ES2294480T3 - Tratamiento de afecciones instestinales con n-2,3,3-tetrametilbiciclo(2.1.1)heptan-2-amina. - Google Patents

Tratamiento de afecciones instestinales con n-2,3,3-tetrametilbiciclo(2.1.1)heptan-2-amina. Download PDF

Info

Publication number
ES2294480T3
ES2294480T3 ES04720110T ES04720110T ES2294480T3 ES 2294480 T3 ES2294480 T3 ES 2294480T3 ES 04720110 T ES04720110 T ES 04720110T ES 04720110 T ES04720110 T ES 04720110T ES 2294480 T3 ES2294480 T3 ES 2294480T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
heptan
tetramethylbicyclo
amine
approximately
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04720110T
Other languages
English (en)
Inventor
John Devane
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AGI Therapeutics Research Ltd
Original Assignee
AGI Therapeutics Research Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AGI Therapeutics Research Ltd filed Critical AGI Therapeutics Research Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2294480T3 publication Critical patent/ES2294480T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padece un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal, en el que dicha N-2, 3, 3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina comprende N-2, 3, 3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2, 3, 3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o (S)-N-2, 3, 3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, y en el que dicho aumento anormal de la motilidad gastrointestinal es causado por al menos un estado escogido entre enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enteritis granulomatosa, enfermedades infecciosas del intestino delgado o grueso, espasmo pilórico, calambres abdominales, un trastorno intestinal funcional, disenterías leves, diverticulitis, enterocolitis aguda, trastornos intestinales neurógenos, síndrome de flexión esplénica, colon neurógeno, colitis espástica o es un síntoma de cualquiera de los estados anteriores.

Description

Tratamiento de afecciones intestinales con N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de los EE.UU. Nº 60/454.527, presentada el 14 de Marzo de 2003.
La presente invención comprende métodos y formulaciones para reducir, prevenir y/o dirigir aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal. Tales aumentos anormales pueden ser causados por uno o más estados intestinales, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, trastornos intestinales funcionales que incluyen síndrome de intestino irritable (IBS), distensión abdominal funcional, diarrea funcional y trastorno intestinal funcional no especificado, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerativa; enteritis granulomatosa; enfermedad de Crohn; enfermedades infecciosas del intestino delgado y/o grueso; espasmo pilórico; calambres abdominales; disenterías leves; diverticulitis; enterocolitis aguda; trastornos intestinales neurógenos; el síndrome de flexión esplénica; colon neurógeno; colitis espástica; y/o síntomas de cualquiera de los anteriores. La presente invención comprende métodos y formulaciones para reducir, prevenir y/o dirigir aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal con agentes bloqueadores gangliónicos y/o antagonistas de receptores nicotínicos incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, y sales de la misma aceptables farmacéuticamente.
Los estados gastrointestinales plantean un problema de salud mundial significativo. Los trastornos intestinales funcionales son trastornos gastrointestinales funcionales con síntomas atribuibles al tracto gastrointestinal medio o inferior, incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS), distensión abdominal funcional, estreñimiento funcional, diarrea funcional y trastorno intestinal funcional no especificado. Estos trastornos se identifican por síntomas según los criterios de diagnóstico que se revisaron por el 1998 Working Team (Thompson et al., Gut, 45 (Supl. II): 1143-1147, 1999). La diagnosis de un trastorno intestinal funcional requiere síntomas durante 12 semanas o más en los últimos 12 meses (aunque no es necesario que las 12 semanas sean consecutivas) y presume la ausencia de una explicación estructural o bioquímica de los síntomas.
Por ejemplo, el síndrome de intestino irritable produce aproximadamente 3,5 millones de visitas al médico al año, y es la diagnosis más común hecha por gastroenterólogos, totalizando alrededor del 25% de todos los sujetos diagnosticados (Camilleri y Choi, Aliment Pharmacol. Ther., 11(1):3-15, 1977. Los sujetos afligidos por IBS visitan a los médicos más frecuentemente, disfrutan de menor calidad de vida y pierden su empleo más frecuentemente con relación a los que no tienen síntomas intestinales (Drossman et al., Dig. Dis. Sci., 38:1569-1580, 1993). Como consecuencia, los individuos que padecen IBS incurren en costes de cuidado de la salud significativamente más altos que los que no tienen ese estado (Tallery et al., Gastroenterology, 109:1736-1741, 1995).
El IBS se diagnostica por malestar o dolor abdominal que incluye dos de los siguientes tres aspectos: (1) liberado con defecación, (2) comienzo asociado con un cambio de frecuencia de las heces y/o (3) comienzo asociado con un cambio de forma (apariencia) de las heces durante al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas, en los últimos 12 meses (Thompson et al., 1999). El IBS está asociado con malestar o dolor abdominal y función intestinal alterada (Caner et al., Gastroenterology, 107:271-93, 1994; Camilleri y Choi, 1997; Drossman et al., Am. J. Gastroent., 91:2270-81, 1996). El estado conduce a dolor con calambres, gases, distensión y cambios de los hábitos intestinales. Algunos sujetos con IBS tienen estreñimiento (movimientos intestinales difíciles o infrecuentes); otros tienen diarrea (heces sueltas frecuentes, a menudo con necesidad urgente de vaciar los intestinos); y algunos experimentan ambos. A veces, un sujeto con IBS tiene un deseo apremiante con calambres de vaciar los intestinos pero no puede hacerlo. Para una descripción general del IBS, véase, por ejemplo, NIH Publication No 97-693, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, National Institute of Health, 1992 y NIH Publication No 03-693, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, National Institute of Health, Abril de 2003.
El IBS es una entidad clínica bien reconocida, pero no se han identificado positivamente agentes etiológicos causantes o defectos estructurales o bioquímicos. En muchos sujetos, el contenido intraabertura presenta un tránsito inusualmente rápido a través de la longitud del intestino delgado y el colon. Los sujetos afligidos se quejan generalmente de malestar abdominal e informan de ruidos intestinales audibles, calambres y dolor abdominal, urgencia para defecar y el paso de heces sueltas cubiertas a menudo con mucosidad.
La diarrea funcional se refiere a heces continuas o acuosas sin dolor abdominal. Los criterios de diagnóstico incluyen heces líquidas (blandas y espesas) o acuosas que se presentan el 75% del tiempo en ausencia de dolor abdominal (Thompson et al., 1999). Los criterios de diagnóstico para otros trastornos intestinales funcionales se describen también en Thompson et al., 1999.
Las enfermedades inflamatorias del intestino se clasifican comúnmente bajo la expresión genérica de enfermedades intestinales inflamatorias (IBD), que abarca un intervalo de enfermedades que abarcan, aunque sin limitarse a ellas, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Las IBD afectan a casi 1 millón de personas en los Estados Unidos.
Actualmente, entre las opciones de tratamiento para sujetos que padecen IBD están el ácido 5-aminosalicílico y sus congéneres, diversos esteroides, azatiopreno y 6-marcaptopurina, ciclosporina, metotrexato, aceites de pescado, remicade, heparina, antimicrobianos, tales como ciprofloxacina y metronidazol, y nicotina (Wolf y Lashner, Cleveland Clinic Journal of Medicine, 69(8), 621-631, 2002). Sin embargo, cada una de estas terapias está asociada con efectos advbersos potenciales que pueden ser ocasionalmente graves. Por tanto, los sujetos que padecen achaques incluidos en la familia de IBD necesitan tratamientos eficaces que presenten efectos secundarios reducidos.
Recientemente, un nuevo agonista de receptor nicotínico, TC-2403-12, participó según se ha informado en pruebas clínicas para el tratamiento de colitis ulcerativa (emisión de prensa Targacept titulada "Targacept and Dr. Falk Pharma Successfully Complete Phase I Studies of First in Class Drug for Ulcerative Colitis", Winston-Salem, NC, 1 de Octubre de 2002). En general, se pensaba que pueden ser útiles agonistas nicotínicos para aliviar estados inflamatorios del tracto gastrointestinal. No se pensaba, sin embargo, que tuvieran un efecto directo sobre la motilidad del tracto gastrointestinal, como se considera por los métodos y formulaciones de la presente invención.
Hasta la fecha, no se han identificado tratamientos eficaces a largo plazo para IBS o IBD. Por consiguiente, existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos de IBS e IBD que sean eficaces y mejoren la calidad de vida del sujeto.
El HCl de mecamilamina (hidrocloruro de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina) es un agente bloqueador gangliónico (Stone et al., J. Pharm. Exp. Ther., 117(2), 169-183, 1956; Stone et al., J. Med. Pharm. Chem., 5(4), 655-90, 1962). También se ha reconocido que cruza la barrera de sangre-cerebro y funciona como un antagonista de receptor nicotínico selectivo (Papke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(2), 646-656, 2001). El compuesto se ha usado como tratamiento para estados cardiovasculares, tales como hipertensión (Stone et al., Bristish Med. J., Nº 5016, 422-425, 1957). También se ha usado en el tratamiento de disreflexia autonómica (Braddom et al., Am. J. Phys. Med. Rehabil., 70(5), 234-240, 1991), como ayuda para dejar de fumar (Stolerman et al., Pyschopharmacoliga, 28, 247-259, 1973; Tennant et al., NIDA Res. Monograph, 291-297, 1984; Rose et al., Clin. Pharm. Ther., 56(1), 86-99, 1994; Rose et al., Exp. Clin. Pharmacol., 6 (3), 331-343, 1998; Zevin et al., Clin Pharm. & Therapeutics, 68(1), 58-66, 2000; y documento WO 0033812), como ayuda para disminuir la dependencia de la cocaína (Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20(3), 297-307, 1999), y se ha investigado en el tratamiento de ciertos estados del SNC, tales como el síndrome de Tourette (Sandberg et al., Lancet, 352(9129), 705-706, 1998; Young et al., Clinical Therapeutics, 23(4), 2001; Silver et al., Child and Adolescent Psych., 40(9), 1103-1110, 2001).
Adicionalmente, las Publicaciones de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2002/0016370 y 2002/0016371 describen el uso de exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.2.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, respectivamente, para uso en el tratamiento de estados médicos tales como adicción a sustancias, dejar de fumar, hipertensión, crisis hipertensivas, síndrome de Tourette y otros temblores, cáncer, perfil aterógeno, trastornos neuropsiquiátricos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, disreflexia autonómica y trastornos intestinales espasmogénicos.
Se sabe que cuando se dosifica oralmente hidrocloruro de mecamilamina usando formulaciones convencionales, el compuesto se absorbe casi completamente y rápidamente desde el tracto gastrointestinal, conduciendo a un alcance rápido de una concentración en plasma máxima (Bear et al., Am. J. Phyiol., 186, 180-6, 1956). Por ejemplo, Young et al. informan de que la administración de una dosis de 2,5 mg de hidrocloruro de mecamilamina a adultos en una formulación convencional proporciona una concentración en plasma máxima (Cmax) de aproximadamente 7,89 ng/ml, y un tiempo para conseguir la concentración en plasma más alta (Tmax) de 3,11 horas. Adicionalmente, una dosis de 7,5 mg de hidrocloruro de mecamilamina a adultos en una formulación convencional proporciona una Cmax de 23,68 ng/ml, y un Tmax de 3,04 horas, de modo que se indica que los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis. (Young et al., Clinical Therapeutics, 23(4), 2001). Este informe muestra también que la vida media promedio de eliminación de mecamilamina, dosificada usando formulaciones convencionales, es de alrededor de 10,1 horas a aproximadamente 10,5 horas en el nivel de dosis de 2,5 mg o de 7,5 mg. Aunque no se indica por Young et al., un experto en la técnica puede calcular a partir de estos datos que la relación esperada de la concentración de pico en plasma de mecamilamina a concentración en plasma de mecamilamina 24 horas después de dosificar sería aproximadamente 4:1. Además, se espera que aproximadamente el 50% de la concentración de pico en plasma de mecamilamina se mantuviera durante aproximadamente 14 horas, siendo el nivel de concentración en plasma de 24 horas menos de aproximadamente el 25% de la concentración de pico en plasma. La dosis típica usada para tratar sujetos hipertensivos es aproximadamente 25 mg/día, y se dosifica usando formulaciones convencionales. A partir de esta dosis, un experto en la técnica esperaría que la concentración de pico en plasma de macamilamina fuera de aproximadamente 78,9 ng/ml. La administración de macamilamina una vez al día de esta manera proporciona niveles de concentración en plasma que pueden causar efectos secundarios indeseables, incluyendo función sexual perjudicada, cicloplegia, xerostomía, transpiración disminuida, hipotensión postural, hipotermia, temblores, anti-diuresis, antinocicepción, visión borrosa, impotencia, disuria, temblor, movimientos coreiformes, aberraciones mentales, nerviosismo, depresión, ansiedad, insomnio, habla poco correcta, debilidad, fatiga, sedación, dolor de cabeza, estreñimiento e insuficiencia renal (Young et al., Clinical Therapeutics, 23(4), 2001). Los documentos WO 00/35279 y WO 00/35280 describen también composiciones que contienen mecamilamina.
