus der Dosierungsform freigesetzt werden. Solche Formulierungen werden hierin als "herkömmliche Formulierungen" bezeichnet.
  • Für die Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist angedacht, dass sie solche umfassen, die alle möglichen Kombinationen an Komponenten enthalten, die Eigenschaften einer modifizierten Freisetzung und einer Kombination aus modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung aufzeigen. Beispielsweise kann eine Formulie rung der Erfindung Komponenten enthalten, die Eigenschaften von sowohl einer erweiterten Freisetzung als auch einer sofortigen Freisetzung oder Eigenschaften von sowohl einer verzögerten Freisetzung als auch einer sofortigen Freisetzung oder Eigenschaften von sowohl einer erweiterten Freisetzung als auch einer verzögerten Freisetzung oder eine Kombination aller drei Eigenschaften aufzeigen. Beispielsweise kann eine Formulierung, die sowohl Komponenten einer sofortigen Freisetzung als auch einer erweiterten Freisetzung enthält, in einer Kapsel kombiniert sein, welche dann mit einer darmlöslichen Beschichtung überzogen wird, um eine verzögert freigesetzte Wirkung bereitzustellen.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind, ohne darauf beschränkt zu sein, geeignet für eine orale, intranasale, bukkale, sublinguale und transdermale Verabreichung, wobei jede davon in der Form einer Formulierung mit modifizierter Freisetzung oder einer Kombination aus modifizierter Freisetzung und sofortiger Freisetzung vorliegen kann.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "intranasale" Verabreichung, dass solche Arten umfasst sind, bei denen eine Verbindung einer Person mittels einer Absorption durch die Schleimhautmembranen des Nasenraums verabreicht wird, oder eine beliebige Verabreichung, die durch den Nasenhohlraum durchgeführt wird.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "oral", dass solche Arten umfasst sind, bei denen eine Verbindung einer Person über den Mund verabreicht wird. Der Begriff oral umfasst die Begriffe "bukkale Verabreichung" und "sublinguale Verabreichung", welche solche Arten umfassen, bei denen eine Verbindung einer Person mittels einer Absorption durch die Schleimhautmembranen der Mundhöhle verabreicht wird, oder eine beliebige Verabreichung, die unter Absorption des Wirkstoffs durch den Mund durchgeführt wird.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "transdermale Verabreichung", dass solche Arten umfasst sind, bei denen eine Verbindung einer Person verabreicht wird durch Absorption durch die Haut. Der Begriff "transdermale Formulierung" bedeutet, dass solche pharmazeutischen Formulierungen, Vorrichtungen und Verabreichungsarten umfasst sind, die für eine transdermale Verabreichung einer Verbindung an eine Person geeignet sind. Solche Formulierungen können zusätzlich zu einer pharmazeutisch aktiven Verbindung geeignete pharmazeutisch inerte Träger oder Mittel einschließen.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff" Verbindungen, die mit den anderen Bestandteilen in einer pharmazeutischen Formulierung kompatibel sind und bei der Verabreichung in therapeutisch annehmbaren Mengen für die Person nicht schädlich sind.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" Salze, die von einer Person physiologisch toleriert werden. Solche Salze können aus anorganischen und/oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von geeigneten anorganischen Säuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Organische Säuren können aliphatische, aromatische, Carbon- und/oder Sulfonsäuren sein. Geeignete organische Säuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mucinsäure, Weinsäure, para-Toluolsulfonsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Brenzschleimsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Stearinsäure, Sulfanilsäure, Alginsäure, Galacturonsäure und dergleichen.
  • Der Ausdruck "die gastrointestinale Motilität verringernde Menge" von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet die Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welche allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eine beliebige Abnahme der gastrointestinalen Motilität zur Verfügung stellt. Somit kann das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin einen therapeutischen Nutzen bei der Verringerung, Verhinderung und/oder Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen bereitstellen, die eine Erhöhung der gastrointestinalen Motilität verursachen. Der hierin verwendete Begriff "Behandlung" bezeichnet eine beliebige Verringerung der gastrointestinalen Motilität, die nach der Anwendung eines Verfahrens oder einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung beobachtet wird. Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet die Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welche allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen ausreichend ist, um zumindest ein Symptom von Zuständen oder Erkrankungen, die eine Erhöhung der gastrointestinalen Motilität bewirken, zu verringern, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, Unterleibsbeschwerden und hörbare Darmgeräusche, Krämpfe und Unterleibsschmerzen, einen Zwang zum Stuhlgang, den Durchgang von losem Stuhl, der mit Schleim bedeckt ist, und Diarrhö, einschließen.
  • Der Begriff "Nebenwirkungen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet physiologische Wirkungen, die bei einer Person nach einer Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin beobachtet werden und verschieden sind von einer Verringerung der gastrointestinalen Motilität, die aus einer Wirkung auf das parasympathetische System resultieren können oder auch nicht. Beispielsweise umfassen solche Wirkungen, ohne darauf beschränkt zu sein, Wirkungen auf die Herzrate, den Blutdruck, das Sehvermögen und die Blasenfunktion einer Person. Nebenwirkungen sind oft unerwünscht. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "erste Verabreichung" die anfängliche Verabreichung einer Formulierung der Erfindung an eine Person. Alternativ dazu bezeichnet sie eine einzelne Verabreichung einer Formulierung der Erfindung an eine Person.
  • Gemäß der Erfindung kann N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon auf eine Weise formuliert und/oder dosiert werden, die dessen verringernde Wirkung auf die gastrointestinale Motilität maximiert, während zumindest eine Nebenwirkung minimiert wird, wie Wirkungen auf den Blutdruck, die Herzrate, das Sehvermögen und die Blasenfunktion einer Person.
  • In einigen Aspekten der Erfindung wird eine maximale Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin bei ungefähr 3,5 Stunden oder später nach einer ersten Verabreichung einer Formulierung der Erfindung erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin kann bei ungefähr 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 oder 24 Stunden oder später oder bei irgendeiner Zeit dazwischen nach einer ersten Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
  • Darüber hinaus stellen die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für eine orale, intranasale, bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, ein in vitro-Freisetzungsprofil zur Verfügung, bei dem die Freisetzung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin vor ungefähr 2 Stunden minimal ist und die Freisetzung bei ungefähr 24 Stunden vollendet ist. Alternativ dazu können die Formulierungen gleich oder weniger als ungefähr 50% Freisetzung bei ungefähr 2 Stunden, gleich oder weniger als ungefähr 70% Freisetzung bei ungefähr 4 Stunden, gleich oder mehr als ungefähr 50% Freisetzung bei ungefähr 8 Stunden, gleich oder mehr als ungefähr 65% Freisetzung bei ungefähr 12 Stunden und gleich oder mehr als ungefähr 80% Freiset zung bei ungefähr 24 Stunden bereitstellen. Alternativ dazu werden gleich oder weniger als ungefähr 40% bei ungefähr 2 Stunden freigesetzt, werden gleich oder weniger als ungefähr 65% bei ungefähr 4 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 60% bei ungefähr 8 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 70% bei ungefähr 12 Stunden freigesetzt und werden gleich oder mehr als ungefähr 80% bei ungefähr 24 Stunden freigesetzt. Alternativ dazu werden gleich oder weniger als ungefähr 30% bei ungefähr 2 Stunden freigesetzt, werden ungefähr 20% bis ungefähr 60% bei ungefähr 4 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 70% bei ungefähr 8 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 75% bei ungefähr 12 Stunden freigesetzt und werden gleich oder mehr als ungefähr 80% bei ungefähr 24 Stunden freigesetzt.
  • Darüber hinaus stellen die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für eine transdermale Verabreichung geeignet sind, ein in vitro-Freisetzungsprofil zur Verfügung, bei dem die Freisetzung vor ungefähr 2 Stunden minimal ist und die Freisetzung bei ungefähr 24 Stunden oder mehr vollendet ist. Alternativ dazu können die Zubereitungen gleich oder weniger als ungefähr 40% Freisetzung bei ungefähr 2 Stunden, ungefähr 10% bis ungefähr 70% Freisetzung bei ungefähr 4 Stunden, ungefähr 20% bis ungefähr 80% Freisetzung bei ungefähr 8 Stunden, gleich oder mehr als ungefähr 40% Freisetzung bei ungefähr 12 Stunden und gleich oder mehr als ungefähr 70% Freisetzung bei ungefähr 24 Stunden bereitstellen. Alternativ dazu werden gleich oder weniger als ungefähr 30% bei ungefähr 2 Stunden freigesetzt, werden ungefähr 15% bis ungefähr 60% bei ungefähr 4 Stunden freigesetzt, werden ungefähr 30% bis ungefähr 70% bei ungefähr 8 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 50% bei ungefähr 12 Stunden freigesetzt und werden gleich oder mehr als ungefähr 75% bei ungefähr 24 Stunden freigesetzt. Alternativ dazu werden gleich oder weniger als ungefähr 25% bei ungefähr 2 Stunden freigesetzt, werden ungefähr 20% bis ungefähr 50% bei ungefähr 4 Stunden freigesetzt, werden ungefähr 40% bis ungefähr 70% bei ungefähr 8 Stunden freigesetzt, werden gleich oder mehr als ungefähr 55% bei ungefähr 12 Stunden freigesetzt und werden gleich oder mehr als ungefähr 80% bei ungefähr 24 Stunden freigesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus die Verwendung einer eine gastrointestinale Motilität verringernde Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit mindestens einer zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität bei einer Person, die an einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität leidet, zur Verfügung.
  • Beispiele anderer pharmazeutisch aktiver Verbindungen, die in Kombination mit N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, andere Ganglienblocker und/oder Nikotinrezeptorantagonisten (wie beispielsweise Hexamethonium, Trimethaphan, Chlorisondamin, Erysodin, β-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin (einschließlich Isomeren davon wie d-Tubocurarin), Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium und Vencuronium), Mittel, welche die gastrointestinale Motilität ändern, krampflösende Mittel, Antimuscarine (wie Atropin und Scopolamin), Glykopyrrolat, Hyscomin, Opiate (wie beispielsweise Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein und Fentanyl), 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Antagonisten (wie beispielsweise Alosetronhydrochlorid), Calciumkanalblocker (wie Verapamil, einschließlich dessen intestinalselektives Isomer), Betablocker einschließlich Betablocker mit Wirkungen auf gastrointestinale Funktionen durch neurogene Aktivität, Mittel zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler Symptome und Erkrankungen einschließlich solcher, die den Fluidtransport durch den Darm oder in oder aus den gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika (wie beispielsweise Amilorid und Furosemid), Mittel gegen Diarrhö (wie beispielsweise Bismuth und Sandostatin), H2-Antihistamine, Protonenpumpinhibitoren, Antisäuren, entzündungshemmende Mittel, Sulfasalazin, Steroide (wie beispielsweise Mineralokortikoide, Kortikosteroide, Östrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason und Betamethason), 5-Aminosalicylsäure, infektionshemmende Mittel (wie beispielsweise Metronidazol, Ciprofloxacin und Azathioprin), Immunmodulatoren (wie beispielsweise 6-Mercaptopurin, Cyclosporin und Methotrexat), Fischöl, Remicad, Heparin und Nikotin.
  • N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können verabreicht werden mit einer oder mehreren solcher pharmazeutisch aktiven Verbindungen. Kombinationen können derart verabreicht werden, dass N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und zumindest eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung in derselben Dosierungsform enthalten sind. Alternativ dazu können die Kombinationen derart verabreicht werden, dass N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und die mindestens eine zusätzliche pharmazeutisch aktive Verbindung in separaten Dosierungsformen enthalten sind und gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Speziell beabsichtigt sind auch Kombinationen der oben aufgelisteten pharmazeutisch aktiven Verbindungen mit razemischem N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2,1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer eine gastrointestinale Motilität verringernde Menge an angereichertem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität bei einer Person, die an einer anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität leidet, zur Verfügung. Solche Formulierungen können umfassen: angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reines (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reines (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei das (R)-Stereoisomer bzw. (S)-Stereoisomer ungefähr 51% bis ungefähr 100% oder ungefähr 61% bis ungefähr 100% oder ungefähr 71% bis ungefähr 100% oder ungefähr 81% bis ungefähr 100% oder ungefähr 91% bis ungefähr 100% oder ungefähr 95% bis ungefähr 100% der vorhandenen Gesamtmenge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin umfasst.
  • Gemäß der Erfindung kann die maximale Plasmakonzentration an angereichertem oder im Wesentlichen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder angereichertem oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin erreicht werden bei ungefähr 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 oder 24 Stunden oder später oder bei einer beliebigen Zeit dazwischen nach einer ersten Verabreichung von angereichertem oder im Wesentlichen reinem (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder angereichertem oder im Wesentlichen reinem (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin kann durch ein beliebiges Verfahren erhalten werden. Beispiele solcher Verfahren werden beschrieben in den US-Patenten der Nrn. 2,831,027 , 2,885,428 und 5,986,142 . Dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet sind Modifikationen der in diesen Patenten beschriebenen Protokolle ebenso wie andere Syntheserouten gut bekannt und können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Mischungen von beliebigen und allen möglichen Stereoisomeren von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon können durch ein beliebiges für diesen Zweck geeignetes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann eine razemische Mischung aus exo-(R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und exo-(S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon durch die Verfahren erhalten werden, die beschrieben werden in den US-Patenten der Nrn. 2,831,027 , 2,885,428 und 5,986,142 . Angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reines (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reines (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon können beispielsweise durch die Verfahren erhalten werden, die in dem US-Patent Nr. 5,039,801 oder der Veröffentlichung der US-Patentanmeldung 20020016371 A1 offenbart sind.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Formulierungen können in der Form einer pharmazeutischen Formulierung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden. Solche Formulierungen enthalten optional einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe. Beispiele von geeigneten Hilfsstoffen sind solche, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind und beispielsweise beschrieben werden im Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe (Hrsg.), 3. Ausg. (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D. C.) und Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (Hrsg.), 20. Ausg. (2000), Mack Publishing, Inc., Esston, PA) (nachstehend als "Remington" bezeichnet).