La presente invención se refiere al uso de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padece un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal, en la que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, y en el que dicho aumento anormal de la motilidad gastrointestinal es causado por al menos un estado escogido entre enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enteritis granulomatosa, enfermedades infecciosas del intestino delgado o grueso, espasmo pilórico, calambres abdominales, un trastorno intestinal funcional, disenterías leves, diverticulitis, enterocolitis aguda, trastornos intestinales neurógenos, síndrome de flexión esplénica, colon neurógeno, colitis espástica o es un síntoma de cualquiera de los estados anteriores. La presente invención se refiere además a formulaciones aceptables farmacéuticamente que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que cuando se administran a un sujeto disminuyen la motilidad gastrointestinal anormal mientras disminuyen también la incidencia de efectos secundarios en comparación con la administración de mecamilamina en formulaciones convencionales.
Tal disminución de efectos secundarios, según esta invención, puede conseguirse, por ejemplo, por administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en forma de una formulación de liberación modificada. La administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina de esta manera puede proporcionar una concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en un sujeto que es relativamente constante y evita las altas concentraciones iniciales asociadas con la administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en formulaciones convencionales. Las concentraciones en plasma relativamente constantes de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina benefician al sujeto disminuyendo la motilidad gastrointestinal anormal mientras disminuyen también efectos secundarios indeseados asociados con las concentraciones en plasma iniciales relativamente altas de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina observadas cuando se administra en formulaciones convencionales. Adicionalmente, tales formulaciones de liberación modificada permiten la administración de dosificación con una frecuencia reducida, tal como una vez al día. Esta frecuencia de dosificación puede aumentar la conveniencia para sujetos que usan N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para el uso pretendido, y puede mejorar también la conformidad del sujeto con las instrucciones de dosificación.
Las formulaciones aceptables farmacéuticamente de la presente invención comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en forma de una formulación de liberación modificada o de liberación modificada y de liberación inmediata combinadas.
La presente invención proporciona también que tales formulaciones de liberación modificada o de liberación modificada y de formulación inmediata combinadas que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, puedan estar en varias formas, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, las adecuadas para administración oral, intranasal, bucal, sublingual y transdérmica.
La presente invención incluye también el uso de una cantidad que disminuye la motilidad gastrointestinal de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en forma de una formulación de liberación modificada o de liberación modificada y de liberación inmediata combinadas aceptables farmacéuticamente para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padece un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal.
La presente invención proporciona también formulaciones para conseguir una concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en un sujeto en aproximadamente 3,5 horas, o más tarde, tras cualquier administración según la invención. La concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puede mantenerse de alrededor de 3,5 horas a aproximadamente 7 días después de la administración. Las presentes formulaciones proporcionan el beneficio de disminuir la motilidad intestinal en un sujeto que necesite tal reducción, reduciendo al menos un efecto secundario asociado con la administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en formulaciones convencionales. Tales efectos pueden ser efectos en el ritmo cardíaco, la presión sanguínea, la visión y la función de la vejiga, del sujeto.
Adicionalmente, las formulaciones de la invención proporcionan una relación de nivel en plasma de pico:mínimo de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina inferior a aproximadamente 4:1, en algunas realizaciones menor de aproximadamente 3:1 y en algunas realizaciones inferior a aproximadamente 2:1. Según se usa aquí con referencia a relaciones pico:mínima, "pico" significa la concentración en plasma máxima, o Cmax, y "mínimo" significa el nivel en plasma a las 24 horas tras una primera administración, y durante cuyo dicho período de 24 horas, sólo se da a un sujeto una administración de una formulación de la invención.
Adicionalmente, las formulaciones de la invención proporcionan una concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, al menos aproximadamente 24 horas después de una primera administración, que es mayor que, o igual a, al menos aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% en diversas realizaciones, o cualquier número entre ellas, de la concentración en plasma de pico conseguida después de la administración.
Adicionalmente, las formulaciones de la invención proporcionan una concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina que es mayor que o igual a aproximadamente el 50% de la concentración en plasma de pico durante más de o igual a aproximadamente 14 horas, 16 horas, 18 horas, 21 horas, 24 horas, o cualquier número entre ellos, o mayor, tras una primera administración.
Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de una cantidad reductora de la motilidad gastrointestinal de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. Para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padezca un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal. En una realización, el medicamento comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
La presente invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, en forma de una formulación de liberación modificada o de liberación modificada y de liberación inmediata combinadas. En una realización, la formulación comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
Las formulaciones de la presente invención proporcionan formulaciones de liberación modificada que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en la que menos de aproximadamente el 50% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera in vitro en menos de aproximadamente 2 horas, más de, o igual a aproximadamente el 40% se libera en aproximadamente 12 o más horas y aproximadamente el 70% o más se libera en aproximadamente 24 horas o más.
Las formulaciones orales según la presente invención, cuando se miden mediante un Aparato Tipo 1 (cestas) de la Farmacopea de los EE.UU. (USP) o un Aparato Tipo 2 (paletas) de la Farmacopea de los EE.UU. (USP) a 37ºC y 50 rpm o superior en tampón fosfato a pH 6,8 o superior durante el período de medición, pueden presentar el siguiente perfil de disolución: 2 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 50%; 4 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 70%; 8 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 50%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 65%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 80%. En otras realizaciones, la formulación oral puede presentar el siguiente perfil: 2 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 40%; 4 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 65%; 8 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 60%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 70%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 80%. En otras realizaciones todavía, la formulación oral puede presentar el siguiente perfil: 2 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 30%; 4 horas: de alrededor del 20% a aproximadamente el 60%; 8 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 70%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 75%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 80%.
Las formulaciones transdérmicas según la presente invención, cuando se ensayan usando celdas de difusión de Franz modificada de epidermis humana (según los métodos adaptados de Franz, J. Invest. Dermatol. 64:194-195 (1975) y documento GB-A-2 098 865), en tampón de fosfato amónico a pH 4,0 o superior, mientras se agita el compartimiento receptor, a 300 rpm por ejemplo, y manteniendo la temperatura en 32ºC durante la duración del estudio, pueden presentar el siguiente perfil de disolución: 2 horas: menor de, o igual al, aproximadamente el 40%; 4 horas: de alrededor del 10% a aproximadamente el 70%; 8 horas: de alrededor del 20% a aproximadamente el 80%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 40%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 70%. En otras realizaciones, la formulación transdérmica puede presentar el siguiente perfil: 2 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 30%; 4 horas: de alrededor del 15% a aproximadamente el 60%; 8 horas: de alrededor del 30% a aproximadamente el 70%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 50%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 75%. En otras realizaciones todavía, la formulación transdérmica puede presentar el siguiente perfil: 2 horas: menor de, o igual a, aproximadamente el 25%; 4 horas: de alrededor del 20% a aproximadamente el 50%; 8 horas: de alrededor del 40% a aproximadamente el 70%; 12 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 55%; y 24 horas: mayor de, o igual a, aproximadamente el 80%.
La presente invención proporciona también el uso de una cantidad que disminuye la motilidad gastrointestinal de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, en forma de una formulación de liberación modificada o de liberación modificada y de liberación inmediata combinadas, aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padezca un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal. Tales formulaciones pueden estar en una forma adecuada para, aunque sin limitarse a ellas, administración oral, intranasal, bucal, sublingual o transdérmica. En una realización, el medicamento comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
La presente invención supera las deficiencias y problemas de la técnica anterior proporcionando formulaciones nuevas y eficaces para reducir, prevenir y/o dirigir aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal, estados intestinales que causan los mismos y síntomas de ellos.
Los aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal pueden ser causados por uno o más estados intestinales. Así, la presente invención puede usarse también para reducir, prevenir y/o dirigir directa o indirectamente tales estados intestinales disminuyendo la motilidad gastrointestinal. Los ejemplos de estados intestinales que pueden tratarse, prevenirse y/o dirigirse según la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ellos, trastornos intestinales funcionales que incluyen síndrome de intestino irritable (IBS), distensión abdominal funcional, diarrea funcional y trastorno intestinal funcional no especificado, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerativa; enteritis granulomatosa; enfermedad de Crohn; enfermedades infecciosas del intestino delgado y grueso; espasmo pilórico; calambres abdominales; disenterías leves; diverticulitis; enterocolitis aguda; trastornos intestinales neurógenos que incluyen el síndrome de flexión esplénica y colon neurógeno; colitis espástica; y/o síntomas de cualquiera de los anteriores. Los de experiencia ordinaria en la técnica estarán familiarizados con otros tipos de estados intestinales que producen aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal, que pueden beneficiarse de la presente invención.
Según se usa aquí, la expresión "un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal" significa las circunstancias en las que un sujeto experimenta un aumento de la motilidad del tracto gastrointestinal debido a una enfermedad o un estado anormal. Esos estados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, enfermedades que son reconocidas actualmente tales como trastornos intestinales funcionales que incluyen síndrome de intestino irritable (IBS), distensión abdominal funcional, diarrea funcional y trastorno intestinal funcional no especificado, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerativa; enteritis granulomatosa; enfermedad de Crohn; enfermedades infecciosas del intestino delgado y grueso; espasmo pilórico; calambres abdominales; disenterías leves; diverticulitis; enterocolitis aguda; trastornos intestinales neurógenos que incluyen el síndrome de flexión esplénica y colon neurógeno; colitis espástica; y/o síntomas de cualquiera de los anteriores. También están incluidos los estados o enfermedades que no se reconocen actualmente pero muestran los mismos síntomas clínicos de IBS, IBD, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, tales como aumentos de la motilidad gastrointestinal, malestar abdominal y ruidos intestinales audibles, dolor de calambres y abdominal y utgencia por defecar, el paso de heces sueltas cubiertas con mucosidad y diarrea. Pueden medirse cambios de la motilidad gastrointestinal según la invención por cualquier método conocido, por ejemplo, el ensayo de respiración de hidrógeno tras la administración de lactulosa según Miller et al., Dig. Dis. Sci., 42:10-18, 1997.
Según se usa aquí, el término "N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina" abarca un estereoisómero puro de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, tal como exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, endo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y endo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puras, o una mezcla de cualquiera y todos los estereoisómeros posibles de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, incluyendo exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, endo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y endo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, en cualquiera y todas las proporciones, salvo indicación en contrario. También están incluidas en esta definición mezclas de estereoisómeros de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en las que están presentes en cantidades iguales dos enantiómeros, exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, por ejemplo. Tales mezclas se denominan aquí composiciones "racémicas". También están incluidas en esta definición mezclas que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en las que un estereoisómero está presente en una cantidad mayor que los otros. Por ejemplo, la mezcla puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en la que el estereoisómero exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina está presente en una cantidad mayor que los otros. Tales mezclas se denominan aquí composiciones de "(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida". Alternativamente, la mezcla puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en la que el estereoisómero exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina está presente en una cantidad mayor que los otros. Tales formulaciones se denominan aquí composiciones de "(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida". Además, una mezcla enriquecida puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en la que el estereoisómero exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina es el isómero predominante, presente en una cantidad mayor que, o igual a, un noventa por ciento más que los otros. Tales mezclas se denominan aquí composiciones de "(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura". Alternativamente, una mezcla enriquecida puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en la que el estereoisómero exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina está presente en una cantidad mayor que, o igual a, un noventa por ciento más que los otros. Tales formulaciones se denominan aquí composiciones de "(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura". Un experto en la técnica apreciará que exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina "enriquecida" abarca exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina "sustancialmente pura". También se considera que pueda estar presente N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina como una o más sales aceptables farmacéuticamente en cualquier formulación de la invención.