  • Geeignete Hilfsstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierhilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Geruchsstoffe, Konservierungsmittel, Weichmacher, Geliermittel, Verdicker, Härter, Abbindemittel, Suspensionsmittel, Tenside, Feuchthaltemittel, Träger, Stabilisatoren, Antioxidanzien und deren Kombinationen.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können in Dosierungsformen bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung an eine Person über eine gewünschte Route geeignet sind. Es werden nachfolgend eine Anzahl an geeigneten Dosierungsformen beschrieben, jedoch ist nicht beabsichtigt, dass diese Beschreibung alle möglichen Wahlmöglichkeiten umfasst. Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet ist vertraut mit den verschiedenen Dosierungsformen, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wie sie beispielsweise in Remington beschrieben werden. Die geeignetste Route wird in jedem Fall von der Natur und Schwere des zu verhindernden, behandelnden und/oder zu versorgenden Zustands abhängen. Die pharmazeutischen Formulierungen dieser Erfindung können formuliert sein für eine orale, nasale, bukkale, sublinguale, rektale, intravaginale, parenterale, intrazisternale, topische und transdermale Verabreichung.
  • Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kapseln, Cachets, Pillen, Tabletten, Pillen (unter Verwendung eines Geschmacksgrundstoffs, üblicherweise Sukrose und Akazia oder Tragant), Pulver, Granulate, Lösungen, Suspensionen in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit, flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, Elixiere, Sirupe, Pastillen (unter Verwendung einer inerten Base wie Gelatine und Glycerin oder Sukrose und Akazia), Mundwässer, Pasten und dergleichen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten, um eine therapeutische Menge des Wirkstoffs in einer oder mehreren Dosen bereitzustellen.
  • N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen in der Zubereitung von Dosisformen für eine orale Verabreichung (Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen) vermischt werden. Geeignete Hilfsstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Träger wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, Füllstoffe oder Extender wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol oder Kieselsäure; Bindemittel wie Hydroxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose oder Akazia; Feuchthaltemittel wie Glycerol; Sprengmittel wie Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure, bestimmte Silicate oder Natriumcarbonat; Auflösungsverzögerungsmittel wie Paraffin; Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammoniumverbindungen; Benetzungsmittel wie Cetylalkohol oder Glycerolmonostearat; Absorptionsmittel wie Kaolin und Bentonitton; Gleitmittel wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole und Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Puffermittel, Dispergiermittel; Konservierungsstoffe und Verdünnungsmittel. Die zuvor erwähnten Hilfsstoffe wurden lediglich beispielhaft angegeben und sollen nicht alle möglichen Wahlmöglichkeiten umfassen. Feste Formulierungen können auch als Füllstoffe verwendet werden in gefüllten Weich- und Hartgelatinekap seln unter Verwendung von Hilfsstoffen wie Lactose oder Milchzucker, hochmolekularen Polyethylenglykolen und dergleichen. Jede dieser Dosierungsformen kann gegebenenfalls angeritzt sein oder mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt sein, wie enterischen Beschichtungen und Beschichtungen zur Modifikation der Freisetzungsrate, wobei Beispiele davon auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen gut bekannt sind.
  • Solche Beschichtungen können umfassen: Natriumcarboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Gelatine, pharmazeutische Glasur, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäurecopolymer, Methylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylacetatphthalat, Schellack, Sucrose, Titandioxid, Wachs oder Zein. In einer Ausführungsform umfasst das Beschichtungsmaterial Hydroxypropylmethylcellulose. Das Beschichtungsmaterial kann ferner umfassen: Antihaftmittel wie Talk; Weichmacher (in Abhängigkeit von der Art des gewählten Beschichtungsmaterials ) wie Kastoröl, diacetylierte Monoglyceride, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Triacetin, Triethylcitrat; Opakmittel wie Titandioxid; und/oder Färbemittel und/oder Pigmente. Das Beschichtungsverfahren kann durch ein beliebiges Mittel durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Systems mit perforierter Pfanne, wie die Apparaturen von GLATTTM, ACCELACOTATM und/oder HICOATERTM
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als multipartikuläre Formulierungen existieren. Der Begriff "multipartikulär", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Vielzahl an diskreten oder aggregierten Teilchen, Perlen, Pellets, Granulaten, Tabletten oder Mischungen davon ohne Berücksichtigung ihrer Größe, Form oder Morphologie.
  • Tabeletten können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren gebildet werden, wobei Beispiele davon dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Die Bestandteile können beispielsweise trockengranuliert oder nassgranuliert werden durch Vermischen in einer geeigneten Apparatur, bevor sie zu Tabletten geformt werden. Granulate der Bestandteile zur Ausbildung von Tabletten können auch hergestellt werden unter Verwendung geeigneter Sprüh/Fluidisierungs- oder Extrusions/Sphäronisations-Techniken.
  • Die Tabletten können mit geeigneten Hilfsstoffen formuliert werden, um als eine sich schnell auflösende und/oder schnell schmelzende Tablette im Oralhohlraum zu wirken. Die Tabletten können auch in der Form einer kaubaren Dosierungsform oder einer schäumenden Dosierungsform vorliegen. Bei schäumenden Dosierungsformen können die Tabletten einer geeigneten Flüssigkeit zugegeben werden, welche bewirkt, dass sie zerfallen, sich auflösen und/oder verteilen.
  • Tabletten können derart gestaltet werden, dass sie eine geeignete Härte und Zerreibbarkeit aufweisen, um die Herstellung im industriellen Maßstab unter Verwendung einer Ausrüstung zur Herstellung der Tabletten bei hoher Geschwindigkeit zu erleichtern. Die Tabletten können darüber hinaus in eine beliebige Art von Behälter verpackt oder gefüllt werden. Es sollte angemerkt werden, dass die Härte von Tabletten neben anderen Eigenschaften der Gestalt der Tabletten unterliegt. Gemäß der vorliegenden Erfindung können verschiedene Gestaltungsformen der Tabletten verwendet werden. Die Tabletten können kreisförmig, oblatenförmig, länglich oder von beliebiger anderer Gestalt sein. Die Gestalt der Tabletten kann auch die Zerfallsrate beeinflussen.
  • Jede der erfinderischen Formulierungen kann eingekapselt werden in Weich- und Hartgelatinekapseln, welche darüber hinaus beliebige der oben beschriebenen Hilfsstoffe enthalten können. Beispielsweise kann die eingekapselte Dosierungsform Füllstoffe wie Lactose und mikrokristalline Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid und Talk, Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Sprengmittel wie Stärke (beispielsweise Maisstärke) umfassen. Unter Verwendung einer Ausrüstung zum Füllen von Kapseln können die einzukapselnden Bestandteile miteinander vermahlen, gesiebt, gemischt, kompaktiert und dann in eine Kapsel verbracht werden. Die Gleitmittel können in einer Menge von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 2,0 Gew.-% vorhanden sein. In einer Ausführungsform beträgt das Gleitmittel ungefähr 1,25 Gew.-% des Inhalts der Kapsel.
  • Die Formulierungen der Erfindung, welche N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, können auch in einer flüssigen Dosierungsform für eine orale Verabreichung formuliert werden. Geeignete Formulierungen können Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen. N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin kann als ein Ionenaustauscherharzkomplex, ein mikroverkapseltes Teilchen, ein Liposomteilchen oder ein polymerbeschichtetes Teilchen oder Granulat formuliert werden. Diese Formulierungen umfassen gegebenenfalls Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise auf dem Gebiet verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren. Emulgatoren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Öle, Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbitan und deren Mi schungen. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Formulierungen Hilfsstoffe umfassen wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Parfumstoffe und Konservierungsmittel. Geeignete Suspensionsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant und deren Mischungen. Die flüssigen Formulierungen können wie sie sind geliefert werden oder können beispielsweise in Hart- oder Weichkapseln bereitgestellt werden.
  • Die Menge an vorhandenem Suspendiermittel wird variieren in Abhängigkeit des speziellen verwendeten Suspendiermittels und des Vorhandenseins oder der Abwesenheit anderer Bestandteile, die eine Fähigkeit zur Wirkung als ein Suspendiermittel aufweisen oder merklich zur Viskosität der Formulierung beitragen. Die Suspension kann auch Bestandteile enthalten, die deren Geschmack verbessern, beispielsweise Süßstoffe; Mittel zur Maskierung eines bitteren Geschmacks wie Natriumchlorid; Geschmacksstoffe zur Maskierung eines Geschmacks wie Kontramarum; Geschmacksverstärker wie Mononatriumglutamat und Geschmacksstoffe. Beispiele von Süßstoffen umfassen Massensüßstoffe wie Sucrose, hydrierten Glucosesirup, die Zuckeralkohole Sorbitol und Xylitol; und Süßstoffe wie Natriumcyclamat, Natriumsaccharin, Aspartam und Ammoniumglycyrrhizinat. Die flüssigen Formulierungen können ferner, je nach Notwendigkeit, ein oder mehrere Puffermittel enthalten, um einen gewünschten pH-Wert aufrechtzuerhalten.
  • Die flüssigen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können auch in Weichgelatinekapseln gefüllt werden. Die Flüssigkeit kann eine Lösung, Suspension, Emulsion, Mikroemulsion, einen Niederschlag oder ein beliebiges anderes gewünschtes flüssiges Medium, das die pharmazeutisch aktive Verbindung trägt, einschließen. Die Flüssigkeit kann entworfen sein, um die Löslichkeit der pharmazeutisch aktiven Verbindung nach der Freisetzung zu verbessern, oder kann entworfen sein, um nach der Freisetzung eine den Wirkstoff enthaltende Emulsion oder dispergierte Phase zu bilden. Beispiele solcher Techniken sind auf dem Gebiet gut bekannt. Je nach Wunsch können Weichgelatinekapseln mit einer funktionalen Beschichtung beschichtet sein. Solche funktionalen Beschichtungen dienen im Allgemeinen dem Zweck einer Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffs für eine vorbestimmte Zeit. Beispielsweise können derartige Beschichtungen es ermöglichen, dass die Dosierungsform den Magen passiert, ohne der Magensäure oder den Verdauungssäften ausgesetzt zu werden. Solche Beschichtungen können sich somit beim Erreichen eines gewünschten Punkts im Magendarmtrakt, wie dem oberen Darm, auflösen oder zersetzen.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können auch in einer geeigneten Form für eine intranasale Verabreichung bereitgestellt werden. Die nasale Verabreichung von therapeutischen Mitteln ist auf dem Gebiet bekannt. Siehe beispielsweise die US-Patente der Nrn. 4,428,883 , 4,284,648 , 4,394,390 und 4,77810 . Die Formulierungen der Erfindung, die für eine intranasale Verabreichung geeignet sind, umfassen N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und liegen in einer beliebigen für eine intranasale Verabreichung geeigneten Form vor, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Gele, Sprays und Lösungen, die in der Form von Tropfen verabreicht werden können.
  • Die Formulierungen, die für eine intranasale Verabreichung geeignet sind, können bereitgestellt werden als isotonische wässrige Lösungen, Suspensionen oder viskose Formulierungen, die auf einen ausgewählten pH-Wert gepuffert sind. Die Formulierungen können in der Form von Gelen, Lotionen, Salben, Cremes und dergleichen vorliegen und werden typischerweise eine ausreichende Menge eines Verdickungsmittels enthalten, so dass die Viskosität von ungefähr 2500 bis ungefähr 6500 cps reicht, obwohl viskosere Formulierungen, sogar bis zu ungefähr 10.000 cps, verwendet werden können.
  • Die Konzentration an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in den Formulierungen für eine intranasale Verabreichung kann variieren in Abhängigkeit von Faktoren wie dem zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem Gewicht (oder der Größe) der Person. Die Formulierungen der Erfindung können N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von ungefähr 1 mg/ml bis ungefähr 2000 mg/ml enthalten. Das Volumen einer Einheitsdosierungsform kann von ungefähr 0,05 ml bis ungefähr 0,3 ml reichen.
  • Die gewünschte isotonische Eigenschaft der Formulierung kann erreicht werden durch Verwenden von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbarer Mittel wie Dextrose, Borsäure, Natriumtartrat, Propylenglykol oder anderer anorganischer oder organischer sich lösender Stoffe.
  • Die Viskosität der Formulierungen kann durch Verwenden eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels auf einem gewünschten Niveau gehalten werden. Geeignete Verdickungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methylcellulose, Xanthangummi, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carbomer.
  • Formulierungen, die für eine intranasale Verabreichung geeignet sind, können auch ein pharmazeutisch annehmbares Feuchthaltemittel enthalten, um ein Austrocknen der Schleimhaut zu unterbinden und Reizungen zu vermeiden. Als pharmazeutisch annehmbare Feuchthaltemittel können verwendet werden, ohne darauf beschränkt zu sein, Sorbitolpropylenglykol oder Glycerol. Die Konzentration des gewählten Feuchthaltemittels wird in Abhängigkeit mit dem gewählten Mittel variieren.
  • Eine erhöhte Absorption über die Nasenschleimhaut kann erreicht werden durch Verwenden eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids. Pharmazeutisch annehmbare Tenside, die verwendet werden können, sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyoxyethylenderivate von teilweise veresterten Fettsäuren von Sorbitolanhydriden wie Tween 80, Polyoxyl 40 Stearat, Polyoxyethylen 50 Stearat und Octoxynol. Diese Tenside können in einem Bereich von ungefähr 1% bis ungefähr 10% basierend auf dem Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden.
  • Die intranasalen Formulierungen können auch ein pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmittel einschließen. Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzylalkohol, Parabene, Thimerosal, Chlorbutanol und Benzalkoniumchlorid. Diese Konservierungsmittel können in einer Menge verwendet werden, die von ungefähr 0,02% bis ungefähr 2% basierend auf dem Gesamtgewicht der Formulierung reicht.
  • Für eine bukkale oder sublinguale Verabreichung können die Formulierungen der Erfindung in der Form einer Tablette, eines Pflasters, einer Pastille oder in freier Form wie einem Gel, einer Salbe, einer Creme oder einem Gummi verwendet werden. Beispiele geeigneter bukkaler oder sublingualer Formulierungen und Vorrichtungen werden beispielsweise in den US-Patenten der Nrn. 5,863,555 , 5,849,322 , 5,766,620 , 5,516,523 , 5,346,701 , 4,983,395 und 4,849,224 offenbart. Solche Formulierungen und Vorrichtungen können einen geeigneten Haftstoff verwenden, um die Vorrichtung in Kontakt mit der Bukkalmukosa zu halten. Beispiele geeigneter Haftstoffe werden beispielsweise in den US-Patenten der Nrn. 3,972,995 , 4,259,314 , 4,680,323 , 4,740,365 , 4,573,996 , 4,292,299 , 4,715,369 , 4,876,092 , 4,855,142 , 4,250,163 , 4,226,848 und 4,948,580 gefunden. Typischerweise umfasst der Haftstoff eine Matrix eines hydrophilen, beispielsweise wasserlöslichen oder quellbaren, Polymers oder einer Mischung von Polymeren, die an einer feuchten Mukosaoberfläche anhaften können. Diese Haftstoffe können als Salben, Dünnfilme, Tabletten, Pastillen und andere Formen formuliert werden.
  • Für eine rektale oder vaginale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Formulierungen als Suppositorium bereitgestellt werden. Suppositorien können einen oder mehrere nichtreizende Hilfsstoffe umfassen wie beispielsweise Polyethylenglykol, ein Suppositoriumwachs oder ein Salicylat. Solche Hilfsstoffe können basierend auf den gewünschten physikalischen Eigenschaften gewählt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung, die bei Raumtemperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig ist, im Rektum oder dem Vaginalhohlraum schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen. Die Formulierung kann alternativ als ein Einlauf zur rektalen Zuführung bereitgestellt werden. Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, umfassen auch Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen, die derartige Träger enthalten, von denen Beispiele auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Formulierungen, die für eine topische oder transdermale Verabreichung geeignet sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pulver, Sprays, Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Lösungen, Pflaster und zu inhalierende Stoffe. Solche Formulierungen können Hilfsstoffe enthalten wie tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk, Zinkoxid oder deren Mischungen. Pulver und Sprays können auch Hilfsstoffe enthalten wie Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicate und Polyamidpulver. Darüber hinaus können Sprays Treibmittel wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe und flüchtige nichtsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie Butan und/oder Propan enthalten.
  • Die systemische Zufuhr von pharmazeutisch aktiven Verbindungen über eine transdermale Verabreichung besitzt die Vorteile der Verfügbarkeit der Haut sowie einer Akzeptanz und Verträglichkeit durch die Person. Im Allgemeinen können erfindungsgemäße Vorrichtungen zur transdermalen Zufuhr in die folgenden nicht einschränkenden Kategorien unterteilt werden: membranmodulierte, haftstoffdiffusionskontrollierte, matrixdispersionsartige und Mikroreservoirsysteme. Siehe Remington, Kapitel 47, S. 903–929.
  • Für membranmodulierte Systeme ist das Wirkstoffreservoir im Allgemeinen in einem hohlen Abteil eingekapselt, das aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Verstärkung und einer die Rate steuernden Polymermembran geformt ist. N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin wird durch die die Rate steuernde Membran, welche mikroporös oder nichtporös sein kann, freigesetzt. Auf der Außenoberfläche der Membran kann eine Schicht aus einem mit dem Wirkstoff kompatiblen, hypoallergenen Haftstoffpolymer aufgebracht sein, um einen Kontakt der Zuführvorrichtung mit der Haut der Person zu erreichen. Beispiele des mit dem Wirkstoff kompatiblen, hypoallergenen Haftstoffpolymers umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Silikon- und Polyacrylathaftstoffe. Die Rate der Wirkstofffreisetzung kann verändert werden durch Variieren der Polymerzusammensetzung, des Permeabilitätskoeffizienten oder der Dicke der die Rate beschränkenden Membran und des Haftstoffs.
  • Bei haftstoffdiffusionsgesteuerten Transdermalsystemen wird das Wirkstoffreservoir im Allgemeinen formuliert durch ein direktes Dispergieren des Wirkstoffs in einer Haftstoffpolymermatrix und Verteilen der Dispersion auf einen flachen Bogen der für den Wirkstoff undurchlässigen Verstärkung, um eine dünne Wirkstoffreservoirschicht auszubilden. Auf dieser Schicht werden weitere Schichten aus Haftstoffpolymeren mit konstanten Dicken, welche keinen Wirkstoff enthalten, platziert. Die Haftstoffmatrix kann hergestellt werden durch Mischen einer Lösung eines Haftstoffpolymers, das im Handel erhältlich ist, oder durch Auflösen eines Haftstofffeststoffs in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lösung des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amins, das, falls gewünscht, in Verstärkern gleichmäßig dispergiert ist. Die Mischung kann in eine Form gegossen werden oder kann allein oder auf einem gewünschten Verstärkungsmaterial ausgeformt werden. Der Guss kann stehen gelassen werden, so dass das Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in einem Ofen bei geringfügig erhöhter Temperatur verdampfen kann. Nach der Lösungsmittelverdampfung nimmt die Haftstoffmatrix die Form eines Haftstoffpolymerfilms ein, der eine Dicke im Bereich von ungefähr 50 bis 100 μm aufweisen kann.
  • Transdermale Systeme vom Matrixdispersionstyp umfassen im Allgemeinen Wirkstoffreservoirs, die ausgebildet werden durch Dispergieren eines Wirkstoffs in einem hydrophoben oder lipophilen Polymer und dann dessen Formen zu einer Scheibe mit einer definierten Oberfläche und einer gesteuerten Dicke. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff homogen dispergiert sein. Die Scheibe kann auf eine Aufnahmegrundplatte in einem Behälter, der aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Verstärkung hergestellt ist, geklebt werden. Das Haftstoffpolymer kann entlang des Umfangs der Scheibe verteilt werden, um einen Rand zu bilden, der dann auf die Haut der Person aufgebracht wird.
  • In Mikroreservoirsystemen kann das Wirkstoffreservoir hergestellt werden durch Suspendieren der Wirkstoffteilchen in einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Polymers und dann dessen Dispergieren in einem lipophilen Polymer, beispielsweise mittels mechanischer Kraft unter hoher Scherwirkung, um nicht auswaschbare mikros kopische Wirkstoffkugeln zu bilden. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff homogen dispergiert sein. Die Kugeln sind wirksam bei der Freisetzung von eingeschlossenem Wirkstoff bei einer Rate, die ausreichend ist, um die gewünschte Hautpermeationsrate zu erreichen. Solche Teilchen können ein hydrophiles Polymer einschließen, das beispielsweise ausgewählt ist aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure und Cellulosen. Die Teilchen können Liposome sein. Die Dispersion wird dann durch. Vernetzen des Polymers in situ stabilisiert, um eine den Wirkstoff enthaltende Scheibe herzustellen, die eine konstante Oberfläche und eine feste Dicke aufweist. Die Scheibe kann dann in der Mitte eines transdermalen Systems, umgeben von einem Haftstoffrand, positioniert werden.
  • In transdermalen Formulierungen gemäß der Erfindung können pharmazeutisch aktive Verbindungen in beliebigen Schichten vorhanden sein, welche die Vorrichtungen zur transdermalen Zuführung umfassen. Die Menge an in jeder der Schichten enthaltenen pharmazeutisch aktiven Verbindungen kann gemäß der jeweils gewünschten Freisetzungsrate variieren. Beispielsweise kann eine Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, das in die Haftstoffmatrix geladen ist, variiert werden durch Variieren dessen Konzentration in der Gießmischung und der Dicke der Haftstoffmatrix. Die Menge an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in der Haftstoffmatrix einer gegebenen Pflasterfläche sollte ausreichend sein, um eine Wirkung zur Verringerung der gastrointestinalen Motilität über den Bereich von ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 7 Tagen oder über den Bereich von ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 72 Stunden oder über den Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 48 Stunden oder über den Bereich von ungefähr 4 bis ungefähr 24 Stunden oder einer beliebigen Anzahl an Stunden dazwischen bereitzustellen.
  • Die transdermalen Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin einschließen und in das transdermale System in einer mikrogekapselten oder liposomalen Form eingebracht sein. Diese Formen können die Verarbeitungs-, Stabilitäts-, Toleranz- oder Zuführeigenschaften des Systems verbessern.
  • Die transdermalen Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch einen Verstärker einschließen, um die Hautpermeationsrate von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zu erhöhen. Verstärker, welche vorteilhaft verwendet werden können, um die transdermale Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zu verbessern, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fettsäuren, Fettsäureester und Fettsäurealkohole. Solche Verbindungen sind im All gemeinen hydrophob oder besitzen eine eingeschränkte Wasserlöslichkeit, und die Verbindungen können ein Molekulargewicht von ungefähr 150 bis ungefähr 300 Dalton aufweisen. Fettsäurealkohole umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stearylalkohol und Oleylalkohol. Fettsäuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Oleinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolsäure, Caprylsäure, Monoglyceride, Diglyceride, Acylcholine, Caprylsäuren, Acylcarnitine, Natriumcaprat und Palmitoleinsäure. Fettsäureester, die 10, 11, 12 oder mehr Kohlenstoffe enthalten, können ebenfalls verwendet werden. Beispiele von Fettsäureestern umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Isopropylmyristat und Methyl- und Ethylester von Olein- und Laurinsäure.
  • Ionische Verstärker, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurat, Polyoxyethylen-20-cetylether, Laureth-9, Natriumdodecylsulfat und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
  • Es können auch Salze der Gallensäure verwendet werden. Salze der Gallensäure, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumglykocholat, Natriumdeoxycholat, Natriumtaurocholat, Natriumtaurodihydrofusidat und Natriumglykodihydrofusidat.
  • Als Verstärker können auch Chelatbildner verwendet werden. Beispiele von Chelatbildnern, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, EDTA, Zitronensäure und Salicylate.
  • Eine weitere Gruppe von Verstärkern umfasst Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht. Solche Alkohole können ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 200 Dalton oder weniger als ungefähr 150 Dalton oder weniger als ungefähr 100 Dalton aufweisen. Sie können auch hydrophil sein, mit einer Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von im Allgemeinen mehr als 2 Gew.-%, 5 Gew.-% oder 10 Gew.-%. Beispiele solcher Alkohole umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propandiol und Propylenglykol.
  • Als Verstärker können auch Sulfoxide verwendet werden. Beispiele von Sulfoxiden umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Dimethylsulfoxid und Decamethylsulfoxid.
  • Es können auch andere Verstärker verwendet werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Harnstoff und dessen Derivaten, ungesättigter cyclischer Harnstoffe, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Cyclodextrin, Enaminderivaten, Terpenen, Liposomen, Acylcarnitinen, Cholinen, Peptiden (einschließlich Polyarginin-Sequenzen oder Arginin-reicher Sequenzen), Peptidomimetika, Diethylhexylphthalat, Octyldodecylmyristat, Isostearylisostearat, Capryl/Caprin-Triglyceriden, Glyceryloleat und verschiedener Öle (wie Wintergrün oder Eucalyptol).
  • Andere Beispiele für Verstärker, die für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden bereitgestellt von Santus, G. C et al., Journal of Controlled Release, 25:1-20 (1993) und Remington.
  • Transdermale Formulierungen gemäß der Erfindung können zumindest eine pharmazeutisch aktive Verbindung zusätzlich zu N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin einschließen. Unter der zumindest einen zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, befinden sich unter anderem beispielsweise andere Ganglienblocker und/oder Nikotinrezeptorantagonisten (wie beispielsweise Hexamethonium, Trimethaphan, Chlorisondamin, Erysodin, β-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin (einschließlich Isomeren davon wie d-Tubocurarin), Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium und Vencuronium), Mittel, die die gastrointestinale Motilität ändern, Antispasmodika, Antimuscarinmittel, Glykopyrrolat, Atropin, Hyscomin, Scopolamin, Opiate (wie beispielsweise Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein und Fentanyl), 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Antagonisten (wie beispielsweise Alosetronhydrochlorid), Calciumkanalblocker (wie beispielsweise Verapamil, einschließlich dessen darmselektiver Isomere), Betablocker, Betablocker mit Wirkungen auf die gastrointestinale Funktion durch eine neurogene Aktivität, Mittel, die zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler Symptome und Erkrankungen verwendet werden, einschließlich solcher, die den Fluidtransport durch den Darm oder in die oder aus den gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika (wie beispielsweise Amilorid und Furosemid), Mittel gegen Diarrhö (wie beispielsweise Bismuth und Sandostatin), H2-Antihistamine, Protonenpumpinhibitoren, Antazide, entzündungshemmende Mittel, Sulfasalazin, Steroide (wie beispielsweise Mineralokortikoide, Kortikosteroide, Östrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason und Betamethason), 5-Aminosalicylsäure, infektionsverhindernde Mittel (wie beispielsweise Metronidazol, Ciprofloxacin und Azathioprin), Immunmodulatoren (wie beispielsweise 6-Mercaptopurin, Cyclosporin und Methotrexat), Fischöl, Remikad, Heparin und Nikotin.
  • Der in dem transdermalen Pflaster vom Haftstoffmatrixtyp verwendete Haftstoff kann ausgewählt werden aus einem beliebigen Haftstoff, der für eine Verwendung in pharmazeutischen Pflastern akzeptable ist.
  • Beispielsweise kann ein Haftstoff auf Polyisobutylen, Acrylen oder Silikon basieren. Der gewählte Haftstoff kann teilweise von dem oder den gewählten Verstärkern und der Menge an Wirkstoff und Verstärker, welche in die Matrix geladen werden, abhängen. Der Haftstoff sollte seine Hafteigenschaften in Gegenwart dieser Additive beibehalten und eine Klebrigkeit für eine gute sofortige Haftung an der Haut, eine gute Haftung während des Behandlungszeitraums und eine saubere Entfernung von der Haut nach der Behandlung bereitstellen. Einige geeignete Haftstoffe umfassen solche, die verfügbar sind von Avery Chemical Corp und von National Starch and Chemical Company.
  • Darüber hinaus kann das transdermale Pflaster der Erfindung in Kombination mit einer energieunterstützten Vorrichtung verwendet werden, um die Zufuhr von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zu erhöhen. Beispiele solcher energieunterstützter Vorrichtungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, iontophoretische, Solar- und thermische Vorrichtungen.
  • In einer iontophoretischen Wirkstoffzufuhrvorrichtung kann eine Batterie mit zwei Elektroden in der Vorrichtung und den auf der Haut angeordneten Elektroden verbunden sein. Der Wirkstoff wird in Kontakt mit einer Elektrode platziert (zum Beispiel kann ein positiver Wirkstoff in Kontakt mit der positiven Elektrode platziert werden), und wenn ein Strom von niedriger Spannung an den Elektroden angelegt wird, wird der Wirkstoff durch die Haut in Richtung der gegenüberliegenden Elektrode wandern, wodurch er in den Körper eintritt. Die Menge an zugeführtem Wirkstoff kann eine Funktion des angewendeten Stroms und der Behandlungszeit sein, und diese Parameter sind dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt. Iontophorese und iontophoretische Vorrichtungen werden beispielsweise bei Ranade et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS, CRC Press, Kapitel 6 (1996); Tyle, Pharmaceutical Res., 3:318 (1986); und Banga et al., J. Controlled Release, 7:1-24 (1988) diskutiert.