Según se usa aquí, la expresión formulación o forma de dosificación de "liberación modificada" incluye preparaciones farmacéuticas que consiguen una liberación deseada del fármaco desde la formulación. La expresión "liberación modificada" abarca formulaciones de "liberación extendida" y "liberación retrasada", así como formulaciones que tienen ambas características de liberación extendida y liberación retrasada. La administración de una formulación de liberación modificada a un sujeto puede diseñarse para alterar uno de los muchos parámetros farmacocinéticos de un compuesto activo farmacéuticamente en un sujeto influyendo en su velocidad de liberación. Los ejemplos de tales parámetros farmacocinéticos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la concentración en plasma máxima (Cmax), el tiempo para conseguir una concentración en plasma máxima tras la administración de la formulación (Tmax), el área bajo la curva concentración en plasma-tiempo (AUC), la relación de fluctuación de pico:mínimo (también llamada la relación en plasma de pico:mínimo, o Índice de fluctuación (FI), la vida media de eliminación aparente (t_{1/2}), la velocidad de eliminación aparente (K_{elim}), el margen libre aparente calculado como dosis/AUC (CI) y el volumen de distribución aparente (V_{d}).
\newpage
Una formulación de "liberación extendida" puede extender el tiempo durante el que se mantiene una concentración en plasma dada de un compuesto activo farmacéuticamente o el tiempo durante el cual se observa en un sujeto una influencia o efecto de una dosis eficaz terapéuticamente de un compuesto activo farmacéuticamente, con relación a formulaciones convencionales. Se hace referencia aquí a tales formulaciones como "formulaciones de liberación extendida".
Una formulación de "liberación retrasada" puede diseñarse para retrasar la liberación del compuesto activo farmacéuticamente durante un período especificado. Se hace referencia aquí a tales formulaciones como formulaciones o formas de dosificación de "liberación retrasada" o "comienzo retrasado".
Según se usa aquí, la expresión "formulación de liberación inmediata" se entiende que describe aquellas formulaciones que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en las que más de aproximadamente el 50% de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera de la forma de dosificación en menos de aproximadamente 2 horas. Se hace también referencia aquí a tales formulaciones como "formulaciones convencionales".
Las formulaciones de la presente invención se entiende que abarcan las que contienen todas las combinaciones posibles de componentes que presentan liberación modificada y una combinación de propiedades de liberación modificada y de liberación inmediata. Por ejemplo, una formulación de la invención puede contener componentes que presentan propiedades de liberación extendida y de liberación inmediata, o propiedades de liberación retrasada y de liberación inmediata, o propiedades de liberación extendida y de liberación retrasada, o una combinación de las tres propiedades. Por ejemplo, una formulación que incluye componentes de liberación inmediata y de liberación extendida puede combinarse en una cápsula, que se reviste después con una capa entérica para proporcionar un efecto de liberación retrasada.
Las formulaciones de la presente invención son adecuadas, aunque sin limitarse a ellas, para administración oral, intranasal, bucal, sublingual y transdérmica, cualquiera de las cuales puede tomar forma de una formulación de liberación modificada o liberación modificada y liberación inmediata combinadas.
Según se usa aquí, la expresión administración "intranasal" se entiende que abarca los modos de administración de un compuesto a un sujeto mediante absorción a través de las membranas mucosas de la cavidad nasal, o cualquier administración que se haga a través de la cavidad nasal.
Según se usa aquí, el término "oral" se entiende que abarca los modos de administración de un compuesto a un sujeto a través de la boca. El término oral abarca las expresiones "administración bucal" y "administración sublingual", que se entiende que abarcan los modos de administración de un compuesto a un sujeto mediante absorción a través de las membranas mucosas de la cavidad oral, o cualquier administración que se haga en la que se absorbe el fármaco desde la boca.
Según se usa aquí, la expresión "administración transdérmica" se entiende que abarca los modos de administración de un compuesto a un sujeto mediante absorción a través de la piel. La expresión "formulación transdérmica" se entiende que abarca aquellas formulaciones farmacéuticas, dispositivos y modos de administración que son adecuados para la administración transdérmica de un compuesto en un sujeto. Tales formulaciones pueden incluir vehículos inertes o agentes que sean adecuados farmacéuticamente, además de un compuesto activo farmacéutica-
mente.
Según se usa aquí, la expresión "excipiente aceptable farmacéuticamente" incluye compuestos que sean compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica y no dañinos para el sujeto cuando se administran en cantidades aceptables terapéuticamente.
Según se usa aquí, la expresión "sal aceptable farmacéuticamente" incluye sales que son toleradas fisiológicamente por un sujeto. Tales sales pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico y/u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y/o sulfónicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico, paratoluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, pamoico, metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y similares.
La frase "cantidad reductora de la motilidad gastrointestinal" de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, según se usa aquí, se refiere a la cantidad de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de ella aceptable farmacéuticamente, que, sola o en combinación con otros fármacos, proporciona alguna disminución de la motilidad gastrointestinal. Así, la N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puede producir un beneficio terapéutico en la reducción, prevención y/o dirección de estados o enfermedades que causan un aumento de la motilidad gastrointestinal. El término "tratamiento" según se usa aquí se refiere a cualquier reducción de la motilidad gastrointestinal observada por el uso de un método o formulación según la presente invención. La expresión "cantidad eficaz terapéuticamente", según se usa aquí, se refiere a la cantidad de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, que, sola o en combinación con otros fármacos, es suficiente para reducir al menos un síntoma de los estados o enfermedades que causan un aumento de la motilidad gastrointestinal, que incluyen, aunque sin limitarse a ellos, malestar abdominal y ruidos intestinables audibles, dolor de calambres y abdominal, urgencia para defecar, paso de heces sueltas cubiertas con mucosidad y diarrea.
La expresión "efectos secundarios" según se usa aquí se refiere a efectos fisiológicos observados en un sujeto tras la administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, distintos de una disminución de la motilidad gastrintestinal, que pueden o no resultar de un efecto en el sistema parasimpático. Por ejemplo, tales efectos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, efectos en el ritmo cardíaco, presión sanguínea, visión y función de la vejiga de un sujeto. Los efectos secundarios son a menudo indeseables.
Según se usa aquí, la expresión "primera administración" se refiere a la administración inicial de una formulación de la invención a un sujeto. Alternativamente, se refiere a una administración simple a un sujeto de una formulación de la invención.
Según la invención, puede formularse y/o dosificarse N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, de una manera que maximice sus efectos reductores de la motilidad gastrointestinal mientras se minimice al menos un efecto secundario, tal como efectos en la presión sanguínea, ritmo cardíaco, visión y función de la vejiga de un sujeto.
En algunos aspectos de la invención, se consigue una concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en aproximadamente 3,5 horas, o más tarde, tras una primera administración de una formulación de la invención. La concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puede conseguirse en aproximadamente 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 o 24 horas, o más tarde, o en cualquier momento entre ellos, tras una primera administración según la presente invención.
Además, las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral, intranasal, bucal o sublingual proporcionan un perfil de liberación in vitro en el que la liberación de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina es mínima antes de aproximadamente 2 horas y la liberación es completa en aproximadamente 24 horas. Alternativamente, las formulaciones pueden proporcionar una liberación igual a o menor de aproximadamente el 50% en aproximadamente 2 horas, una liberación menor de o igual a aproximadamente el 70% en aproximadamente 4 horas, una liberación mayor de o igual a aproximadamente el 50% en aproximadamente 8 horas, una liberación mayor de o igual a aproximadamente el 65% en aproximadamente 12 horas y una liberación mayor de o igual a aproximadamente el 80% en aproximadamente 24 horas. Alternativamente, menos de o igual a aproximadamente el 40% se libera en aproximadamente 2 horas, menos de o igual a aproximadamente el 65% se libera en aproximadamente 4 horas, más de o igual a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 12 horas, y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas. Alternativamente, menos de o igual a aproximadamente el 30% se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 20% a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 4 horas, más de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 75% se libera en aproximadamente 12 horas, y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
Además, las formulaciones de la invención adecuadas para administración transdérmica proporcionan un perfil de liberación in vitro en el que la liberación es mínima antes de aproximadamente 2 horas y la liberación es completa en aproximadamente 24 horas o más. Alternativamente, las formulaciones pueden proporcionar una liberación menor de o igual a aproximadamente el 40% en aproximadamente 2 horas, una liberación de alrededor del 10% a aproximadamente el 70% en aproximadamente 4 horas, una liberación de alrededor del 20% a aproximadamente el 80% en aproximadamente 8 horas, una liberación mayor de o igual a aproximadamente el 40% en aproximadamente 12 horas y una liberación mayor de o igual a aproximadamente el 70% en aproximadamente 24 horas. Alternativamente, menos de o igual a aproximadamente el 30% se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 15% a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 4 horas, de alrededor del 30% a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 50% se libera en aproximadamente 12 horas, y más de o igual a aproximadamente el 75% se libera en aproximadamente 24 horas. Alternativamente, menos de o igual a aproximadamente el 25% se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 20% a aproximadamente el 50% se libera en aproximadamente 4 horas, de alrededor del 40% a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 55% se libera en aproximadamente 12 horas, y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
La presente invención proporciona también el uso de una cantidad reductora de la motilidad gastrointestinal de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en combinación con al menos un compuesto activo farmacéuticamente adicional, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padezca un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal. Los ejemplos de otros compuestos activos farmacéuticamente que pueden usarse en combinación con N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina incluyen, aunque sin limitarse a ellos, otros bloqueadores gangliónicos y/o antagonistas de receptores de nicotina (tales como hexametonio, trimetafán, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina (incluyendo isómeros de ella tales como d-tubocurarina), atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio y vencuronio, por ejemplo), agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos (tales como atropina y escopolamina), glicopirrolato, hiscomina, opiáceos (tales como ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína y fentanilo, por ejemplo), agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de 5-HT (tales como hidrocloruro de alosetrón, por ejemplo), bloqueadores de canales de calcio (tales como verapamilo, incluyendo su isómero selectivo intestinal), beta bloqueadores incluyendo beta bloqueadores que tienen efectos en la función gastrointestinal a través de actividad neurógena, agentes usados para tratar diversos síntomas y enfermedades gastrointestinales incluyendo los que alteran el transporte de fluidos a través del intestino o hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos (tales como amilorida y furosemida, por ejemplo), antidiarreicos (tales como bismuto y sandostatina, por ejemplo), antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, sulfasalazina, esteroides (tales como mineralocorticoides, corticosteroides, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona y betametasona, por ejemplo), ácido 5-aminosalicílico, agentes antiinfecciosos (tales como metronidazol, ciprofloxacina y azatioprina, por ejemplo), inmunomoduladores (tales como 6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato, por ejemplo), aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
Puede administrarse N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, con uno o más de tales compuestos activos farmacéuticamente. Pueden administrarse combinaciones de tal modo que N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y el al menos otro compuesto activo farmacéuticamente estén contenidos en la misma forma de dosificación. Alternativamente, las combinaciones pueden administrarse de tal modo que N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y el al menos un compuesto activo farmacéuticamente adicional estén contenidos en formas de dosificación separadas y se administren concomitantemente o secuencialmente. Se consideran también específicamente combinaciones de los compuestos activos farmacéuticamente listados antes con N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
La presente invención proporciona también el uso de una cantidad reductora de la motilidad gastrointestinal de (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padece un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal. Tales formulaciones pueden comprender (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, en las que el estereoisómero (R) o el estereoisómero (S), respectivamente, comprenden de alrededor del 51% a aproximadamente el 100%, o de alrededor del 61% a aproximadamente el 100%, o de alrededor del 71% a aproximadamente el 100%, o de alrededor del 81% a aproximadamente el 100%, o de alrededor del 91% a aproximadamente el 100%, o de alrededor del 95% a aproximadamente el 100%, de la cantidad total de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina presente.
Según la invención, la cantidad en plasma máxima de (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o sustancialmente pura, puede conseguirse en aproximadamente 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 o 24 horas, o más tarde, o en cualquier momento entre ellos, tras una primera administración de (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o sustancialmente pura, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, respectivamente, según la presente invención.
La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina usada según la presente invención puede obtenerse por cualquier método. Se describen ejemplos de tales métodos en las Patentes de los EE.UU. Nº 2.831.027, 2.885.428 y 5.986.142. Las modificaciones de los métodos descritos en estas patentes, así como otras vías de síntesis, son muy conocidas por los de experiencia ordinaria en la técnica y pueden emplearse según la presente invención.
Pueden obtenerse mezclas de cualquiera y de todos los estereoisómeros posibles de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o sales de la misma aceptables farmacéuticamente, por cualquier método adecuado con ese fin. Por ejemplo, puede obtenerse una mezcla racémica de exo-(R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y exo-(S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente, por los métodos descritos en las Patentes de los EE.UU. Nº 2.831.027, 2.885.428 y 5.986.142. Pueden obtenerse (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, por los métodos descritos en la Patente de los EE.UU. Nº 5.039.801 o la Publicación de la Solicitud de Patente de los EE.UU. 20020016371 A1, por ejemplo.
Las formulaciones aceptables farmacéuticamente descritas aquí pueden proporcionarse en forma de una formulación farmacéutica de uso según la presente invención. Tales formulaciones incluyen opcionalmente uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de excipientes adecuados son conocidos por los de experiencia en la técnica y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe (red.), 3ª Edición (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (red.), 20ª edición (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, PA) (al que se hace referencia en adelante como "Remington").
Los excipientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes, agentes de conservación, plastificantes, agentes de gelificación, espesadores, endurecedores, agentes de sedimentación, agentes de suspensión, tensioactivos, humectantes, vehículos, estabilizantes, antioxidantes y combinaciones de ellos.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse en formas de dosificación que son adecuadas para administración a un sujeto por una vía deseada. Se describe después un cierto número de formas de dosificación adecuadas, pero esta descripción no pretende incluir todas las elecciones posibles. Un experto en la técnica tiene familiaridad con las diversas formas de dosificación que son adecuadas para uso en la presente invención, como se describe, por ejemplo, en Remington. La vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad del estado a prevenir, tratar y/o dirigir. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para administracióln oralmente, nasalmente, bucalmente, sublingualmente, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, tópicamente y transdérmicamente.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen, aunque sin limitarse a ellas, cápsulas, sellos, píldoras, pastillas, comprimidos (usando una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, soluciones, suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso, emulsiones líquidas de aceite en agua o de agua en aceite, elixires, jarabes, pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), lavados bucales, pastas y similares, conteniendo cada formulación una cantidad predeterminada de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para proporcionar una cantidad terapéutica del fármaco en una o más dosis.
La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, puede mezclarse con excipientes aceptables farmacéuticamente en la preparación de formas de dosificación para administración oral (cápsulas, pastillas, píldoras, polvos, gránulos y similares). Los excipientes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, vehículos, tales como citrato sódico o fosfato bicálcico; cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o ácido silícico; aglomerantes, tales como hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos o carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de aminio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica; lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos y laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes de tamponación; agentes dispersantes; agentes de conservación; y diluyentes. Los excipientes antedichos se dan sólo como ejemplos y no se pretende que incluyan todas las elecciones posibles. Pueden emplearse también formulaciones sólidas como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Cualquiera de estas formas de dosificación puede rayarse o prepararse opcionalmente con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y revestimientos para modificar la velocidad de liberación, cuyos ejemplos son muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Tales revestimientos pueden comprender carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, barniz farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca, sacarosa, bióxido de titanio, cera o zeína. En una realización, el material de revestimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa. El material de revestimiento puede comprender adicionalmente antiadhesios, tales como talco; plastificantes (dependiendo del tipo de material de revestimiento seleccionado), tales como aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo; opacificantes, tales como bióxido de titanio; y/o agentes colorantes y/o pigmentos. El procedimiento de revestimiento puede realizarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, usando un sistema de cazuelas perforadas tal como los aparatos GLATT®, ACCELACOTA® y/o HICOATER®.
Las formulaciones de la presente invención pueden existir como una formulación de multipartículas. El término "multipartículas" según se usa aquí significa una pluralidad de partículas discretas o agregadas, perlas, glóbulos, gránulos; pastillas o mezclas de ellos sin considerar su tamaño, forma o morfología.
Las pastillas pueden formarse por cualquier procedimiento adecuado, ejemplos de los cuales son conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, los ingredientes pueden granularse en seco o granularse en húmedo mezclando en un aparato adecuado antes de conformarse en pastillas. Los gránulos de los ingredientes a conformar en pastillas también pueden prepararse usando técnicas de pulverización/fluidización o de extrusión/esferonización adecuadas.
Las pastillas pueden formularse con excipientes adecuados para actuar como una pastilla de disolución rápida y/o de fusión rápida en la cavidad oral. También, la pastilla puede estar en forma de una forma de dosificación mascable o efervescente. Con formas de dosificación eferescentes, la pastilla puede añadirse a un líquido adecuado que hace que se desintegre, disuelva y/o disperse.
Las pastillas pueden diseñarse para tener una dureza y una friabilidad apropiadas para facilitar la fabricación a escala industrial usando equipo para producir pastillas a alta velocidad. También, las pastillas pueden empaquetarse o rellenarse en cualquier clase de recipiente. Debe señalarse que la dureza de las pastillas, entre otras propiedades, puede ser influida por la forma de las pastillas. Pueden usarse diferentes formas de pastillas según la presente invención. Las pastillas pueden ser circulares, oblatas, oblongas o de cualquier otra forma. La forma de las pastillas también puede influir en la velocidad de desintegración.
Cualquiera de las formulaciones de la invención puede encapsularse en cápsulas de gelatina blanda y dura, que pueden incluir también alguno de los excipientes descritos antes. Por ejemplo, la forma de dosificación encapsulada puede incluir cargas, tales como lactosa y deslizantes microcristalinos, tales como dióxido de silicio coloidal y talco; lubricantes, tales como estearato magnésico; y agentes desintegrantes, tales como almidón (por ejemplo, almidón de maíz). Usando equipo de llenado de cápsulas, los ingredientes a encapsular pueden molerse juntos, tamizarse, mezclarse, empaquetarse juntos, y entregarse después en una cápsula. Los lubricantes pueden estar presentes en una cantidad de alrededor del 0,5% (p/p) a aproximadamente 2,0% (p/p). En una realización, el lubricante es aproximadamente el 1,25% (p/p) del contenido de la cápsula.
Las formulaciones de la invención, que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, pueden formularse también en una forma de dosificación líquida para administración oral. Las formulaciones adecuadas pueden incluir emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puede formularse como un complejo de resina de intercambio iónico, una partícula microencapsulada, una partícula de liposoma o una partícula o gránulo revestidos con polímero. Estas formulaciones incluyen opcionalmente diluyentes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Los emulsionantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de ellos. Además, las formulaciones de la invención pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saporíferos, coloirantes, perfumantes y agentes de conservación. Los agentes de suspensión adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de ellos. Las formulaciones líquidas pueden entregarse tal cual, o pueden proporcionarse en cápsulas duras o blandas, por ejemplo.
La cantidad de agente de suspensión presente variará según el agente de suspensión particular usado, y de la presencia o ausencia de otros ingredientes que tengan capacidad para actuar como agente de suspensión o contribuyan significativamente a la viscosidad de la formulación. La suspensión puede contener también ingredientes que mejoren su sabor, por ejemplo edulcorantes; enmascaradores de sabor amargo, tales como cloruro sódico; gustos que enmascaran el sabor, tales como contramaro; aumentadores del sabor tales como glutamato monosódico; y agentes saporíferos. Los ejemplos de edulcorantes incluyen edulcorantes en grueso, tales como sacarosa, jarabe de glucosa hidrogenada, los azúcar alcoholes sorbitol y xilitol; y agentes edulcorantes tales como ciclamato sódico, sacarina sódica, aspartamo y glicirrizinato amónico. Las formulaciones líquidas pueden comprender además uno o más agentes de tamponación, según se necesite, para mantener un pH deseado.
Pueden llenarse también con las formulaciones líquidas de la presente invención cápsulas de gelatina blanda. El líquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado o cualquier otro medio líquido deseado que lleve el compuesto activo farmacéuticamente. El líquido puede diseñarse para mejorar la solubilidad del compuesto activo farmacéuticamente por liberación, o puede diseñarse para formar una emulsión o fase dispersa que contenga fármaco por liberación. Los ejemplos de tales métodos son muy conocidos en la técnica. Las cápsulas de gelatina blanda pueden revestirse, como se desee, con un revestimiento funcional. Tales revestimientos funcionales sirven generalmente al propósito de retrasar la liberación del fármaco durante un período predeterminado. Por ejemplo, tales revestimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin estar sometida a ácido o jugos digestivos del estómago. Así, tales revestimientos pueden disolverse o erosionarse al alcanzar un punto deseado del tracto gastrointestinal, tal como el intestino superior.
Las formulaciones de la presente invención pueden proporcionarse también en una forma adecuada para administración intranasal. La entrega nasal de agentes terapéuticos es conocida en a técnica. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Nº 4.428.883, 4.284.648, 4.394.390 y 4.77810. Las formulaciones de la invención adecuadas para administración intranasal comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y están en cualquier forma adecuada para administración intranasal, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, geles, pulverizaciones y soluciones que pueden administrarse en forma de gotas.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal pueden proporcionare como soluciones acuosas, suspensiones o formulaciones viscosas, isotónicas, que pueden tamponarse a un pH seleccionado. Las formulaciones pueden estar en forma de geles, lociones, ungüentos, cremas y similares, y contendrán típicamente una cantidad suficiente de un agente de espesamiento de modo que la viscosidad sea de alrededor de 2.500 a aproximadamente 6.500 cps, aunque pueden emplearse formulaciones más viscosas, incluso de hasta aproximadamente 10.000 cps.
La concentración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en las formulaciones para administración intranasal puede variar según factores tales como el estado a tratar, la edad y el peso (o talla) del sujeto. Las formulaciones de la invención pueden contener N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en una concentración de alrededor de 1 mg/ml a aproximadamente 2.000 mg/ml. El volumen de una unidad de dosificación puede ser de alrededor de 0,05 ml a aproximadamente 0,3 ml.
La isotonicidad deseada de la formulación puede conseguirse usando cloruro sódico, u otros agentes aceptables farmacéuticamente tales como dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol u otros solutos inorgánicos u orgánicos.
La viscosidad de las formulaciones puede mantenerse en el nivel deseado usando un agente de espesamiento aceptable farmacéuticamente. Los agentes de espesamiento adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carbomer.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal pueden contener también un humectante aceptable farmacéuticamente para inhibir el secado de la membrana mucosa y prevenir irritación. Los humectantes aceptables farmacéuticamente que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sorbitol, propilenglicol o glicerol. La concentración del humectante seleccionado variará con el agente seleccionado.
Puede conseguirse una absorción aumentada a través de la membrana nasal empleando un tensioactivo aceptable farmacéuticamente. Los tensioactivos aceptables farmacéuticamente que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, derivados de polioxietileno de ésteres parciales de ácidos grasos de anhídridos de sorbitol tales como Tween 80, Polyoxyl 40 Stearate, Polyoxyethylene 50 Stearate y Octoxynol. Estos tensioactivos pueden usarse en un intervalo de alrededor del 1% a aproximadamente el 10%, en base al peso total de la formulación.