  • Die Freisetzungsprofile und Hautpermeationsraten der transdermalen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können bestimmt werden unter Verwendung eines in vitro-Diffusionstests gemäß den Verfahren, die adaptiert wurden von Franz, J. Invest. Dermatol. 64:194–195 (1975) und GB-A-2 098 865 .
  • Für eine parenterale Verabreichung wie eine Verabreichung durch Injektion (einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, subkutan, Bolusinjektion, intramuskulär, intraperitoneal und intravenös) können die pharmazeutischen Formulierungen als isotonische Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln formuliert werden und können Formulierungsmittel enthalten wie Suspensionsmittel, Stabilisierungsmittel oder Dispergiermittel. Alternativ dazu können die Formulierungen in trockener Form als ein pulvriger, kristalliner oder gefriergetrockneter Feststoff für eine Rückbildung mit sterilem pyrogenfreiem Wasser oder isotonischer Salzlösung vor einer Verwendung bereitgestellt werden. Sie können beispielsweise in sterilen Ampullen oder Violen bereitgestellt werden.
  • Beispiele von geeigneten wässrigen oder nichtwässrigen Hilfsstoffen umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen), Öle, injizierbare organische Ester und deren Mischungen. Passende Flüssigkeiten können beispielsweise erhalten werden durch die Verwendung von Tensiden.
  • Diese Formulierungen können darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Eine Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann erreicht werden durch die Einbeziehung verschiedener antibakterieller und/oder Antipilzmittel, wie beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen in den Formulierungen einzuschließen. Darüber hinaus kann eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form bereitgestellt werden durch die Einbeziehung von Mitteln, welche eine Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und/oder Gelatine.
  • Um die therapeutische Wirkung eines Wirkstoffs zu verlängern oder zu erweitern, kann es wünschenswert sein, die Absorption des Wirkstoffs aus einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension eines kristallinen oder amorphen Materials mit geringer Löslichkeit. Alternativ dazu kann eine modifizierte Freisetzung von injizierten Formen erreicht werden durch Einkapseln von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in einem biologisch abbaubaren oder biokompatiblen Polymer, das die Rate der Wirkstofffreisetzung steuert. Alternativ dazu können Liposomformulierungen verwendet werden. Die Absorptionsrate des Wirkstoffs hängt dann im Allgemeinen von dessen Auflösungsrate ab, welche abhängig sein kann von der Kristallgröße und kristallinen Form. Alternativ dazu kann eine verzögerte Absorption einer parenteral verab reichten Form erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Ölvehikel.
  • Zusätzlich zu den hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Dosierungsformen können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zu einer oralen Dosierungsform formuliert werden, welche die Freisetzung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin modifiziert. Beispiele von Formulierungen mit modifizierter Freisetzung sind auf dem Gebiet bekannt und werden beispielsweise in den US-Patenten der Nrn. 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598,123 ; 4,008,719 ; 5,674,533 ; 5,059,595 ; 5,591,767 ; 5,120,548 ; 5,073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556 und 5,733,566 beschrieben. Vorteile von Formulierungen mit modifizierter Freisetzung können eine erweiterte Aktivität des Wirkstoffs, eine verringerte Dosierungshäufigkeit und eine erhöhte Verträglichkeit durch die Person einschließen.
  • Nachfolgend wird eine Anzahl an modifizierten Dosierungsformen beschrieben, welche für eine Verwendung geeignet sind. Eine ausführlichere Diskussion derartiger Formen ist beispielsweise auch zu finden in The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (Hrsg.), Marcel Decker, Incl., New York (2000); und ebenfalls in Treatise an Controlled Drug Delivery. Fundamentals, Optimization and Applications, A. Kydonieus (Hrsg.), Marcel Decker, Inc., New York (1992).
  • Beispiele von Formulierungen mit modifizierter oder erweiterter Freisetzung umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diffusionsgesteuerte, Matrix-, osmotische und Ionenaustauschersysteme. Diese können in der Form von Einzeldosierungsformen (monolithisch) oder Dosierungsformen mit mehreren Einheiten vorliegen. Bei diffusionsgesteuerten Dosierungsformen mit erweiterter Freisetzung kann die Formulierung, welche die entsprechende aktive Substanz enthält, von einer semipermeablen Membran umgeben sein. Semipermeable Membranen umfassen solche, die in mehr oder weniger großem Ausmaß für sowohl Wasser als auch den gelösten Stoff permeabel sind. Diese Membran kann wasserunlösliche und/oder wasserlösliche Polymere einschließen und kann Löslichkeitscharakteristiken aufzeigen, die pH-abhängig und/oder nicht pH-abhängig sind. Derartige Polymere werden nachfolgend ausführlich beschrieben. Im Allgemeinen werden die Eigenschaften der Polymermembran (z. B. die Zusammensetzung der Membran) die Natur der Freisetzung aus der Dosierungsform festlegen.
  • Matrixbasierte Dosierungsformen
  • Systeme vom Matrixtyp umfassen eine entsprechende aktive Substanz, die mit entweder wasserlöslichen Polymeren, z. B. hydrophilen Polymeren, oder wasserunlöslichen Polymeren, z. B. hydrophoben Polymeren, vermischt ist. Im Allgemeinen werden die Eigenschaften des in einer Dosierungsform mit modifizierter Freisetzung verwendeten Polymers den Mechanismus der Freisetzung beeinflussen. Beispielsweise kann die Freisetzung eines aktiven Bestandteils aus einer Dosierungsform, die ein hydrophiles Polymer enthält, sowohl über eine Oberflächendiffusion als auch -erosion stattfinden. Mechanismen einer Freisetzung aus pharmazeutischen Systemen sind dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet gut bekannt. Systeme vom Matrixtyp können auch monolithisch sein oder mehrere Einheiten umfassen und können mit wasserlöslichen und/oder wasserunlöslichen Polymermembranen, von denen Beispiele oben beschrieben werden, beschichtet sein.
  • Matrixformulierungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise Direktpressen oder Nassgranulieren. Es kann dann eine wie oben genannte funktionale Beschichtung gemäß der Erfindung aufgebracht werden. Über den Kern einer Matrixtablette kann vor dem Aufbringen einer funktionalen Beschichtung zusätzlich eine Barrierebeschichtung oder versiegelnde Beschichtung aufgebracht werden. Die Barrierebeschichtung oder versiegelnde Beschichtung kann dem Zweck der Trennung eines aktiven Bestandteils von einer funktionalen Beschichtung dienen, welche mit dem aktiven Bestandteil Wechselwirken kann, oder kann verhindern, dass der aktive Bestandteil mit Feuchtigkeit in Kontakt kommt. Details von Barrieren und Versiegelungen werden nachfolgend gegeben.
  • In einer matrixbasierten Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung werden N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe innerhalb einer Polymermatrix dispergiert, welche typischerweise ein oder mehrere wasserlösliche Polymere und/oder ein oder mehrere wasserunlösliche Polymere umfasst. Der Wirkstoff kann aus der Dosierungsform durch Diffusion und/oder Erosion freigesetzt werden. Solche Matrixsysteme werden ausführlich von Wise und Kydonieus, siehe oben, beschrieben.
  • Geeignete wasserlösliche Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyethylenglykol und/oder deren Mischungen.
  • Geeignete wasserunlösliche Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Polyethylen) mit geringer Dichte, Poly(ethylen) mit hoher Dichte, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) und Polyurethan und/oder deren Mischungen.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Träger wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat; Füllstoffe oder Extender wie Stearate, Silicas, Gips, Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Talk und Kieselsäure; Bindemittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazia; Feuchthaltemittel wie Glycerol; Sprengmittel wie Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- und Tapiokastärke, Algininsäure, bestimmte Silicate, EXPLOTABTM, Crospovidon und Natriumcarbonat; Lösungsverzögerungsmittel wie Paraffin, Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammoniumverbindungen; Benetzungsmittel wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; Absorptionsmittel wie Kaolin und Bentonitton; Gleitmittel wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole und Natriumlaurylsulfat; Stabilisatoren wie Fumarsäure; Färbemittel; Puffermittel; Dispergiermittel; Konservierungsstoffe; organische Säuren und organische Basen. Die zuvor erwähnten Hilfsstoffe werden lediglich beispielsweise angegeben und sollen nicht alle möglichen Wahlmöglichkeiten umfassen. Darüber hinaus können viele Hilfsstoffe mehr als eine Rolle oder Funktion einnehmen oder können in mehr als einer Gruppe klassifiziert sein, wobei die Klassifikationen lediglich beschreibend sind und nicht beabsichtigt sind, irgendeine Verwendung eines speziellen Hilfsstoffs einzuschränken.
  • Beispielsweise kann eine matrixbasierte Dosierungsform N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin; einen Füllstoff wie Stärke, Lactose oder mikrokristalline Cellulose (AVICELTM); ein Bindemittel/Polymer mit kontrollierter Freisetzung wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; ein Sprengmittel wie EXPLOTABTM, Crospovidon oder Stärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure; ein Tensid wie Natriumlaurylsulfat oder Polysorbate; und ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid (AEROSILTM) oder Talk umfassen.
  • Die Mengen und Arten an Polymeren und das Verhältnis von wasserlöslichen Polymeren zu wasserunlöslichen Polymeren in den erfindungsgemäßen Formulierungen werden im Allgemeinen gewählt, um wie oben beschrieben ein gewünschtes Freisetzungsprofil von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zu erzielen. Durch Erhöhung der Menge an wasserlöslichem Polymer relativ zu der Menge an wasserunlöslichem Polymer kann beispielsweise die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert oder verlangsamt werden. Dies ist zum Teil begründet in einer erhöhten Undurchlässigkeit der Polymermatrix und in einigen Fällen in einer verringerten Erosionsrate während des Durchgangs durch den gastrointestinalen Trakt.
  • Dosierungsformen vom Typ osmotische Pumpe
  • In anderen Ausführungsformen werden Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung als Dosierungsformen vom Typ osmotische Pumpe bereitgestellt. In einer Dosierungsform vom Typ osmotische Pumpe wird typischerweise ein Kern, der N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin und gegebenenfalls ein oder mehrere osmotische Hilfsstoffe enthält, von einer selektiv permeablen Membran mit mindestens einer Öffnung umhüllt. Die selektiv permeable Membran ist im Allgemeinen für Wasser permeabel, jedoch für den Wirkstoff undurchlässig. Wenn das System Körperflüssigkeiten ausgesetzt wird, wandert Wasser durch die selektiv permeablen Membran in den Kern, der den Wirkstoff und optionale osmotische Hilfsstoffe enthält. Innerhalb der Dosierungsform erhöht sich der osmotische Druck. Folglich wird der Wirkstoff durch die Öffnung(en) mit der Absicht freigesetzt, den osmotischen Druck über der selektiv permeablen Membran auszugleichen.
  • In komplexeren Pumpen kann die Dosierungsform zwei innere Abteilungen im Kern umfassen. Die erste Abteilung enthält den Wirkstoff und die zweite Abteilung kann ein Polymer enthalten, das beim Kontakt mit wässrigem Fluid quillt. Nach dem Verschlucken quillt dieses Polymer in die Abteilung, welche den Wirkstoff enthält, verringert das von dem Wirkstoff beanspruchte Volumen, wodurch der Wirkstoff aus der Vorrichtung mit einer kontrollierten Rate über einen verlängerten Zeitraum zugeführt wird. Solche Dosierungsformen werden oft verwendet, wenn ein Freisetzungsprofil nullter Ordnung gewünscht ist.
  • Osmotische Pumpen sind auf dem Gebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreiben die US-Patente der Nrn. 4,088,864 , 4,200,098 und 5,573,776 osmotische Pumpen und Verfahren zu deren Herstellung. Die osmotischen Pumpen, die gemäß der vorliegen den Erfindung brauchbar sind, können hergestellt werden durch Pressen einer Tablette aus einem osmotisch aktiven Wirkstoff oder aus einem osmotisch inaktiven Wirkstoff in Kombination mit einem osmotisch aktiven Mittel und dann Beschichten der Tablette mit einer selektiv permeablen Membran, die für ein äußeres Fluid auf Wasserbasis permeabel ist, aber für den Wirkstoff und/oder das osmotische Mittel nicht permeabel ist.
  • Durch die Wand der selektiv permeablen Membran können ein oder mehrere Zuführöffnungen gebohrt werden. Alternativ dazu können ein oder mehrere Öffnungen in der Wand ausgebildet werden durch Einbringen eines auswaschbaren porenbildenden Materials in die Wand. Bei der Anwendung wird das äußere Fluid auf Wasserbasis durch die selektive Membranwand aufgenommen und kommt in Kontakt mit dem Wirkstoff, um eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs zu bilden. Die Wirkstofflösung oder -suspension wird dann durch die Öffnung nach außen gepumpt, wenn frisches Fluid durch die selektiv permeable Membran aufgenommen wird.
  • Typische Materialien für die selektiv permeable Membran umfassen selektiv permeable Polymere, die auf dem Gebiet gut bekannt sind für eine Verwendung bei Osmose- und Umkehrosmosemembranen wie Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, Betaglucanacetat, Acetaldehyddimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Polyamide, Polyurethane, sulfonierte Polystyrole, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatchloracetat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulosedipentanat, Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Methylcellulose, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatbutyrat, schwach vernetzte Polystyrolderivate, vernetztes Poly(natriumstyrolsulfonat), Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid), Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und/oder deren Mischungen.
  • Die osmotischen Mittel, die in der Pumpe verwendet werden können, sind typischerweise in dem Fluid löslich, das nach einer Verabreichung in die Vorrichtung eintritt, was zu einem osmotischen Druckgradienten über die selektiv permeable Wand gegenüber dem äußeren Fluid führt. Geeignete osmotische Mittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Magnesiumsulfat, Calciumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, d-Mannitol, Harnstoff, Sorbitol, Inositol, Raffinose, Sucrose, Glucose, hydrophile Polymere wie Cellulosepolymere und/oder deren Mischungen.