Las formulaciones intranasales pueden incluir también un agente de conservación aceptable farmacéuticamente. Los agentes de conservación que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alcohol bencílico, parabens, timerosal, clorobutanol y cloruro de benzalconio. Estos agentes de conservación pueden usarse en una cantidad variable de alrededor del 0,02% a aproximadamente el 2%, en base al peso total de la formulación.
Para administración bucal o sublingual, las formulaciones de la invención pueden proporcionarse en forma de una pastilla, parche, comprimido o en forma libre, tal como un gel, ungüento, crema o goma. Se describen ejemplos de formulaciones y dispositivos bucales o sublinguales adecuados en, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Nº 5.863.555, 5.849.322, 5.766.620, 5.516.523, 5.346.701, 4.983.395 y 4.849.224. Tales formulaciones y dispositivos pueden usar un adhesivo adecuado para mantener el dispositivo en contacto con la mucosa bucal. Se encuentran ejemplos de adhesivos adecuados en, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Nº 3.972.995, 4.259.314, 4.680.323, 4.740.365, 4.573.996, 4.292.299, 4.715.369, 4.876.092, 4.855.142, 4.250.163, 4.226.848 y 4.946.580. Típicamente, el adhesivo comprende una matriz de un polímero hidrófilo, por ejemplo, soluble o hinchable en agua, o mezcla de polímeros, que puede adherirse a una superficie mucosa húmeda. Estos adhesivos pueden formularse como ungüentos, películas delgadas, pastillas, comprimidos y otras formas.
Para administración rectal o vaginal, las formulaciones de la invención pueden proporcionarse como un supositorio. Los supositorios pueden comprender uno o más excipientes no irritantes tales como, por ejemplo, polietilenglicol, una cera de supositorios o un salicilato. Tales excipientes pueden seleccionarse sobre la base de propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura corporal se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo. La formulación puede proporcionarse alternativamente como un enema para entrega rectal. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal incluyen también pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contengan tales vehículos, cuyos ejemplos se conocen en la técnica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica o transdérmica incluyen, aunque sin limitarse a ellas, polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Tales formulaciones pueden contener excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc o mezclas de ellos. Los polvos y pulverizaciones pueden contener también excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida. Adicionalmente, las pulverizaciones pueden contener propulsores, tales como clorofluoro-hidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y/o propano.
La entrega sistémica de compuestos activos farmacéuticamente mediante administración transdérmica tiene las ventajas de la accesibilidad de la piel, así como de la aceptabilidad y conformidad del sujeto. En general, los dispositivos de entrega transdérmica de la invención pueden dividirse en categorías, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, sistemas modulados por membrana, controlados en difusión por adhesivo, de tipo dispersión en matriz y de microdepósito. Véase Remington, Capítulo 47, págs. 903-929.
Para sistemas modulados por membrana, el depósito de fármaco está encapsulado generalmente en un compartimiento poco profundo moldeado a partir de un soporte impermeable a fármacos y una membrana polímera controladora de la velocidad. Se libera N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina a través de la membrana controladora de la velocidad, que puede ser micropórosa o no porosa. En la superficie externa de la membrana, puede aplicarse una capa de polímero adhesivo, hipoalergénico, compatible con fármacos, para conseguir el contacto del dispositivo de entrega con la piel del sujeto. Los ejemplos del polímero adhesivo, hipoalergénico, compatible con fármacos, incluyen, aunque sin limitarse a ellos, adhesivos de silicona y poliacrilato. La velocidad de liberación del fármaco puede alterarse variando la composición del polímero, el coeficiente de permeabilidad o el espesor de la membrana limitadora de velocidad y el adhesivo.
En sistemas transdérmicos controlados en difusión de adhesivo, el depósito de fármaco se formula generalmente dispersando directamente el fármaco en una matriz de polímero adhesivo y extendiendo la dispersión sobre una lámina plana de soporte impermeable a fármaco para formar una capa delgada de depósito de fármaco. Por encima de esta capa se ponen capas adicionales de polímeros adhesivos que no contienen fármaco de espesor constante. La matriz de adhesivo puede prepararse mezclando una solución de polímero adhesivo, que puede comprarse comercialmente, o disolviendo un sólido adhesivo en un disolvente adecuado, con una solución de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina disuelta o dispersa uniformemente, si se desea en aumentadores. La mezcla puede verterse en un molde o colarse sola o en un material de soporte deseado. Puede dejarse la colada para que se evapore el disolvente a temperatura ambiente o en un horno a una temperatura ligeramente elevada. Después de evaporarse el disolvente, la matriz de adhesivo toma forma de una película de polímero adhesivo, que puede tener un espesor en el intervalo de aproximadamente 50 a 100 \mum.
Los sistemas transdérmicos de tipo dispersión en matriz incluyen generalmente depósitos de fármaco que se forman dispersando un fármaco en un polímero hidrófobo o lipófilo y moldeándolo después en un disco con una superficie específica definida y espesor controlado. Opcionalmente, el fármaco puede dispersarse homogéneamente. El disco puede pegarse después sobre una placa de base oclusiva en un compartimiento preparado a partir de un soporte impermeable a fármacos. El polímero adhesivo puede extenderse a lo largo de la circunferencia del disco para formar un borde, que puede aplicarse después a la piel de un sujeto.
En sistemas de microdepósito, el depósito de fármaco puede prepararse suspendiendo las partículas de fármaco en una solución acuosa de polímero soluble en agua y dispersándolo después en un polímero lipófilo, por ejemplo, mediante fuerza mecánica de alto cizallamiento, para formar esferas microscópicas, no lixiviables, de fármaco. Opcionalmente, el fármaco puede dispersarse homogéneamente. Las esferas son eficaces para liberar fármaco atrapado a una velocidad suficiente para conseguir la velocidad de permeación de la piel deseada. Tales partículas pueden incluir un polímero hidrófilo escogido, por ejemplo, entre poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, poli(ácido acrílico) y celulosas. Las partículas pueden ser liposomas. La dispersión se estabiliza después reticulando el polímero in situ, produciendo un disco que contiene fármaco con una superficie específica constante y espesor fijado. El disco puede situarse después en el centro de un sistema paquidérmico rodeado por un borde adhesivo.
En formulaciones transdérmicas según la invención, pueden estar presentes compuestos activos farmacéuticamente en cualquier capa que comprenda el dispositivo de entrega transdérmica. La cantidad de compuestos activos farmacéuticamente presentes en cada capa puede variarse según la velocidad de liberación deseada para cada uno. Por ejemplo, puede variarse una cantidad de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina cargada en la matriz de adhesivo variando su concentración en la mezcla de colada y el espesor de la matriz de adhesivo. La cantidad de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en la matriz de adhesivo de un área de parche dada debe ser suficiente para proporcionar un efecto de reducción de la motilidad gastrointestinal durante el intervalo de alrededor de 4 horas a aproximadamente 7 días, o durante el intervalo de alrededor de 4 horas a aproximadamente 72 horas, o durante el intervalo de alrededor de 4 a aproximadamente 48 horas, o durante el intervalo de alrededor de 4 horas a aproximadamente 24 horas, o cualquier número de horas entre ellas.
Los dispositivos transdérmicos según la presente invención pueden incluir N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina formulada e incorporada al sistema transdérmico en una forma microencapsulada o liposómica. Estas formas pueden mejorar las características de elaboración, estabilidad, tolerancia o entrega del sistema.
Los dispositivos transdérmicos según la presente invención pueden incluir también un aumentador eficaz para aumentar la velocidad de permeación de la piel de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Los aumentadores que pueden usarse ventajosamente para aumentar la administración transdérmica de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos. Tales compuestos son generalmente hidrófobos o tienen solubilidad en agua limitada, y los compuestos pueden tener un peso molecular de alrededor de 150 a aproximadamente 300 Daltons. Los alcoholes grasos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alcohol estearílico y alcohol oleílico. Los ácidos grasos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido oleico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido caprílico, monoglicéridos, diglicéridos, acilcolinas, ácidos caprílicos, acilcarnitinas, caprato sódico y ácido palmitoleico. Pueden usarse también ésteres de ácidos grasos que contienen 10, 11, 12 o más carbonos. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, miristato de isopropilo y ésteres de metilo y etilo de ácido oleico y láurico.
Pueden usarse también aumentadores iónicos. Los aumentadores iónicos que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, laurilsulfato sódico, laurato sódico, polioxietilen20-cetiléter, lauret-9, dodecilsulfato sódico y sulfosuccinato de dioctilsodio.
Pueden usarse también sales biliares. Las sales biliares que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellas, glicolato sódico, desoxicolato sódico, taurocolato sódico, taurodihidrofusidato sódico y glicodihidrofusidato sódico.
\newpage
Pueden usarse también agentes de quelación como aumentadores. Los ejemplos de agentes de quelación que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, EDTA, ácido cítrico y salicilatos.
Otro grupo de aumentadores incluye alcoholes de bajo peso molecular. Tales alcoholes pueden tener un peso molecular menor de aproximadamente 200 Daltons, o menor de aproximadamente 150 Daltons o menor de aproximadamente 100 Daltons. Pueden ser también hidrófilos, que tienen generalmente una solubilidad en agua mayor del 2% p, 5% p o 10% p, a temperatura ambiente. Los ejemplos de tales alcoholes incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metanol, etanol, propanol, isoipropanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, polietilenglicol, propanodiol y propilenglicol.
También pueden usarse sulfóxidos como aumentadores. Los ejemplos de sulfóxidos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sulfóxido de dimetilo y sulfóxido de decmetilo.
Otros aumentadores que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, urea y sus derivados, ureas cíclicas insaturadas, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ciclodextrina, derivados de enamina, terpenos, liposomas, acilcarnitinas, colinas, péptidos (icluyendo secuencias de poliarginina o secuencias ricas en arginina), peptidomiméticos, ftalato de dietilhexilo, miristato de octildodecilo, isoestearato de isoestearilo, triglicérido caprílico/cáprico, oleato de glicerilo y diversos aceites (tales como aceite de gualteria o eucaliptol).
Otros ejemplos de aumentadores adecuados para su uso en la presente invención se proporcionan por Santus, G.C. et al., Journal of Controlled Release, 25:1-20 (1993) y Remington.
Las formulaciones transdérmicas según la invención pueden incluir al menos un compuesto activo farmacéuticamente además de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Entre los al menos un compuesto activo farmacéuticamente que pueden usarse en la presente invención están, por ejemplo, otros bloqueadores gangliónicos y/o antagonistas de receptores nicotínicos (tales como hexametonio, trimetafan, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina (incluyendo isómeros de ella tales como d-tubocurarina), atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio y vencuronio, por ejemplo), agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, glicopirrolato, atropina, hiscomina, escopolamina, opiáceos (tales como ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína y fentanilo, por ejemplo), agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de 5-HT (tales como hidrocloruro de alosetrón, por ejemplo), bloqueadores de canales de calcio (tales como verapamilo, incluyendo sus isómeros selectivos intestinales), beta bloqueadores, beta bloqueadores que tienen efectos en la función gastrointestinal a través de actividad neurógena, agentes usados para tratar diversos síntomas y enfermedades gastrointestinales incluyendo los que alteran el transporte de fluidos a través del intestino o hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos (tales como amilorida y fuosemida, por ejemplo), antidiarreicos (tales como bismuto y sandostatina, por ejemplo), antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, sulfasalazina, esteroides (tales como mineralocorticoides, corticosteroides, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona y betametasona, por ejemplo), ácido 5-aminosalicílico, agentes antiinfecciosos (tales como metronidazol, ciprofloxacina y azatioprina, por ejemplo), inmunomoduladores (tales como 6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato, por ejemplo), aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
El adhesivo usado en un parche transdérmico de tipo matriz de adhesivo puede seleccionarse entre cualquier adhesivo aceptable para uso en parches farmacéuticos. Por ejemplo, un adhesivo puede basarse en poliisobutilenos, acrílicos o silicona. El adhesivo seleccionado puede depender en parte del aumentador o aumentadores escogidos, y de la cantidad de fármaco y aumentador cargados en la matriz. El adhesivo debe conservar sus propiedades adhesivas en presencia de estos aditivos, y proporcionar pegajosidad para una buena adhesión instantánea a la piel, buena adhesión durante todo el período de tratamiento y separación limpia de la piel después del tratamiento. Algunos adhesivos adecuados incluyen los disponibles de Avery Chemical Corp. y de National Starch and Chemical Company.
Adicionalmente, el parche transdérmico de la invención puede usarse en combinación con un dispositivo ayudado por energía para aumentar la entrega de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Los ejemplos de tales dispositivos ayudados por energía incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dispositivos iontoforéticos, solares y térmicos.
En un dispositivo de entrega de fármacos con iontoforesis, puede conectarse una batería a dos electrodos del dispositivo y ponerse los electrodos en la piel. El fármaco se pone en contacto con un electrodo (por ejemplo, un fármaco positivo puede ponerse en contacto con el electrodo positivo) y, cuando se aplique una corriente de bajo voltaje a través de los electrodos, el fármaco migrará a través de la piel hacia el electrodo opuesto, entrando por ello en el cuerpo. La cantidad de fármaco entregada puede ser función de la corriente aplicada y del tiempo de tratamiento, y estos parámetros son conocidos por los expertos en la técnica. La iontoforesis y los dispositivos iontoforéticos se discuten, por ejemplo, por Ranade et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS, CRC Press, Capítulo 6, (1996); Tyle, Pharmaceutical Res., 3:318 (1986); y Banga et al., J. Controlled Release, 7:1-24 (1988).
Los perfiles de liberación y las velocidades de permeación de la piel de las formulaciones transdérmicas de la presente invención pueden determinarse usando un ensayo de difusión in vitro según métodos adaptados de Franz, J. Invest. Dermatol. 64:194-195 (1975) y documento GB-A-2-098 865.
Para administración parenteral, tal como administración por inyección (incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, subcutánea, inyección de bolus, intramuscular, intraperitoneal e intravenosa), las formulaciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones, soluciones o emulsiones isotónicas, en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes. Alternativamente, las formulaciones pueden proporcionarse en forma seca tal como un sólido en polvo, cristalino o liofilizado, para reconstitución antes de usar con agua estéril exenta de pirógenos o solución salina isotónica. Pueden presentarse, por ejemplo, en ampollas o viales estériles.
Los ejemplos de excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites, ésteres orgánicos inyectables y mezclas de ellos. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de tensioactivos.
Estas formulaciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes de conservación, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse por inclusión de diversos agentes antibacterianos y/o antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las formulaciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Además, puede producirse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y/o gelatina.
Para prolongar o extender el efecto terapéutico de un fármaco, puede ser deseable retardar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramusclar. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga baja solubilidad. Alternativamente, puede conseguirse una liberación modificada de formas inyectadas por encapsulación de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en un polímero biodegradable o biocompatible que controle la velocidad de liberación de fármaco. Alternativamente, pueden usarse formulaciones de liposomas. La velocidad de absorción del fármaco depende generalmente entonces de su velocidad de disolución, que puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, puede conseguirse la absorción retrasada de una forma administrada parenteralmente disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceite.
Además de las formas de dosificación de la invención descritas aquí, las formulaciones de la presente invención pueden formularse en una forma de dosificación oral que modifique la liberación de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Se conocen en la técnica ejemplos de formulaciones de liberación modificada y se describen, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Las ventajas de formulaciones de liberación modificada pueden incluir actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y conformidad del sujeto aumentada.
Se describe después un cierto número de formas de dosificación modificadas adecuadas para ser usadas. Puede encontrarse una discusión más detallada de tales formas en, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (red.), Marcel Decker, Inc., Nueva York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (red.), Marcel Decker, Inc., Nueva York (1992).
Los ejemplos de formulaciones modificadas o de liberación extendida incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sistemas controlados en difusión, de matriz, osmóticos y de intercambio iónico. Estas pueden estar en forma de formas de dosificación simples (monolíticas) o de multiunidades. Con formas de dosificación de liberación extendida controladas en difusión, la formulación que contiene la sustancia activa de interés puede rodearse por una membrana semipermeable. Las membranas semipermeables incluyen aquellas que son permeables en mayor o menor medida a agua y soluto. Esta membrana puede incluir polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua, y pueden presentar características de solubilidad dependiente del pH y/o independiente del pH. Se describen con detalle después polímeros de estos tipos. Generalmente, las características de la membrana polímera (por ejemplo, la composición de la membrana) determinarán la naturaleza de liberación de la forma de dosificación.
Formas de dosificación basadas en matriz
Los sistemas de tipo matriz comprenden una sustancia activa de interés, mezclada con polímeros solubles en agua, por ejemplo, hidrófilos, o polímeros insolubles en agua, por ejemplo, hidrófobos. Generalmente, las propiedades del polímero usado en una forma de dosificación de liberación modificada afectarán al mecanismo de liberación. Por ejemplo, la liberación del ingrediente activo de una forma de dosificación que contenga un polímero hidrófilo puede transcurrir mediante difusión y/o erosión superficial. Los mecanismos de liberación desde sistemas farmacéuticos son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los sistemas de tipo matriz también pueden ser monolíticos o multiunidades, y pueden ser revestidos con membranas polímeras solubles en agua y/o insolubles en agua, cuyos ejemplos se han descrito antes.
Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse usando, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo. Puede aplicarse después según la invención un revestimiento funcional, como se ha indicado antes. Adicionalmente, puede aplicarse una capa de barrera o cierre sobre un núcleo de pastilla de matriz antes de aplicar un revestimiento funcional. La capa de barrera o cierre puede servir al propósito de separar un ingrediente activo de un revestimiento funcional, que pueda interactuar con el ingrediente activo, o puede impedir que tome contacto humedad con el ingrediente activo. Se proporcionan después detalles de barreras y cierres.
En una forma de dosificación basada en matriz según la presente invención, se dispersan dentro de una matriz polímera N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y opcionalmente excipiente(s) aceptable(s) farmacéuticamente, la cual comprende típicamente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. El fármaco puede liberarse de la forma de dosificación por difusión y/o erosión. Tales sistemas de matriz se describen con detalle por Wise y Kydonieus, supra.
Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol y/o mezclas de ellos.
Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), polivinilisobutiléter, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) y poliuretano, y/o mezclas de ellos.
Los excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, vehículos, tales citrato sódico y fosfato bicálcico; cargas o extensores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco y ácido silícico; aglomerantes, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato cálcico, almidón de patata y de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, EXPLOTAB®, crospovidona y carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica; lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos y laurilsulfato sódico; estabilizantes, tales como ácido fumárico; agentes colorantes; agentes de tamponación; agentes dispersantes; agentes de conservación; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes antedichos se dan sólo como ejemplos y no se pretende que incluyan todas las elecciones posibles. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o pueden clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones son sólo descriptivas, y no se pretende que limiten ningún uso de un excipiente particular.
Por ejemplo, una forma de dosificación basada en matriz puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina; una carga, tal como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL®); un polímero aglomerante/de liberación controlada, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAB®, crospovidona o almidón; un lubricante, tal como estearato magnésico o ácido esteárico; un tensioactivo, tal como laurilsulfato sódico o polisorbatos; y un agente de deslizamiento, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSIL®) o talco.
Las cantidades y tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de la invención se seleccionan generalmente para conseguir un perfil de liberación deseado de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, como se describe después. Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación a la cantidad de polímero soluble en agua, la liberación del fármaco puede retrasarse o retardarse. Esto es debido, en parte, a una impermeabilidad aumentada de la matriz polímera y, en algunos casos, a una velocidad de erosión disminuida durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal.
Formas de dosificación de bomba osmótica
En otra realización, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica. En una forma de dosificación de bomba osmótica, un núcleo que contiene N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina y opcionalmente uno o más excipientes osmóticos se encierra típicamente por una membrana permeable selectivamente que tiene al menos un orificio. La membrana permeable selectivamente es permeable generalmente a agua, pero impermeable al fármaco. Cuando se expone el sistema a fluidos corporales, el agua penetra a través de la membrana permeable selectivamente en el núcleo que contiene el fármaco y excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica aumenta dentro de la forma de dosificación. Como consecuencia, se libera el fármaco a través del(de los) orificio(s) tratando de igualar la presión osmótica a través de la membrana permeable selectivamente.
En bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimientos internos en el núcleo. El primer compartimiento contiene el fármaco y el segundo compartimiento puede contener un polímero, que se hincha por contacto con fluido acuoso. Después de la ingestión, este polímero se hincha en el compartimiento que contiene el fármaco, disminuyendo el volumen ocupado por el fármaco, entregando por ello el fármaco desde el dispositivo a una velocidad controlada durante un período de tiempo extendido. Tales formas de dosificación se usan a menudo cuando se desea un perfil de liberación de orden cero.
Las bombas osmóticas son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Nº 4.088.864, 4.200.098 y 5.573.776 describen bombas osmóticas y métodos para su fabricación. Las bombas osmóticas útiles según la presente invención pueden formarse comprimiendo una pastilla de un fármaco activo osmóticamente, o un fármaco inactivo osmóticamente en combinación con un agente activo osmóticamente, y revistiendo después la pastilla con una membrana permeable selectivamente que es permeable a a un fluido de base acuosa exterior pero impermeable al fármaco y/o agente osmótico.
Pueden perforarse uno o más orificios de entrega a través de la pared de la membrana permeable selectivamente. Alternativamente, pueden formarse uno o más orificios en la pared incorporando a la pared materiales formadores de poros lixiviables. En funcionamiento, el fluido de base acuosa exterior se embebe a través de la pared de la membrana permeable selectivamente y toma contacto con el fármaco para formar una solución o suspensión del fármaco. La solución o suspensión de fármaco se bombea después fuera a través del orificio a medida que se embebe fluido reciente a través de la membrana permeable selectivamente.
Los materiales típicos para la membrana permeable selectivamente incluyen polímeros permeables selectivamente conocidos en la técnica como útiles en membranas de ósmosis y ósmosis inversa, tales como acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, acetaldehído acetato de dimetilo, acetato de celulosa carbamato de etilo, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, acetato ftalato de celulosa, acetato de celulosa carbamato de metilo, acetato succinato de celulosa, acetato de celulosa aminoacetato de dimetilo, acetato de celulosa carbamato de etilo, acetato cloroacetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctonoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentaniato de celulosa, acetato valerato de celulosa, acetato succinato de celulosa, propionato succinato de celulosa, metilcelulosa, acetato p-toluenosulfonato de celulosa, acetato butirato de celulosa, derivados de poliestireno reticulados ligeramente, poli(estireno sulfonato sódico), poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio), acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y/o mezclas de ellos.
Los agentes osmóticos que pueden usarse en la bomba son típicamente solubles en el fluido que entra en el dispositivo tras la administración, produciendo un gradiente de presión osmótica a través de la pared permeable selectivamente frente al fluido exterior. Los agentes osmóticos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sulfato magnésico, sulfato cálcico, cloruro magnésico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfato sódico, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, polímeros hidrófilos tales como polímeros de celulosa, y/o mezclas de ellos.
Como se ha discutido antes, la forma de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimiento que contiene un polímero hinchable. Los polímeros hinchables adecuados interactúan típicamente con agua y/o fluidos biológicos acuosos, que los hace hincharse o expandirse hasta un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables presentan la capacidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos acuosos, reteniendo una porción significativa de tales fluidos embebidos dentro de su estructura polímera, para aumentar la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o expandirse hasta un grado muy alto, presentando usualmente un aumento de volumen de 2 a 50 veces. Los polímeros pueden estar no reticulados o reticulados. En una realización, los polímeros hinchables son polímeros hidrófilos.
Los polímeros adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, poli(metacrilato de hidroxialquilo), que tiene un peso molecular de 30.000 a 5.000.000 Daltons; kappa-carrageenano; polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 10.000 a 360.000 Daltons; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrólitos; poli(alcohol vinílico) que tiene bajas cantidades de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30.000 Daltons; una mezcla que incluye metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolímero hinchable en agua, insoluble en agua, producido formando una dispersión de anhídrido maleico finamente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; y/o mezclas de cualesquiera de los anteriores.