  • Wie oben diskutiert, kann die Dosierungsform vom Typ osmotische Pumpe eine zweite Abteilung enthalten, die ein quellfähiges Polymer enthält. Geeignete quellfähige Polymere interagieren typischerweise mit Wasser und/oder wässrigen biologischen Fluiden, was bewirkt, dass diese quellen oder sich zu einem Gleichgewichtszustand expandieren. Annehmbare Polymere weisen die Fähigkeit zum Quellen in Wasser und/oder wässrigen biologischen Flüssigkeiten auf, wobei ein signifikanter Anteil von derartigen aufgenommenen Fluiden innerhalb ihrer Polymerstruktur gehalten wird, um so den hydrostatischen Druck innerhalb der Dosierungsform zu erhöhen. Die Polymere können zu einem sehr hohen Grad quellen oder sich expandieren, der üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme aufzeigt. Diese Polymere können nicht vernetzt oder vernetzt sein. In einer Ausführungsform sind die quellfähigen Polymere hydrophile Polymere.
  • Geeignete Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Poly(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000 Dalton; Kappa-Carrageenan; Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000 Dalton; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolytkomplexe; Poly(vinylalkohol) mit geringen Mengen an Acetat, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000 Dalton; eine Mischung umfassend Methylcellulose, vernetztes Agar und Carboxymethylcellulose; ein wasserunlösliches wasserquellfähiges Copolymer, hergestellt durch Ausbilden einer Dispersion von fein verteiltem Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen; wasserquellfähige Polymere von N-Vinyllactamen; und/oder Mischungen von jeglichen der Vorhergenannten.
  • Der Begriff "Öffnung", wie er hierin verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die geeignet sind, um den Wirkstoff aus der Dosierungsform freizusetzen. Der Ausdruck umfasst ein oder mehrere Löcher oder Öffnungen, die mittels mechanischer Verfahren durch die selektiv permeable Membran gebohrt wurden. Alternativ dazu kann eine Öffnung ausgebildet werden durch Einbringen eines erodierbaren Elements wie eines Gelatinepfropfens in die selektiv permeable Membran. In solchen Fällen bilden die Poren der selektiv permeablen Membran einen "Durchgang" für den Durchgang des Wirkstoffs. Derartige Formulierungen mit "Durchgang" werden beispielsweise in den US-Patenten der Nrn. 3,845,770 und 3,916,899 beschrieben.
  • Die gemäß dieser Erfindung brauchbaren osmotischen Pumpen können mittels bekannter Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können der Wirkstoff und an dere Bestandteile miteinander vermahlen und zu einem Feststoff mit den gewünschten Abmessungen (z. B. entsprechend der ersten Abteilung) gepresst werden. Es wird dann das quellfähige Polymer gebildet, in Kontakt mit dem Wirkstoff platziert und beide mit dem selektiv permeablen Mittel umgeben. Falls gewünscht, können die Wirkstoffkomponente und die Polymerkomponente vor dem Anwenden der selektiv permeablen Membran miteinander verpresst werden. Die selektiv permeable Membran kann mittels eines beliebigen geeigneten Verfahrens, beispielsweise durch Formen, Sprühen oder Eintauchen, aufgebracht werden.
  • Membranmodifizierte Dosierungsform
  • Die Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können auch als membranmodifizierte Formulierungen bereitgestellt werden. Membranmodifizierte Formulierungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Herstellen eines Kerns mit schneller Freisetzung, der monolithisch sein kann (z. B. Tablette) oder vom Multieinheitstyp (z. B. Pellet) sein kann, und Beschichten des Kerns mit einer Membran. Der membranmodifizierte Kern kann dann mit einer funktionalen Beschichtung weiter beschichtet werden. Zwischen dem membranmodifizierten Kern und der funktionalen Beschichtung kann eine Barriere oder Versiegelung aufgebracht werden. Details der membranmodifizierten Dosierungsformen werden nachfolgend gegeben.
  • Beispielsweise kann N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in einer multipartikulären membranmodifizierten Formulierung bereitgestellt werden. N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin kann zu einem aktiven Kern ausgeformt werden durch Aufbringen der Verbindung auf eine Nonpareille-Aussaat mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von ungefähr 0,4 bis ungefähr 1,1 mm oder ungefähr 0,85 bis ungefähr 1,00 mm. Das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin kann mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe auf die inerten Kerne aufgebracht werden und kann aus Lösung oder Suspension unter Verwendung eines Fließbettbeschichters (z. B. Wurster-Beschichtung) oder eines Pan-Coating-Systems gesprüht werden. Alternativ dazu können sie als ein Pulver auf die inerten Kerne unter Verwendung eines Bindemittels aufgebracht werden, um das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin auf die Kerne zu binden. Aktive Kerne können auch gebildet werden durch Extrusion des Kerns mit geeigneten Weichmachern (nachfolgend beschrieben) und, je nach Notwendigkeit, beliebigen anderen Verarbeitungshilfsstoffen.
  • Die Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfassen zumindest ein polymeres Material, das als eine Membranbeschichtung auf die wirkstoffhaltigen Kerne aufgebracht wird. Geeignete wasserlösliche Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol und/oder deren Mischungen.
  • Geeignete wasserunlösliche Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat) und Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) geringer Dichte, Poly(ethlyen) hoher Dichte, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid), Polyurethan und/oder Mischungen davon.
  • EUDRAGITTM-Polymere (von Rohm Pharma verfügbar) sind polymer Lacksubstanzen, die auf Acrylaten und/oder Metharylaten basieren. Ein geeignetes Polymer, das für den aktiven Bestandteil und Wasser frei permeierbar ist, ist EUDRAGITTM RL. Ein geeignetes Polymer, das für den aktiven Bestandteil und Wasser schwach permeierbar ist, ist EUDRAGITTM RS. Andere geeignete Polymere, die für den aktiven Bestandteil und Wasser schwach permeierbar sind und eine pH-abhängige Permeabilität aufzeigen, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, EUDRAGITTM L, EUDRAGITTM S und EUDRAGITTM E.
  • EUDRAGITTM RL und RS sind Acrylharze, die Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen umfassen. Die Ammoniumgruppen sind als Salze vorhanden und erhöhen die Permeabilität der Lackfilme. EUDRAGITTM RL und RS sind unabhängig vom pH-Wert frei permeierbar (RL) bzw. schwach permeierbar (RS). Die Polymere quellen in Wasser und Verdauungssäften auf eine pH-unabhängige Weise. Im gequollenen Zustand sind sie für Wasser und für gelöste aktive Verbindungen permeierbar.
  • EUDRAGITTM L ist ein anionisches Polymer, das aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester synthetisiert ist. Es ist unlöslich in Säuren und reinem Wasser. Es wird löslich in neutralen bis schwach alkalischen Bedingungen. Die Permeabilität von EUDRAGITTM L ist pH-abhängig. Oberhalb eines pH-Werts von 5,0 wird das Polymer zunehmend permeabel.
  • In einer Ausführungsform, welche eine membranmodifizierte Dosierungsform umfasst, umfasst das Polymermaterial Methacrylsäurecopolymere, Ammoniomethacrylatcopolymere oder deren Mischungen. Methacrylsäurecopolymere wie EUDRAGITTM S und EUDRAGITTM L (Rohm Pharma) sind besonders geeignet für eine Verwendung in den Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung. Diese Polymere sind gastroresistent und enterolösliche Polymere. Deren Polymerfilme sind in reinem Wasser und verdünnten Säuren unlöslich. Sie lösen sich bei höheren pH-Werten in Abhängigkeit von deren Gehalt an Carbonsäure. EUDRAGITTM S und EUDRAGITTM L können als einzelne Komponenten in der Polymerbeschichtung verwendet werden oder in Kombination in beliebigem Verhältnis. Durch Verwendung einer Kombination der Polymere kann das Polymermaterial eine Löslichkeit bei einem pH-Wert zwischen den pH-Werten aufzeigen, bei denen EUDRAGITTM L und EUDRAGITTM S getrennt löslich sind.
  • Die Membranbeschichtung kann ein Polymermaterial umfassen, das einen Hauptanteil (d. h. mehr als 50% des Gesamtpolymergehalts) von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen geringeren Anteil (d. h. weniger als 50% des Gesamtpolymergehalts) von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Polymeren umfasst. Alternativ dazu kann die Membranbeschichtung ein Polymermaterial umfassen, das einen Hauptanteil (d. h. mehr als 50% des Gesamtpolymergehalts) von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren wasserunlöslichen Polymeren und gegebenenfalls einen geringeren Anteil (d. h. weniger als 50% des Gesamtpolymergehalts) von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Polymeren umfasst.
  • Ammoniomethacrylatcopolymere wie EUDRAGITTM RS und EUDRAGITTM RS sind geeignet für eine Verwendung in den Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung. Diese Polymere sind in reinem Wasser, verdünnten Säuren, Pufferlösungen oder Verdauungssäften über den gesamten physiologischen pH-Wert-Bereich unlöslich. Die Polymere quellen in Wasser und Verdauungssäften unabhängig vom pH-Wert. Im gequollenen Zustand sind sie dann für Wasser und gelöste aktive Bestandteile permeierbar. Die Permeabilität der Polymere ist abhängig von dem Verhältnis an Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MMA) und Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid (TAMCI)-Gruppen im Polymer. Solche Polymere mit Verhältnissen EA:MMA:TAMCI von 1:2:0,2 (EUDRAGITTM RL) sind permeabler als solche mit Verhältnissen von 1:2:0,1 (EUDRAGITTM RS). Polymere von EUDRAGITTM RL sind unlösliche Polymere von hoher Permeabilität. Polymere von EUDRAGITTM RS sind unlösliche Filme von geringer Permeabilität.
  • Die Ammoniomethacrylatcopolymere können in einem beliebigen gewünschten Verhältnis kombiniert werden. Beispielsweise kann ein Verhältnis von EUDRAGITTM RS:EUDRAGITTM RL (90:10) verwendet werden. Die Verhältnisse können darüber hinaus eingestellt werden, um eine Verzögerung bei der Freisetzung des Wirkstoffs bereitzustellen. Beispielsweise kann das Verhältnis von EUDRAGITTM RS:EUDRAGITTM RL ungefähr 100:0 bis ungefähr 80:20, ungefähr 100:0 bis ungefähr 90:10 oder ein beliebiges Verhältnis dazwischen sein. In solchen Formulierungen würde das geringer permeable Polymer EUDRAGITTM RS im Allgemeinen den Hauptteil des Polymermaterials umfassen.
  • Die Ammoniomethacrylatcopolymere können innerhalb des Polymermaterials mit den Methacrylsäurecopolymeren kombiniert werden, um die gewünschte Verzögerung bei der Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen. Es können Verhältnisse von Ammoniomethacrylatcopolymer (z. B. EUDRAGITTM RS) zu Methacrylsäurecopolymer im Bereich von ungefähr 99:1 bis ungefähr 20:80 verwendet werden. Die beiden Arten an Polymeren können auch in demselben Polymermaterial kombiniert werden oder können als getrennte Beschichtungen für ein Aufbringen auf den Kern bereitgestellt werden.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen EUDRAGITTM-Polymeren kann eine Anzahl anderer derartiger Copolymere zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung verwendet werden. Diese umfassen Methacrylatestercopolymere (z. B. EUDRAGITTM NE 30D). Weitere Informationen hinsichtlich der EUDRAGITTM-Polymere findet man in "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Hrsg. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, S. 109–114).
  • Die Beschichtungsmembran kann ferner einen oder mehrere lösliche Hilfsstoffe umfassen, um so die Permeabilität des Polymermaterials zu erhöhen. Der lösliche Hilfsstoff wird geeignet aus einem löslichen Polymer, einem Tensid, einem Alkalimetallsalz, einer organischen Säure, einem Zucker und einem Zuckeralkohol ausgewählt. Solche löslichen Hilfsstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Natriumchlorid, Tenside wie Natriumlaurylsulfat und Polysorbate, organische Säuren wie Essigsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure, Zucker wie Dextrose, Fructose, Glucose, Lactose und Sucrose, Zuckeralkohole wie Lactitol, Maltitol, Mannitol, Sorbitol und Xylitol, Xanthangummi, Dextrine und Maltodextrine. In einigen Ausführungsformen können Polyvinylpyrrolidon, Mannitol und/oder Polyethylenglykol als lösliche Hilfsstoffe verwendet werden. Der oder die löslichen Hilfsstoffe können in einer Menge von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% basierend auf dem Gesamttrockengewicht des Polymers verwendet werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Polymermaterial ein oder mehrere wasserunlösliche Polymere, die in gastrointestinalen Fluiden unlöslich sind, und eine oder mehrere wasserlösliche porenbildende Verbindungen. Das wasserunlösliche Polymer kann beispielsweise ein Terpolymer von Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und/oder Polyvinylalkohol umfassen. Geeignete wasserlösliche porenbildende Verbindungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Saccharose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyethylenglykol. Die porenbildenden Verbindungen können gleichförmig oder zufällig innerhalb des wasserunlöslichen Polymers verteilt sein. Typischerweise umfassen die porenbildenden Verbindungen ungefähr 1 Teil bis ungefähr 35 Teile für jeweils ungefähr 1 bis ungefähr 10 Teile der wasserunlöslichen Polymere.
  • Wenn solche Dosierungsformen in Kontakt mit den Lösungsmedien (z. B. Darmfluiden) kommen, löst sich die porenbildende Verbindung innerhalb des Polymermaterials auf, um eine poröse Struktur zu erzeugen, durch welche der Wirkstoff diffundiert. Solche Formulierungen werden ausführlicher im US-Patent Nr. 4,557,925 beschrieben. Wie hierin beschrieben, kann die poröse Membran auch mit einer enterischen Beschichtung beschichtet werden, um die Freisetzung im Magen zu unterbinden.
  • Beispielsweise kann eine porenbildende Dosierungsform mit modifizierter Freisetzung N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin; einen Füllstoff wie Stärke, Lactose oder mikrokristalline Cellulose (AVICELTM); ein Bindemittel/Polymer mit modifizierter Freisetzung wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; ein Sprengmittel wie EXPLOTABTM, Crospovidon oder Stärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure; ein Tensid wie Natriumlaurylsulfat oder Polysorbate; und ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid (AEROSILTM) oder Talk umfassen.
  • Das Polymermaterial kann auch einen oder mehrere Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Weichmacher und/oder Antischaummittel einschließen. Repräsentative Füllstoffe um fassen Talk, pyrogene Kieselsäure, Glycerylmonostearat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaolin, kolloidale Kieselsäure, Gips, mikrokristalline Kieselsäure und Magnesiumtrisilicat. Die Menge an verwendetem Füllstoff reicht typischerweise von ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 300 Gew.-% und kann von ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 100 Gew.-% basierend auf dem Gesamttrockengewicht des Polymers reichen. In einer Ausführungsform ist der Füllstoff Talk.