El término "orificio" según se usa aquí comprende medios y métodos adecuados para liberar el fármaco de la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han perforado a través de la membrana permeable selectivamente por procedimientos mecánicos. Alternativamente, puede formarse un orificio incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en la membrana permeable selectivamente. En tales casos, los poros de la membrana permeable selectivamente forman un "pasillo" para el paso del fármaco. Tales formulaciones de "pasillos" se describen en, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. Nº 3.845.770 y 3.916.899.
Las bombas osmóticas útiles según esta invención pueden fabricarse por técnicas conocidas. Por ejemplo, el fármaco y otros ingredientes pueden molerse juntos y comprimirse en un sólido que tenga las dimensiones deseadas (por ejemplo, correspondientes al primer compartimiento). Se forma después el polímero hinchable, se pone en contacto con el fármaco y se rodean ambos con el agente permeable selectivamente. Si se desea, el componente fármaco y el componente polímero pueden comprimirse juntos antes de aplicar la membrana permeable selectivamente. La membrana permeable selectivamente puede aplicarse por cualquier método adecuado, por ejemplo, moldeando, pulverizando o bañando.
Formas de dosificación modificadas con membrana
Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención pueden proporcionarse también como formulaciones modificadas con membrana. Las formulaciones modificadas con membrana de la presente invención puede fabricarse preparando un núcleo de liberación rápida, que puede ser de tipo monolítico (por ejemplo, pastilla) o multiunidades (por ejemplo, glóbulos), y revistiendo el núcleo con una membrana. El núcleo modificado con membrana puede revestirse después adicionalmente con un revestimiento funcional. Entre el núcleo modificado con membrana y el revestimiento funcional, puede aplicarse una barrera o cierre. Se proporcionan después detalles de formas de dosificación modificadas con membrana.
Por ejemplo, puede proporcionarse N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en una formulación modificada con membrana multipartículas. Puede formarse N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en un núcleo activo aplicando el compuesto a una semilla sin par que tiene un diámetro medio en el intervalo de alrededor de 0,4 a aproximadamente 1,1 mm o de alrededor de 0,85 a aproximadamente 1,00 mm. La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina puede aplicarse con o sin excipientes adicionales sobre los núcleos inertes , y puede pulverizarse con una solución o suspensión usando un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, revestimiento Wurster) o un sistema de revestimiento en cazuela. Alternativamente, puede aplicarse como un polvo sobre los núcleos inertes usando un aglomerante para unir la N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sobre los núcleos. También pueden formarse núcleos activos por extrusión del núcleo con plastificantes adecuados (descritos después) y cualesquiera otros auxiliares de elaboración según sea necesario.
Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención comprenden al menos un material polímero, que se aplica como un revestimiento de membrana a los núcleos que contienen fármaco. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y/o mezclas de ellos.
Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo) y poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), polivinilisobutiléter, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliuretano, y/o mezclas de ellos.
Los polímeros EUDRAGIT® (disponibles de Rohm Pharma) son sustancias lacas polímeras basadas en acrilatos y/o metacrilatos. Un polímero adecuado que es libremente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT® RL. Un polímero adecuado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT® RS. Otros polímeros adecuados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y agua, y presentan una permeabilidad dependiente del pH, incluyen, aunque sin limitarse a ellos, EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® E.
Los EUDRAGIT® RL y RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. Los EUDRAGIT® RL y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS), respectivamente, independientes del pH. Los polímeros se hinchan en agua y jugos digestivos, de manera independiente del pH. En estado hinchado, son permeables a agua y a compuestos activos disueltos.
EUDRAGIT® L es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y éster de metilo de ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura. Se hace soluble en condiciones de neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT® L es dependiente del pH. Por encima de pH 5,0, el polímero resulta crecientemente permeable.
En una realización que comprende un forma de dosificación modificada con membrana, el material polímero comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio o una mezcla de ellos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® L (Rohm Pharma) son particularmente adecuados para su uso en las formulaciones de liberación modificada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles. Sus películas de polímero son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pHs más altos, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® L pueden usarse como componentes simples en el revestimiento de polímero o en combinación en cualquier relación. Usando una combinación de los polímeros, el material polímero puede presentar una solubilidad a un pH entre los pHs a los que son solubles separadamente EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S.
El revestimiento de membrana puede comprender un material polímero que comprende una proporción principal (es decir, mayor del 50% del contenido polímero total) de uno o más polímeros solubles en agua aceptables farmacéuticamente, y opcionalmente una pequeña proporción (es decir, menos del 50% del contenido polímero total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables farmacéuticamente. Alternativamente, el revestimiento de membrana puede comprender un material polímero que comprende una proporción principal (es decir, mayor del 50% del contenido polímero total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables farmacéuticamente y opcionalmente una pequeña proporción (es decir, menor del 50% del contenido polímero total) de uno o más polímeros solubles en agua aceptables farmacéuticamente.
Los copolímeros de metacrilato de amonio tales como EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL son adecuados para su uso en las formulaciones de liberación modificada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones tampón o fluidos digestivos en el intervalo completo de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y fluidos digestivos independientemente del pH. En estado hinchado son permeables a agua y activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la relación de grupos acrilato de etilo (EA), metacrilato de metilo (MMA) y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TAMCI) en el polímero. Los polímeros que tienen relaciones EA:MMA:TAMCI de 1:2:0,2 (EUDRAGIT® RL) son más permeables que aquellos con relaciones de 1:2:0,1 (EUDRAGIT® RS). Los polímeros de EUDRAGIT® RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Los polímeros de EUDRAGIT® RS son películas insolubles de baja permeabilidad.
Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse en cualquier relación deseada. Por ejemplo, puede usarse una relación de EUDRAGIT® RS: EUDRAGIT® RL (90:10). Las relaciones pueden ajustarse además para proporcionar un retraso en la liberación del fármaco. Por ejemplo, la relación de EUDRAGIT® RS: EUDRAGIT® RL puede ser de alrededor de 100:0 a aproximadamente 80:20, de alrededor de 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier relación entre ellas. En tales formulaciones, el polímero EUDRAGIT® RS menos permeable comprendería generalmente la mayoría del material polímero.
Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polímero con el fin de conseguir el retraso deseado en la liberación del fármaco. Pueden usarse relaciones de copolímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, EUDRAGIT® RS) a copolímero de ácido metacrílico en el intervalo de alrededor de 99:1 a aproximadamente 20:80. Los dos tipos de polímeros pueden combinarse también en el mismo material polímero, o proporcionarse como capas separadas que se aplican al núcleo.
Además de los polímeros EUDRAGIT® descritos antes, puede usarse un cierto número de otros copolímeros tales para controlar la liberación de fármaco. Éstos incluyen copolímeros de ésteres metacrilato (por ejemplo, EUDRAGIT® NE 30D). Puede encontrarse información adicional sobre los polímeros EUDRAGIT® en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (red. James McGinity, Marcel Dekker Inc., Nueva York, págs. 109-114).
La membrana de revestimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles para aumentar la permeabilidad del material polímero. Convenientemente, el excipiente soluble se selecciona entre un polímero soluble, un tensioactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polivinilpirrolidona, polieilenglicol, cloruro sódico, tensioactivos tales como laurilsulfato sódico y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, alcoholes de azúcares tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantano, dextrinas y maltodextrinas. En algunas realizaciones, pueden usarse como excipientes solubles polivinilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol. El(los) excipiente(s) soluble(s) puede(n) usarse en una cantidad de alrededor del 1% a aproximadamente el 10% en peso, en base al peso seco total del polímero.
En otra realización, el material polímero comprende uno o más polímeros insolubles en agua, que son también insolubles en fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos formadores de poros solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede comprender un terpolímero de poli(cloruro de vinilo), poli(acetato de vinilo) y/o poli(alcohol vinílico). Los compuestos formadores de poros solubles en agua adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sacarosa, cloruro sódico, cloruro potásico, polivinilpirrolidona y/o polietilenglicol. Los compuestos formadores de poros pueden distribuirse uniforme o aleatoriamente por todo el polímero insoluble en agua. Típicamente, los compuestos formadores de poros comprenden de alrededor de 1 parte a aproximadamente 35 partes por cada alrededor de 1 a aproximadamente 10 partes de los polímeros insolubles en agua.
Cuando tales formas de dosificación toman contacto con los medios de disolución (por ejemplo, fluidos intestinales), los compuestos formadores de poros dentro del material polímero se disuelven para producir una estructura porosa a cuyo través se difunde el fármaco. Tales formulaciones se describen con más detalle en la Patente de los EE.UU. Nº 4.557.925. La membrana porosa puede revestirse también con un revestimiento entérico, como se describe aquí, para inhibir la liberación en el estómago.
Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación modificada formadora de poros puede comprender N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina; una carga, tal como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL®); un aglomerante/polímero de liberación modificada, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAB®, crospovidona o almidón; un lubricante, tal como estearato magnésico o ácido esteárico; un tensioactivo, tal como laurilsulfato sódico o polisorbatos; y un agente de deslizamiento, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSIL®) o talco.
El material polímero puede incluir también uno o más agentes auxiliares tales como cargas, plastificantes y/o agentes antiespumación. Las cargas representativas incluyen talco, sílice de pirólisis, monoestearato de glicerilo, estearato magnésico, estearato cálcico, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y trisilicato magnésico. La cantidad de carga usada varía típicamente de alrededor del 2% a aproximadamente el 300% en peso, y puede variar de alrededor del 20% a aproximadamente el 100%, en base al peso seco total del polímero. En una realización, la carga es talco.
Las membranas de revestimiento, y así mismo los revestimientos funcionales, pueden incluir también un material que mejore la elaboración de los polímeros. Se hace referencia en general a tales materiales como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos; isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, glicolato de butilftalilbutilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etilftaliletilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polivalentes, ésteres acetatos, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaprato de glicerilo. En una realización, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante usada en el material polímero varía típicamente de alrededor del 10% a aproximadamente el 50%, por ejemplo, alrededor del 10, 20, 30, 40 o 50%, en base al peso de polímero seco.
Pueden incluirse también agentes antiespumantes. En una realización, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad de agente antiespumante usada comprende típicamente de alrededor del 0% a aproximadamente el 0,5% de la formulación final.
La cantidad de polímero a usar en las formulaciones modificadas con membrana se ajusta típicamente para conseguir las propiedades de entrega de fármaco deseadas, incluyendo la cantidad de fármaco a entregar, la velocidad y localización de la entrega de fármaco, el retraso temporal de la liberación de fármaco, y el tamaño de las micropartículas en la formulación. La cantidad de polímero aplicada proporciona típicamente una ganancia de peso a los núcleos de alrededor del 10% a aproximadamente el 100%. En una realización, la ganancia de peso a partir del material polímero varía de alrededor del 25% a aproximadamente el 70%.
La combinación de todos los componentes sólidos del material polímero, incluyendo copolímeros, cargas, plastificantes y excipientes opcionales y auxiliares de elaboración, proporciona típicamente una ganancia de peso en los núcleos de alrededor del 10% a aproximadamente el 450%. En una realización, la ganancia de peso es de alrededor del 30% a aproximadamente el 160%.
El material polímero puede aplicarse por cualquier método conocido, por ejemplo, por pulverización usando un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, revestimiento Wurster) o un sistema de revestimiento en cazuela. Los núcleos revestidos se secan típicamente o curan tras la aplicación del material polímero. Curado significa que las multipartículas se mantienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar velocidades de liberación estables. El curado puede realizarse, por ejemplo, en un horno o en un secadero de lecho fluido. El curado puede realizarse a cualquier temperatura por encima de la temperatura ambiente.
También puede aplicarse al revestimiento polímero un cierre o barrera. También puede aplicarse una capa de cierre o barrera al núcleo antes de aplicar el material polímero. No se pretende que una capa de cierre o barrera modifique la liberación de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Los cierres o barreras adecuados son agentes permeables o solubles tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa y goma xantano.