  • Die Beschichtungsmembranen ebenso wie die funktionalen Beschichtungen können darüber hinaus ein Material einschließen, das die Verarbeitung der Polymere verbessert. Solche Materialien werden im Allgemeinen als Weichmacher bezeichnet und umfassen beispielsweise Adipate, Azelate, Benzoate, Citrate, Isoebucate, Phthalate, Sebacate, Stearate und Glykole. Repräsentative Weichmacher umfassen acetylierte Monoglyceride, Butylphthalylbutylglykolat, Dibutyltartrat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Ethylphthalylethylglykolat, Glycerin, Ethylenglykol, Propylenglykol, Triacetincitrat, Triacetin, Tripropinoin, Diacetin, Dibutylphthalat, Acetylmonoglycerid Polyethylenglykole, Kastoröl, Triethylcitrat, mehrwertige Alkohole, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat, Glycerylmonocaprylat und Glycerylmonocaprat. In einer Ausführungsform ist der Weichmacher Dibutylsebacat. Die Menge an verwendetem Weichmacher in dem Polymermaterial reicht typischerweise von ungefähr 10% bis ungefähr 50%, beispielsweise ungefähr 10, 20, 30, 40 oder 50%, basierend auf dem Gewicht des trockenen Polymers.
  • Es können auch Antischaummittel eingeschlossen sein. In einer Ausführungsform ist das Antischaummittel Simethicon. Die Menge an Antischaummittel reicht typischerweise von ungefähr 0% bis ungefähr 0,5% der endgültigen Formulierung.
  • Die Menge an Polymer zur Verwendung in den membranmodifizierten Formulierungen ist typischerweise eingestellt, um die gewünschten Wirkstoffbereitstellungseigenschaften einschließlich der Menge an zuzuführendem Wirkstoff, der Rate und Lokalisation der Wirkstoffzufuhr, der Zeitverzögerung der Wirkstofffreisetzung und der Größe der Multipartikel in der Formulierung zu erreichen. Die Menge an angewendetem Polymer stellt typischerweise einen Gewichtszuwachs der Kerne von ungefähr 10% bis ungefähr 100% zur Verfügung. In einer Ausführungsform reicht der Gewichtszuwachs von dem Polymermaterial von ungefähr 25% bis ungefähr 70%.
  • Die Kombiniation aller fester Komponenten des Polymermaterials einschließlich Copolymeren, Füllstoffen, Weichmachern und optionalen Hilfsstoffen und Verarbeitungshilfsstoffen stellt typischerweise einen Gewichtszuwachs der Kerne von ungefähr 10% bis ungefähr 450% zur Verfügung. In einer Ausführungsform beträgt der Gewichtszuwachs ungefähr 30% bis ungefähr 160%.
  • Das Polymermaterial kann mittels eines beliebigen bekannten Verfahrens angewendet werden, beispielsweise mittels Sprühen unter Verwendung eines Fließbettbeschichters (z. B. Wurster-Beschichtung) oder eines Pan-Coating-Systems. Beschichtete Kerne werden nach der Anwendung des Polymermaterials typischerweise getrocknet oder gehärtet. Härten bedeutet, dass die Multipartikel über einen Zeitraum, der ausreichend ist, um stabile Freisetzungsraten bereitzustellen, auf einer kontrollierten Temperatur gehalten werden. Das Härten kann beispielsweise in einem Ofen oder einem Fließbetttrockner durchgeführt werden. Das Härten kann bei einer beliebigen Temperatur oberhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Auf die Polymerbeschichtung kann auch eine Versiegelung oder Barriere angewendet werden. Eine Versiegelungs- oder Barriereschicht kann auch vor einem Anwenden des Polymermaterials auf den Kern angewendet werden. Eine Versiegelungs- oder Barriereschicht beabsichtigt nicht, die Freisetzung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin zu modifizieren. Geeignete Versiegelungen oder Barrieren sind permeable oder lösliche Stoffe wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Xanthangummi.
  • Zur Verbesserung der Verarbeitbarkeit der Versiegelungs- oder Barriereschicht können andere Stoffe zugegeben werden. Solche Stoffe umfassen Talk, kolloidale Kieselsäure, Polyvinylalkohol, Titandioxid, mikronisierte Kieselsäure, pyrogene Kieselsäure, Glycerolmonostearat, Magnesiumtrisilicat und Magnesiumstearat oder eine Mischung davon. Die Versiegelungs- oder Barriereschicht kann auch Lösung (z. B. wässrig) oder Suspension unter Verwendung beliebiger bekannter Mittel wie eines Fließbettbeschichters (z. B. Wurster-Beschichtung) oder eines Pan-Coating-Systems aufgebracht werden. Geignete Versiegelungen oder Barrieren umfassen beispielsweise OPADRY WHITE Y-1-7000 und OPADRY OY/B/28920 WHITE, die jeweils von Colorcon Limited, England, erhältlich sind.
  • Die Erfindung stellt auch eine orale Dosierungsform zur Verfügung, die eine multipartikuläre N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin-Formulierung, wie sie zu vor definiert wurde, in der Form von Kapletten, Kapseln, Teilchen für eine Suspension vor einem Dosieren, Sachets oder Tabletten enthält. Wenn die Dosierungsform in der Form von Tabletten vorliegt, können die Tabletten zerfallende Tabletten, sich schnell lösende Tabletten, Sprudeltabletten, schnell schmelzende Tabletten und/oder Minitabletten sein. Die Dosierungsform kann von beliebiger Gestalt sein, die für eine orale Verabreichung eines Wirkstoffs geeignet ist, wie kugelförmig, kubisch geformt, oval oder ellipsoid. Die Dosierungsformen können aus den multipartikulären Teilchen auf eine beliebige Weise hergestellt werden und können zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe einschließen.
  • Alle oben beschriebenen speziellen Ausführungsformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, auf einer Matrix basierende, auf einer osmotischen Pumpe basierende Weichgelatinekapseln und/oder membranmodifizierte Formen, die ferner die Form von monolithischen und/oder Mehrfacheinheitsdosierungsformen einnehmen können und welche eine funktionale Beschichtung aufweisen können. Solche Beschichtungen dienen im Allgemeinen dem Zweck der Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffs während eines vorbestimmten Zeitraums. Beispielsweise können solche Beschichtungen es der Dosierungsform ermöglichen, den Magen zu passieren, ohne der Magensäure oder den Verdauungssäften ausgesetzt zu werden. Somit können solche Beschichtungen sich beim Erreichen eines gewünschten Punkts im gastrointestinalen Trakt wie dem oberen Darm auflösen oder erodieren.
  • Solche funktionalen Beschichtungen können pH-abhängige oder pH-unabhängige Auflösungsprofile aufzeigen. Solche mit pH-unabhängigen Profilen erodieren oder lösen sich im Allgemeinen nach einem vorbestimmten Zeitraum, und der Zeitraum ist im Allgemeinen direkt proportional zu der Dicke der Beschichtung. Solche mit pH-abhängigen Profilen können andererseits ihre Integrität während des sauren pH-Werts des Magens beibehalten, erodieren oder lösen sich schnell auf beim Eintritt in den basischeren oberen Darm.
  • Somit kann eine matrixbasierte, eine auf einer osmotischen Pumpe basierende oder eine membranmodifizierte Formulierung weiter beschichtet sein mit einer funktionalen Beschichtung, welche die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert. Beispielsweise kann eine membranmodifizierte Formulierung mit einer enterischen Beschichtung beschichtet sein, welche das Ausgesetztsein der membranmodifizierten Formulierung verzögert, bis der obere Darm erreicht ist. Nach dem Verlassen des sauren Magens und Eintreten in den basischeren Darm löst sich die enterische Beschichtung auf. Die membranmodifizierte Formulierung wird dann dem gastrointestinalen Fluid ausgesetzt und setzt N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin über einen erweiterten Zeitraum gemäß der Erfindung frei. Beispiele von derartigen funktionalen Beschichtungen sind auf dem Gebiet bekannt.
  • Die Dicke des Polymers in den Formulierungen, die Mengen und Arten an Polymeren und das Verhältnis von wasserlöslichen Polymeren zu wasserunlöslichen Polymeren in den Formulierungen mit modifizierter Freisetzung werden im Allgemeinen gewählt, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin zu erreichen. Beispielsweise kann durch Erhöhung der Menge an wasserunlöslichem Polymer relativ zu wasserlöslichem Polymer die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert oder verlangsamt werden.
  • Jede Formulierung der vorliegenden Erfindung kann darüber hinaus eine geeignete Verbindung enthalten, welche die Absorption von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin verstärkt. Diese Verstärker umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Zellumhüllung störende Verbindungen, Lösungsmittel, steroidale Detergenzien, Gallensalze, Chelatoren, Tenside, Nichttenside, Fettsäuren und deren Mischungen. Das organische Lösungsmittel kann ausgewählt werden, ohne darauf beschränkt zu sein, aus einem C2- oder C3-Alkohol, einem C3- oder C4-Diol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on, N-Methylpyrrolidon, N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidon, Triacetin, Propylencarbonat und Dimethylisosorbid und deren Mischungen. Die Verbindungen zur Störung der Zellumhüllung, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Isopropylmyristat, Methyllaurat, Oleinsäure, Oleylalkohol, Glycerolmonooleat, Glyceroldioleat, Glyceroltrioleat, Glycerolmonostearat, Glycerolmonolaurat, Propylenglykolmonolaurat, Natriumdodecylsulfat und Sorbitanester und deren Mischungen. Gallensalze, die verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, natürlich und synthetische Salze der Cholansäure und deren Mischungen.
  • Die Menge der verabreichten Dosis ebenso wie die Dosishäufigkeit wird in Abhängigkeit der speziell verwendeten Dosierungsform und Verabreichungsroute variieren. Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung wird auch entsprechend dem Alter, Körpergewicht und der Antwort der jeweiligen Person variieren. Typische Dosierungsbereiche können durch einen kompetenten Arzt ohne unnötige Experimente leicht bestimmt werden. Es sei auch angemerkt, dass der klinische oder behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann eine Therapie im Zusammenhang mit einer individuellen Antwort der Person zu unterbrechen, anzupassen oder zu beenden ist.
  • Im Allgemeinen beträgt die Gesamttagesdosis zur Verringerung, Verhinderung und/oder Behandlung der anormalen Erhöhung der gastrointestinalen Motilität und/oder der Darmzustände, welche selbiges verursachen, bei einer der Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 40 mg oder von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 20 mg oder von ungefähr 1 mg bis ungefähr 15 mg oder von ungefähr 2 mg bis ungefähr 12 mg oder einer beliebigen Menge dazwischen an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon. Für eine oral zu verabreichende Dosierungsform kann die Gesamttagesdosis beispielsweise von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 20 mg oder von ungefähr 1 mg bis ungefähr 15 mg oder von 2 mg bis ungefähr 12 mg reichen. Demgemäß kann eine einzelne orale Dosis so formuliert werden, dass sie ungefähr 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg oder eine beliebige Menge dazwischen an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  • Im Fall von transdermalen Formulierungen kann ein Überschuss an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in das transdermale System eingebracht werden, um einen wirksamen Konzentrationsgradienten für eine transdermale Absorption sicherzustellen. Solche transdermalen Einheiten können von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 120 mg oder von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 100 mg oder von ungefähr 1 mg bis ungefähr 80 mg oder von ungefähr 2 mg bis ungefähr 60 mg oder eine beliebige Menge dazwischen an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin enthalten.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen können derart formuliert werden, dass die maximale Plasmakonzentration an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin bei ungefähr 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 oder 24 Stunden oder bei einer beliebigen Zeit dazwischen nach einer ersten Verabreichung der Formulierung der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen, welche N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, können einzeln oder in unterteilten Dosen 1-, 2-, 3-, 4-, 5-mal oder öfters am Tag verabreicht werden. Alternativ dazu kann die Dosis alle 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder mehr Tage ein- oder mehrmals zugeführt werden. In einer Ausführungsform werden die pharmazeutischen Formulierungen einmal am Tag verabreicht.
  • Jede der hierin beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen und Dosierungsformen kann ferner eine oder mehrere pharmazeutisch aktive Verbindungen umfassen, die von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verschieden sind. Es können solche Verbindungen eingeschlossen sein, um eine Erhöhung der gastrointestinalen Motilität zu behandeln, verhindern und/oder zu versorgen, die mit N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einem davon verschiedenen verringert, verhindert und/oder behandelt wird. Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet ist mit Beispielen der Techniken zum Einbringen zusätzlicher aktiver Bestandteile in Formulierungen, welche N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, vertraut. Alternativ dazu können solche zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Verbindungen in einer separaten Formulierung bereitgestellt werden und einer Person zusammen mit einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Solche separaten Formulierungen können vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung von Formulierungen der vorliegenden Erfindung, welche N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, verabreicht werden. Die zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen ohne darauf beschränkt zu sein, andere Ganglienblocker und/oder Nikotinrezeptorantagonisten (wie beispielsweise Hexamethonium, Trimethaphan, Chlorisondamin, Erysodin, β-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin (einschließlich Isomeren davon wie d-Tubocurarin), Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium und Vencuronium), Mittel zur Änderung der gastrointestinalen Motilität, Antispasmodika, Antimuscarinmittel, Glykopyrrolat, Atropin, Hyscomin, Scopolamin, Opiate (wie beispielsweise Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein und Fentanyl), 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Antagonisten (wie beispielsweise Alosetronhydrochlorid), Calciumkanalblocker (wie beispielsweise Verapamil, einschließlich dessen darmselektiver Isomere), Betablocker (einschließlich Betablocker mit Wirkungen auf die gastrointestinale Funktion durch neurogene Aktivität), Mittel, die zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler Symptome und Erkrankungen verwendet werden, einschließlich solcher, welche den Fluidtransport durch den Darm oder in oder aus gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika (wie beispielsweise Amilorid und Furosemid), Mittel gegen Diarrhö (wie beispielsweise Bismuth und Sandostatin), H2-Antihistamine, Protonenpumpinhibitoren, Antisäuren, entzündungshemmende Mittel, Sulfasalazin, Steroide (wie beispielsweise Mineralokortikoide, Kortikosteroide, Östrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason und Betamethason), 5-Aminosalicylsäure, infektionshemmende Mittel (wie beispielsweise Metronidazol, Ciprofloxacin und Azathioprin), Immunmodulatoren (wie beispielsweise 6-Mercaptopurin, Cyclosporin und Methotrexat), Fischöl, Remicad, Heparin und Nikotin.
  • Die Erfindung wird durch Bezug auf die folgenden Beispiele weiter erläutert.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Aktivität von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin im Dickdarm
  • In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wurden Personen rekrutiert, bei denen aufgrund von beispielsweise einem Reizdarmsyndrom eine erhöhte gastrointestinale Motilität diagnostiziert wurde. Die gastrointestinalen Durchgangszeiten werden mittels einer Standardtechnik gemessen,. beispielsweise des H2-Atemtests nach einer Lactuloseverabreichung (Miller et al., Dig. Dis. Sci., 42:10-18, 1997). Es werden Messungen vor und nach einer Verabreichung einer effektiven Dosis von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemacht. Typische Werte der Durchgangszeiten vor einer Behandlung liegen im Bereich von 70 Minuten. Nach einer Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon erhöhen sich die Werte der Durchgangszeit in Richtung des normalen Bereichs in der Größenordnung von 90 Minuten.
  • In einer weiteren Studie wurden für eine Studie zur Messung der rektalen Empfindlichkeit Personen rekrutiert, bei denen ein Reizdarmsyndrom mit vorherrschender Diarrhö diagnostiziert wurde. Im Rektum wurde ein Ballon platziert und das Volumen allmählich erhöht, bis die Personen einen Zwang zum Stuhlgang verspürten. Diese Messung wird vor und nach der Verabreichung einer wirksamen Dosis von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon durchgeführt. Personen mit einem Reizdarmsyndrom mit vorherrschender Diarrhö besitzen beim Ausdehnen eines intrarektalen Ballons typischerweise eine niedrigere Schwelle zum Unbehagen als normale Kontrollpersonen (Naliboff, B. D. et al., Gut, 41: 505–512, 1977). Die Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon erhöht diese Schwelle in Richtung normaler Werte. Beispiel 2: Herstellung von Tablettenformulierungen mit modifizierter Freisetzung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin mit variierenden Mengen und Graden an MethocelTM unter Verwendung einer Nassgranulierung
    Bestandteil Funktion Menge (Gew.-%) Menge (Gew.-%) Menge (Gew.-%)
    N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin aktiv 6,0 6,0 6,0
    Lactose Verdünnungsmittel 47,85 33,81 19,31
    AVICELTM PH101 Trockenbindemittel-Verdünnungsmittel 20,45 14,49 8,99
    METHOCELTM Polymer mit modifizierter Freisetzung 20,0 40,0 60,0
    kolloidales Siliciumdioxid Gleitmittel (glidant) 0,2 0,2 0,2
    Magnesiumstearat Gleitmittel (lubricant) 0,5 0,5 0,5
    Polyvinylpyrrolidon (PVP) Bindemittel 5,0 5,0 5,0
    *Isopropylalkohol (IPA) Lösungsmittel N/A N/A N/A
    Gesamt 100 100 100
    • * Während der Verarbeitung entfernt
  • Jeder der oben aufgelisteten Bestandteile wird gewogen. Das PVP wird in dem IPA aufgelöst, um eine PVP-Lösung zu bilden. Das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin wird mit dem MethocelTM, 50% des AvicelTM und 50% der Lactose in einem geeigneten Mischer (z. B. Planetenmischer (Hobart), Mischer mit hoher Scherkraft (Diosna/Fielder)) während 15 min vermischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Das MethocelTM kann mit verschiedenen Graden substituiert sein, wie den Serien K und/oder E, was vom Hersteller (Dow Chemicals) beschrieben wird. Unter Fortführen des Mischens wird das Granulierfluid (PVP-Lösung) zugegeben. Diese Kombination wird gemischt, bis ein gewünschter Granulierungsendpunkt erreicht ist (falls notwenig, wird weiterer IPA zugegeben, um ein geeignetes Granulat herzustellen). Die Granulate werden mit einer geeigneten Trocknungsausrüstung (z. B. Ofen oder Fluidisierungsausrüstung) getrocknet, bis akzeptable Niveaus an Feuchtigkeit (z. B. < 1,0%) und IPA (z. B. < 0,5%) erreicht sind.
  • Das trockene Granulat wird dann durch eine geeignete Zerkleinerungsausrüstung (z. B. Co-Mühle, Fitzpatrick-Mühle), die mit einem Sieb geeigneter Größe (100–500 μm) ausgestattet ist, geleitet. Das Granulat wird mit dem kolloidalen Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat und dem Rest der Lactose und AvicelTM in einem Mischer während 15 min vermischt. Es wird das Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung während weiterer 5 min gemischt. Die resultierende Mischung wird zu Tabletten mit ovaler Form und einem Zielgewicht gepresst. Beispiel 3: Herstellung von wirkstoffbeladenen multipartikulären Formulierungen mit sofortiger Freisetzung aus N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin
    Bestandteil Funktion Menge (Gew.-%)
    N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin aktiv 30,0
    Nichtpareille-Aussat inerter Träger 770,0
    Polyvinylpyrrolidon (PVP) Bindemittel 50,0
    Talk Antihaftmittel 125,0
    kolloidales Siliciumdioxid Gleitmittel (glidant) 25,0
    Wasser Lösungsmittel N/A
    Gesamt 1000
  • Das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin, Bindemittel, Gleitmittel und Antihaftmittel werden in Wasser gelöst und/oder suspendiert. Die Suspension wird dann unter Verwendung einer geeigneten Fluidisierungsbeschichtungsmaschine (z. B. Glatt-Vorrichtung) auf die Nonpareille-Aussaat gesprüht. Nachdem die Lösungssuspension auf die Nonpareille-Aussaat aufgebracht wurde, werden die wirkstoffbeladenen multipartikulären Teilchen mit sofortiger Freisetzung in der Fluidisierungsbeschichtungsmaschine getrocknet.
  • Die wirkstoffbeladenen multipartikulären Teilchen mit sofortiger Freisetzung können dann weiterverarbeitet werden zu einer wie oben beschriebenen Formulierung mit modifizierter Freisetzung. Darüber hinaus können die wirkstoffbeladenen multipartikulären Teilchen mit sofortiger Freisetzung in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungsprofil in Kombination mit den in Beispiel 8 beschriebenen multipartikulären Teilchen mit modifizierter Freisetzung verwendet werden.
  • Beispiel 4: Herstellung einer multipartikulären Formulierung mit modifizierter Freisetzung aus N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin
  • Wie oben beschrieben, werden wirkstoffbeladene multipartikuläre Teilchen mit sofortiger Freisetzung aus N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin hergestellt.
  • Die multipartikulären Teilchen werden dann wie folgt mit einer Polymerlösung A oder B beschichtet, um eine multipartikuläre Formulierung mit modifizierter Freisetzung herzustellen. Polymerlösung A
    Bestandteil Funktion Ansatz (g)
    EUDRAGITTM RS 30D Polymer mit modifizierter Freisetzung 200,0
    Talk Antihaftmittel 60,0
    Triethylcitrat Weichmacher 12,0
    Simethicon-Emulsion Dispergiermittel 1,0
    Wasser Lösungsmittel 392,0
    Gesamt 605,00
    Polymerlösung B
    Bestandteil Funktion Ansatz (g)
    EUDRAGITTM RS 12,5 Polymer mit modifizierter Freisetzung 900,0
    EUDRAGITTM RL 12,5 Polymer mit modifizierter Freisetzung 300,0
    Talk Antihaftmittel 105,0
    Dibutylsebacat Weichmacher 15,0
    Magnesiumstearat Antihaftmittel 30,0
    Aceton Lösungsmittel 825,0
    Isopropylalkohol (IPA) Lösungsmittel 825,0
    Gesamt 3000,00
  • Die oben aufgelisteten Bestandteile in jeder Tabelle werden zur Herstellung der Polymerlösungen A bzw. B vermischt.
    Bestandteil Funktion Ansatz (g) Ansatz (g) Ansatz (g)
    N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin aktives Mittel mit Träger und Hilfsstoffen 1000 1000 1000
    *Polymerlösung A oder B Polymer mit modifizierter Freisetzung 50 100 200
    Gesamt 1050 1100 1200
    • * Steht für die Menge des Feststoffgehalts in der Polymerlösung A oder B, da das Wasser während der Verarbeitung entfernt wird. Die Menge an angewendeten Feststoffen kann in Abhängigkeit vom Typ des erforderlichen Auflösungsprofils angepasst werden. Zunehmende Mengen an Polymerfeststoffen werden abnehmende Auflösungsprofile erzeugen.
  • Die mit einer Verbindung beladenen multipartikulären Teilchen mit sofortiger Freisetzung werden in eine geeignete Fluidisierungsbeschichtungsmaschine (z. B. Glatt-Vorrichtung) gegeben. Die Polymerlösung (Polymerlösung A oder B) wird dann in den oben angegebenen Mengen auf die mit einer Verbindung beladenen multipartikulären Teilchen mit sofortiger Freisetzung gesprüht. Nachdem die erforderliche Menge an Polymerlösung aufgebracht worden ist, werden die mit einem Polymer beschichteten multipartikulären Teilchen in der Fluidisierungsbeschichtungsmaschine getrocknet. Die resultierenden multipartikulären Teilchen mit modifizierter Freisetzung werden unter Verwendung einer automatisierten Verkapselungsmaschine in einer Menge, die ausreichend ist, um eine Dosis von 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20 oder 24 mg herzustellen, in einer Hartgelatinekapsel eingekapselt. Beispiel 5: Herstellung von haftstoffdiffusionsgesteuerten transdermalen Formulierungen
    Bestandteil Funktion Menge (Gew.%) Menge (Gew.%) Menge (Gew.%)
    N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin aktiv 2 3 2
    Acrylhaftstoff Haftpolymermatrix 53 52
    Siliconhaftstoff Haftpolymermatrix 53
    Heptan Lösungsmittel nur Restniveaus
    Cyclohexan Lösungsmittel nur Restniveaus
    Hexan Lösungsmittel nur Restniveaus
    Polyesterverstärkung undurchlässige Verstärkungsschicht 12% 12% 12%
    Polyestertrennkaschierpapier entfernbares Trennkaschierpapier 33% 33% 33%
    Gesamt 100 100 100
  • Das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin wird mit dem gelösten Haftstoffpolymer in einem Lösungsmittel vermischt. Diese Mischung wird auf die Polyesterverstärkungsschicht mit 10 mg/cm2 beschichtet und während ungefähr 5 min bei ungefähr 30–50°C getrocknet. Diese Schicht wird, wenn sie bis auf die spezifizierten Restlösungsmittelniveaus getrocknet ist, dann auf ein Trennkaschierpapier laminiert, um ein Dreischichtsystem auszubilden. Zur Modifizierung des Freisetzungsprofils können zusätzliche Haftstoffschichten zugegeben werden. Aus diesem System werden individuelle transdermale Pflaster geschnitten, wobei die Stärke und verabreichte Dosis die Oberfläche des herausgeschnittenen Pflasters widerspiegelt. Der in vitro-Fluss durch die Haut, d. h. die Permeationsrate, wird mit einer Probe der Haut einer menschlichen Leiche in einer modifizierten Franz-Diffusionszelle gemessen. Es werden menschliche Epidermiszellen verwendet, die ein Aufnahmevolumen von 7 ml und eine aktive Fläche von 0,64 cm2 aufweisen. Der Aufnahmebehälter der Zellen ist mit einem Ammoniumphosphatpuffer bei einem pH-Wert von 4,0 bis 7,0 gefüllt, der mit 300 Upm gerührt wird, und die Temperatur wird auf 32°C gehalten. Die Haut der menschlichen Leiche wird von einer Hautbank in einem "pre-peeled"-Zustand, wobei die Stratum corneum entfernt wurde, erhalten. Die Haut wird bis zur Verwendung in einer Ammoniumphosphatlösung gelagert. Ausstanzungen der Haut werden auf der Diffusionszelle platziert, wobei die äußeren Hautschichten zur Donorabteilung ausgerichtet sind. Es wird ein transdermales Pflaster der vorliegenden Erfindung auf die Haut aufgebracht und angedrückt, um einen gleichmäßigen Kontakt mit der Haut zu bewirken, und die Haut wird über der Öffnung der Aufnahmeabteilung der Diffusionszelle platziert. Die Zelle wird in einer Kammer mit konstanter Temperatur von ungefähr 32°C und einer relativen Feuchtigkeit von ungefähr 45% platziert. Mittels eines Magnetrührers wird während des Experiments das Aufnahmefluid gerührt, um eine gleichförmige Probe und eine verringerte Diffusionsbarriere auf der Dermalseite der Haut sicherzustellen. Das Gesamtvolumen des Rezeptorfluids wird bei ungefähr 3, 6, 12, 24, 36 und 48 Stunden abgezogen und sofort durch frisches Fluid ersetzt. Das abgezogene Fluid wird unter Verwendung einer herkömmlichen Hochleistungsflüssigkeitschromatografie oder anderer geeigneter analytischer Methoden auf den Gehalt an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin analysiert. Die Permeationsrate wird aus der Abnahme der Gesamtmengen an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin in dem Aufnahmebehälter gegenüber der Zeit berechnet.
  • Beispiel 6: Biostudie
  • Es wurde eine ausgeglichene randomisierte Open Label-Crossover-Studie mit Einzeldosis, vier Behandlungen und vier Perioden entwickelt, um die relative Bioverfügbarkeit von drei Formulierungen mit modifizierter Freisetzung mit einer sofort freisetzenden Form (Inversine 2,5 mg-Tabletten, Targacept) zu vergleichen und zu bewerten. Die Formulierungen mit modifizierter Freisetzung wurden wie folgt hergestellt: 1) eine Tablette mit modifizierter Freisetzung gemäß Beispiel 2; 2) eine multipartikuläre Kapselform mit modifizierter Freisetzung gemäß Beispiel 4; und 3) eine transdermale Form mit modifizierter Freisetzung gemäß Beispiel 5.
  • Es wurden 16 gesunde Freiwillige bei jedem von vier Ereignissen dosiert, wobei zwischen jeder Dosierung eine mindestens siebentägige Auswaschungsperiode lag. Die Freiwilligen nahmen während der letzten vier Stunden vor einer Dosierung bei jedem Behandlungszeitraum mit Ausnahme von Wasser keinerlei Nahrungsmittel und Getränke zu sich. Während einer Stunde vor und einer Stunde nach einer Dosierung war mit Ausnahme der 150 ml an Wasser zum Zeitpunkt der Dosierung kein Wasser erlaubt. In regelmäßigen Zeitintervallen unmittelbar vor und nach jeder Dosierung wurden über einen Zeitraum von 48 Stunden Proben von venösem Blut erhalten. Es wurden die Konzentrationen an N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin im Plasma gemessen. Es wurden individuelle Plasmakonzentrationskurven erstellt und es wurden individuelle, mittlere und relative pharmakokinetische Parameter abgeschätzt, einschließlich Tmax, Cmax, AUC und FI.
  • Beispiel 7: Behandlung eines Reizdarmsyndroms (Irritable Bowel Syndrome, IBS) mit N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin
  • Es wurden Formulierungen mit modifizierter Freisetzung gemäß den Beispielen 2, 4 und 5 hergestellt. Durch Übereinstimmung mit den Kriterien für IBS nach ROME II wurde bei einer Person IBS mit vorherrschender Diarrhö diagnostiziert. Die Kriterien erfordern während zumindest 12 Wochen, welche nicht aufeinanderfolgend sein müssen, innerhalb der letzten 12 Monate ein abdominales Unbehagen oder Schmerzen, welche zumindest zwei der drei folgenden Merkmale erfüllen: 1) Besserung beim Stuhlgang; und/oder 2) Einsetzen im Zusammenhang mit einer Änderung der Häufigkeit des Stuhls; und/oder 3) Einsetzen im Zusammenhang mit einer Änderung der Erscheinung des Stuhls. Darüber hinaus erfordern die Kriterien eines oder mehrere der folgenden Symptome: 1) mehr als drei Darmbewegungen am Tag; 2) losen oder wässrigen Stuhl; und 3) einen Zwang zum Stuhlgang in Kombination mit nicht weniger als drei Darmbewegungen pro Woche, keinen harten oder klumpigen Stuhl und keine Spannungen während einer Darmbewegung.
  • Eine derartige Person erhält eine tägliche Verabreichung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-amin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer Form mit modifizierter Freisetzung bei einer Anfangsdosis von ungefähr 2,5 mg während ungefähr vier Wochen. Die Gesamteinschätzung der Person hinsichtlich der Symptome und der abdominalen Beschwerden/Schmerzen wird zur Messung der Verbesserung der Symptome verwendet. Sicherheit wird gewährt durch Einbeziehen der Überwachung der Wirkungen auf den Blutdruck und die Herzrate. Wenn Nebenwirkungen einschränkend werden, kann die Dosierung verringert werden. Sobald die Wirkung und eine akzeptable Sicherheit für die 2,5 mg-Dosis etabliert ist, kann die Dosis bei Intervallen von ungefähr vier Wochen auf sichere Weise auf höhere Niveaus titriert werden.
  • Die Formulierungen dieses Beispiels demonstrieren die Wirksamkeit im Hinblick auf eine Verbesserung von IBS-Symptomen. Darüber hinaus demonstrieren sie eine Abgrenzung der Effekte einer gastrointestinalen Motilität von Effekten auf andere Systeme, einschließlich des Blutdrucks, der Herzrate, des Sehvermögens und der Blasenfunktion.

Claims (43)

  1. Verwendung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung gastrointestinaler Motilität bei einer Person, die unter einer a normalen Erhöhung der gastrointestinalen Motiliät leidet, wobei das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin, angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin umfasst, und wobei die anormale Er-höhung der gastrointestinalen Motilität durch wenigstens ein Leiden der folgen-den Gruppe verursacht ist: entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, granulomatöse Enteritis, infektiöse Erkrankungen von Dünndarm oder Dickdarm, Spasmen des Pylorus, abdominale Krämpfe, Funktionsstörung des Darmes, milde Dysenterien, Divertikulitis, akute Enterokolitis, neurogene Darmstörungen, Milzflexusyndrom, neurogener Kolon, spastische Kolitis; oder ein Symptom der vorgenannten Leiden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Leiden eine funktionelle Darmstörung oder reizbares Darmsyndrom ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei bei der Verwendung die anormale Erhöhung der gastrointestinalen Motilität verringert wird, während wenigstens ein mit der Gabe einer üblichen Formulierung von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze verbundener Nebeneffekt minimiert wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der wenigstens eine Effekt aus den Effekten auf die Pulszahl, Blutdruck, Sehvermögen und Blasenfunktion ausgewählt ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei im Gebrauch das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutischen annehmbaren Salze in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung verabreicht wird.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die pharmazeutisch annehmbare Formulierung eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die pharmazeutisch annehmbare Formulierung eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung in Kombination mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung umfasst.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei die pharmazeutisch annehmbare Formulierung für orale, intranasale oder transdermale Verabreichung geeignet ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die pharmazeutisch annehmbare Formulierung für bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in einer Menge von etwa 0,2 mg bis etwa 40 mg, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg, noch weiter bevorzugt in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 15 mg, insbesondere in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 12 mg vorliegt.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei im Gebrauch die Gabe von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze eine maximale Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.1.1]heptan-2-amin etwa 3,5 Stunden nach einer ersten Gabe oder später, vorzugsweise etwa 6 Stunden nach einer ersten Gabe oder später ergibt.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei im Gebrauch das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze einmal täglich verabreicht wird.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin angereichertes N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, wobei bei der Verwendung das N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmba ren Salze in Kombination mit wenigstens einer anderen pharmazeutisch aktiven Verbindung verabreicht wird.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung ausgewählt wird aus: Ganglienblocker, Nikotinrezeptor-Antagonisten, die gastrointestinale Motilität ändernen Mitteln, krampflösenden Mitteln, Mittel gegen Pilzvergiftung, Opiate, 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblocker, beta-adrenergische Rezeptorblo-cker, Mittel, die den Flüssigkeitstransport durch den Darm ändern, Mittel, die den Flüssigkeitstransport in die oder aus den gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika, Mittel gegen Diarrhöe, H2-Antihistamine, Protonenpumpeninhibitoren, Antacide, entzündungshemmende Mittel, Steroide, Mineralocorticoide, Corticosteroide, antiinfektiöse Mittel, Immunmodulatoren und Fischöl.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus Hexamethonium, Trimetaphan, Chloroisondamin, Erysodin, b-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin, Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium, Vencuronium, Glycopyrrolat, Atropin, Hyscomin, Scopolamin, Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein, Fentanyl, Alosetronhydrochlorid, Verapamil, Amilorid, Furosemid, Bismuth, Sandostatin, Sulfasalazin, Estrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason, Betamethason, 5-Aminosalicylsäure, Metronidazol, Ciprofloxacin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Cyclosporin, Methotrexat, Fischöl, Remicade, Heparin und Nikotin.
  18. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung Komponenten mit verlängerter Freisetzung oder Komponenten mit verzögerter Freisetzung oder sowohl Komponenten mit verlängerter Freisetzung als auch mit verzögerter Freisetzung umfasst.
  19. Verwendung nach Anspruch 8, wobei bei der Verwendung die Formulierung ein Peak-Tiefpunkt-Plasmaniveau-Verhältnis von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin von weniger als etwa 4:1, vorzugsweise weniger als etwa 3:1, insbesondere weniger als etwa 2:1 erzeugt.
  20. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verabreichung der Formulierung eine Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin we nigstens etwa 24 Stunden nach der ersten Gabe erzeugt, die etwa 25% von der Peak-Plasmakonzentration größer oder gleich ist, die nach der Gabe erreicht wird, vorzugsweise, wobei die Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin wenigstens etwa 24 Stunden nach einer ersten Gabe größer als oder gleich wie etwa 50% der Peak-Plasmakonzentration ist, die nach der Gabe erreicht wird.
  21. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verabreichung der Formulierung eine Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, die größer als oder gleich wie etwa 50% der Peak-Plasmakonzentration ist für mehr als oder gleich etwa 14 Stunden nach der ersten Verabreichung, vorzugsweise größer als oder gleich wie etwa 50% der Peak-Plasmakonzentration ist für mehr als oder gleich etwa 16 Stunden nach einer ersten Verabreichung.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Plasmakonzentration von N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin größer als oder gleich wie etwa 50% der Peak-Plasmakonzentration für mehr als oder gleich etwa 18 Stunden nach einer ersten Verabreichung, vorzugsweise größer als oder gleich wie etwa 50% der Peak-Plasmakonzentration für mehr als oder gleich etwa 24 Stunden nach einer ersten Verabreichung ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung bei einem Test in einem U.S. Pharmacopeia (USP) Typ 2-Apparat bei 37°C, bei 50 Upm gerührt und in einem Phosphatpuffer vom pH 6,8 weniger als etwa 50% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in weniger als 2 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 40% in etwa 12 oder mehr Stunden und etwa 70% oder mehr in etwa 24 oder mehr Stunden freisetzt.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei weniger als oder gleich wie etwa 50% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, weniger als oder gleich etwa 70% in etwa 4 Stunden, mehr als oder gleich etwa 50% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 65% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich etwa 80% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei weniger als oder gleich wie etwa 40% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, weniger als oder gleich wie etwa 65% in etwa 4 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 60% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 70% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich wie etwa 80% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei weniger als oder gleich wie etwa 30% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, etwa 20 bis etwa 60% in etwa 4 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 70% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 75% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich wie etwa 80% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  27. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  28. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung angereichtertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  29. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  30. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Formulierung wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung enthält.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutische aktive Verbindung ausgewählt ist aus: Ganglienblocker, Nikotinrezeptor-Antagonisten, die gastrointestinale Motilität ändernen Mitteln, krampflösenden Mitteln, Mittel gegen Pilzvergiftung, Opiate, 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblocker, beta-adrenergische Rezeptorblocker, Mittel, die den Flüssigkeitstransport durch den Darm ändern, Mittel, die den Flüssigkeitstransport in die oder aus den gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika, Mittel gegen Diarrhöe, H2-Antihistamine, Protonenpumpinhibitoren, Antacide, entzündungshemmende Mittel, Steroide, Mineralocorticoide, Corticosteroide, antiinfektiöse Mittel, Immunmodulatoren und Fischöl.
  32. Verwendung nach Anspruch 31, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus Hexamethonium, Trimetaphan, Chloroisondamin, Erysodin, b-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin, Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium, Vencuronium, Glycopyrrolat, Atropin, Hyscomin, Scopolamin, Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein, Fentanyl, Alosetronhydrochlorid, Verapamil, Amilorid, Furosemid, Bismuth, Sandostatin, Sulfasalazin, Estrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason, Betamethason, 5-Aminosalicylsäure, Metronidazol, Ciprofloxacin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Cyclosporin, Methotrexat, Fischöl, Remicade, Heparin und Nikotin.
  33. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Formulierung eine transdermale Formulierung ist, die beim Test unter Verwendung von modifizierten Franz-Diffusionszellen von menschlicher Epidermis in Phosphatpuffer bei einem pH von etwa 4 bis etwa 7 bei etwa 32°C eine Permeationsrate aufweist, bei der weniger als etwa 50% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in weniger als etwa 2 Stunden, mehr als oder gleich etwa 40% in etwa 12 Stunden oder mehr und etwa 70% oder mehr in etwa 24 Stunden oder mehr freigesetzt werden.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die mehr als oder gleich etwa 40% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, etwa 10% bis etwa 70% in etwa 4 Stunden, etwa 20% bis etwa 80% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 40% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich wie etwa 70% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei weniger als oder gleich wie etwa 30% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, etwa 15 bis etwa 60% in etwa 4 Stunden, etwa 30 bis etwa 70% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 50% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich wie etwa 75% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei weniger als oder gleich wie etwa 25% des N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin in etwa 2 Stunden, etwa 20 bis etwa 50% in etwa 4 Stunden, etwa 40 bis etwa 70% in etwa 8 Stunden, mehr als oder gleich wie etwa 55% in etwa 12 Stunden und mehr als oder gleich wie etwa 80% in etwa 24 Stunden freigesetzt werden.
  37. Verwendung nach Anspruch 36, wobei die transdermale Formulierung weiterhin wenigstens eine andere pharmazeutische aktive Verbindung enthält.
  38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus: Ganglienblocker, Nikotinrezeptor-Antagonisten, die gastrointestinale Motilität ändernen Mitteln, krampflösenden Mitteln, Mittel gegen Pilzvergiftung, Opiate, 5-HT-Rezeptoragonisten, 5-HT-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblocker, beta-adrenergische Rezeptorblocker, Mittel, die den Flüssigkeitstransport durch den Darm ändern, Mittel, die den Flüssigkeitstransport in die oder aus den gastrointestinalen Zellen ändern, Diuretika, Mittel gegen Diarrhöe, H2-Antihistamine, Protonenpumpeninhibitoren, Antacide, entzündungshemmende Mittel, Steroide, Mineralocorticoide, Corticosteroide, antiinfektiöse Mittel, Immunmodulatoren und Fischöl.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die wenigstens eine andere pharmazeutisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus Hexamethonium, Trimetaphan, Chloroisondamin, Erysodin, b-Dihydroerythrodin, Amantidin, Perpidin, Succinylcholin, Decamethonium, Tubocurarin, Atracurium, Doxacurium, Mivicurium, Pancuronium, Rocuronium, Vencuronium, Glycopyrrolat, Atropin, Hyscomin, Scopolamin, Loperamid, Difenoxin, Codein, Morphin, Oxymorphon, Oxycontin, Dihydrocodein, Fentanyl, Alosetronhydrochlorid, Verapamil, Amilorid, Furosemid, Bismuth, Sandostatin, Sulfasalazin, Estrogene, Prednison, Prednisolon, Cortisol, Cortison, Fluticason, Dexamethason, Betamethason, 5-Aminosalicylsäure, Metronidazol, Ciprofloxacin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Cyclosporin, Methotrexat, Fischöl, Remicade, Heparin und Nikotin.
  40. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die transdermale Formulierung racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin, im Wesentlichen reines (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder im Wesentlichen reines (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die transdermale Formulierung racemisches N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  42. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die transdermale Formulierung angereichertes (R)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
  43. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die transdermale Formulierung angereichertes (S)-N-2,3,3-Tetramethylbicyclo-[2.1.1]heptan-2-amin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
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