Pueden añadirse otros agentes para mejorar la capacidad de elaboración de la capa de cierre o barrera. Tales agentes incluyen talco, sílice coloidal, poli(alcohol vinílico), bióxido de titanio, sílice micronizada, sílice de pirólisis, monoestearato de glicerol, trisilicato magnésico y estearato magnésico, o una mezcla de ellos. La capa de cierre o barrera puede aplicarse desde una solución (por ejemplo, acuosa) o suspensión usando cualquier medio conocido, tal como un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, revestimiento Wurster) o un sistema de revestimiento en cazuela. Los cierres o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-1-7000 y OPADRY OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales está disponible de Color con Limited, Inglaterra.
La invención proporciona también una forma de dosificación oral que contiene una formulación de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina multipartículas como se ha definido anteriormente, en forma de comprimidos oblongos, cápsulas, partículas para suspensión antes de dosificar, bolsitas o pastillas. Cuando la forma de dosificación está en forma de pastillas, las pastillas pueden ser pastillas desintegrantes, pastillas de disolución rápida, pastillas efervescentes, pastillas de fusión rápida y/o minipastillas. La forma de dosificación puede ser de cualquier forma adecuada para administración oral de un fármaco, tal como esferoidal, cúbica, oval o elipsoidal. Las formas de dosificación pueden prepararse a partir de las micropartículas de cualquier manera conocida y pueden incluir excipientes aceptables farmacéuticamente adicionales.
Todas las realizaciones particulares descritas antes, incluyendo aunque sin limitarse a ellas, formas basadas en matriz, basadas en bomba osmótica, cápsulas de gelatina blanda y/o modificadas con membrana, que pueden tomar adicionalmente la forma de formas de dosificación monolíticas y/o multiunidades, pueden tener un revestimiento funcional. Tales revestimientos sirven generalmente al propósito de retrasar la liberación del fármaco durante un período predeterminado. Por ejemplo, tales revestimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin ser sometida a ácido del estómago o jugos digestivos. Así, tales revestimientos pueden disolverse o erosionarse al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, tal como el intestino superior.
\newpage
Tales revestimientos funcionales pueden presentar perfiles de solubilidad dependientes del pH o independientes del pH. Aquellos con perfiles independientes del pH se erosionan o disuelven generalmente después de un período predeterminado, y el período es generalmente directamente proporcional al espesor del revestimiento. Aquellos con perfiles dependientes del pH, por otra parte, pueden mantener su integridad mientras están en el pH ácido del estómago, pero se erosionan o disuelven rápidamente al entrar en el intestino superior más básico.
Así, una formulación basada en matriz, basada en bomba osmótica o modificada con membrana puede revestirse adicionalmente con un revestimiento funcional que retrasa la liberación del fármaco. Por ejemplo, una formulación modificada con membrana puede revestirse con un revestimiento entérico que retrasa la exposición de la formulación modificada con membrana hasta alcanzar el intestino superior. Después de dejar el estómago ácido y entrar en el intestino más básico, el revestimiento entérico se disuelve. La formulación modificada con membrana se expone después a fluido gastrointestinal y libera N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina durante un período extendido, según la invención. Son conocidos en la técnica ejemplos de revestimientos funcionales tales como éstos.
El espesor del polímero en las formulaciones, las cantidades y tipos de polímeros y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación modificada se seleccionan generalmente para conseguir un perfil de liberación deseado de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación al polímero soluble en agua, puede retrasarse o retardarse la liberación del fármaco.
Cualquier formulación de la presente invención puede contener también un compuesto adecuado que aumente la absorción de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Estos aumentadores incluyen, aunque sin limitarse a ellos, compuestos que trastornan la envoltura celular, disolventes, detergentes esteroidales, sales biliares, agentes de quelación, tensioactivos, no tensioactivos, ácidos grasos y mezclas de ellos. El disolvente orgánico puede seleccionarse entre, aunque sin limitarse a ellos, un alcohol C_{2} o C_{3}, un diol C_{3} o C_{4}, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, 1-n-dodecilciclazaciclo-heptan-2-ona, N-metilpirrolidona, N-(2-hidroxietil)pirrolidona, triacetina, carbonato de propileno e isosorburo de dimetilo y mezclas de ellos. Los compuestos que trastornan la envoltura celular que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, miristato de isopropilo, laurato de metilo, ácido oleico, alcohol oleílico, monooleato de glicerol, dioleato de glicerol, trioleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, dodecilsulfato sódico y ésteres de sorbitán y mezclas de ellos. Las sales biliares que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales naturales y sintéticas de ácido colánico y mezclas
de ellas.
La cantidad de la dosis administrada, así como la frecuencia de las dosis, variarán dependiendo de la forma de dosificación particular usada y de la vía de administración. La cantidad y frecuencia de administración variarán también según la edad, peso corporal y respuesta del sujeto individual. Los regímenes de dosificación típicos pueden determinarse fácilmente por un médico competente sin experimentación indebida. También se indica que el clínico o médico que trate sabrán cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia conjuntamente con la respuesta del sujeto individual.
En general, la dosificación diaria total para reducir, prevenir y/o dirigir los aumentos anormales de la motilidad gastrointestinal y/o los estados intestinales que causan la misma, con cualquiera de las formulaciones según la presente invención, es de alrededor de 0,2 mg a aproximadamente 40 mg, o de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 15 mg, o de alrededor de 2 mg a aproximadamente 12 mg, o cualquier cantidad entre ellas, de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, para una forma de dosificación administrada oralmente, la dosis diaria total puede variar de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 15 mg, o de alrededor de 2 mg a aproximadamente 12 mg. Por consiguiente, puede formularse una dosis oral simple para que contenga aproximadamente 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg o cualquier cantidad entre ellas, de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
En el caso de formulaciones transdérmicas, puede incorporarse al sistema transdérmico un exceso de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina con el fin de asegurar un gradiente de concentraciones eficaz para la absorción transdérmica. Así, las unidades transdérmicas pueden contener de alrededor de 0,2 mg a aproximadamente 120 mg, o de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, o de alrededor de 1 mg a aproximadamente 80 mg, o de alrededor de 2 mg a aproximadamente 60 mg, o cualquier cantidad entre ellas de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina.
Las formulaciones farmacéuticas descritas aquí pueden formularse de tal modo que la concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina pueda conseguirse en aproximadamente 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 18 o 24 horas, o cualquier tiempo entre ellos, tras una primera administración de la formulación de la presente invención.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, pueden administrarse en dosis simples o divididas, 1, 2, 3, 4, 5 o más veces cada día. Alternativamente, la dosis puede entregarse una o más veces cada 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días. En una realización, las formulaciones farmacéuticas se administran una vez al día.
Cualquiera de las formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas aquí puede comprender adicionalmente uno o más compuestos activos farmacéuticamente distintos de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Tales compuestos pueden incluirse para tratar, prevenir y/o dirigir un aumento de la motilidad gastrointestinal reducida, prevenida y/o dirigida con N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, o una diferente. Los de experiencia en la técnica tienen familiaridad con ejemplos de las técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales a formulaciones que comprenden N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Alternativamente, tales compuestos activos farmacéuticamente adicionales pueden proporcionarse en una formulación separada y co-administrarse a un sujeto con una formulación según la presente invención. Tales formulaciones separadas pueden administrarse antes, después o simultáneamente con la administración de formulaciones de la presente invención que contienen N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los compuestos activos farmacéuticamente adicionales que pueden usarse incluyen, aunque sin limitarse a ellos, otros bloqueadores gangliónicos y/o antagonistas de receptores nicotínicos (tales como hexametonio, trimetafan, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina (incluyendo isómeros de ella tales como d-tubocurarina), atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio y vencuronio, por ejemplo), agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, glicopirrolato, atropina, hiscomina, escopolamina. opiáceos (tales como ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína y fentanilo, por ejemplo), agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de 5-HT (tales como hidrocloruro de alosetrón, por ejemplo), bloqueadores de canales de calcio (tales como verapamilo, incluyendo sus isómeros selectivos intestinales, por ejemplo), beta bloqueadores (incluyendo beta bloqueadores que tienen efectos en la función gastrointestinal a través de actividad neurógena), agentes usados para tratar diversos síntomas y enfermedades gastrointestinales incluyendo los que alteran el transporte de fluidos a través del intestino o hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos (tales como amilorida y furosemida, por ejemplo), antidiarreicos (tales como bismuto y sandostatina, por ejemplo), antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, sulfasalazina, esteroides (tales como mineralocorticoides, corticosteroides, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona y betametasona, por ejemplo), ácido 5-aminosalicílico, agentes antiinfecciosos (tales como metronidazol, ciprofloxacina y azatioprina, por ejemplo), inmunomoduladores (tales como 6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato, por ejemplo), aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 Actividad de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en el colon
Se reclutan sujetos a los que se ha diagnosticado motilidad gastrointestinal aumentada, debido por ejemplo a síndrome de intestino irritable, en un estudio clínico que examina los efectos de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los tiempos de tránsito gastrointestinal se miden por una técnica estándar, por ejemplo el ensayo de respiración de hidrógeno tras la administración de lactulosa (Miller et al., Dig. Dis. Sci., 42:10-18, 1997). Se hacen mediciones antes y después de la administración de una dosis eficaz de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los valores pre-tratamiento típicos de los tiempos de tránsito son del orden de 70 minutos. Tras la administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, los valores del tiempo de tránsito aumentan hacia el intervalo normal, del orden de 90 minutos.
En un estudio adicional, se reclutan sujetos a los que se ha diagnosticado síndrome de intestino irritable con diarrea predominante en un estudio para medir la sensibilidad rectal. Se coloca un globo en el recto y se aumenta gradualmente el volumen hasta que el sujeto siente la necesidad de defecar. Esta medición se hace antes y después de administrar una dosis eficaz de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los sujetos con IBS con diarrea predominante tienen típicamente un umbral a la incomodidad más bajo por distensión de globo intrarrectal que los sujetos testigo normales (Naliboff B.D. et al., Gut, 41:505-512, 1997). La administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, aumenta este umbral hacia valores normales.
Ejemplo 2 Producción de formulaciones de pastillas de liberación modificada de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina con cantidades y calidades variables de Methocel® usando granulación en húmedo
1
Se pesa cada uno de los ingredientes listados antes. La PVP se disuelve en el IPA para formar una solución de PVP. La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se mezcla con el Methocel®, 50% del Avicel® y 50% de la lactosa en un mezclador adecuado (por ejemplo, planetario (Hobart), de alto cizallamiento (Diosna/Fielder)) durante 15 min para producir una mezcla homogénea. El Methocel® puede sustituirse con diversas calidades, tales como las Series K y/o E, como se describe por el fabricante (Dow Chemicals). Mientras se continúa mezclando, se añade el fluido granulante (solución de PVP). Esta combinación se mezcla hasta conseguir un punto final de granulación deseado (se añade más IPA si es necesario para producir un gránulo adecuado). Los gránulos se secan con un equipo de secado adecuado (por ejemplo, horno o equipo de fluidización) hasta conseguir un nivel aceptable de humedad (por ejemplo, < 1,0%) e IPA (por ejemplo, < 0,5%).
El granulado seco se hace pasar después a través de un equipo de pulverización adecuado (por ejemplo, Co-Mill, molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño adecuado (100-500 micrómetros). El granulado se mezcla con el dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón sódico y el resto de la lactosa y Avicel® en un mezclador durante 15 min. Se añade el estearato magnésico, y se mezcla el conjunto durante 5 min más. La mezcla resultante se comprime en pastillas de forma oval hasta un peso objetivo.
Ejemplo 3 Producción de formulaciones multipartículas cargadas con fármaco de liberación inmediata de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina
2
La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, el aglomerante, el agente de deslizamiento y el anti-adherente se disuelven y/o suspenden en agua. Se pulveriza después la suspensión sobre las semillas sin par usando una máquina de revestimiento fluidizado apropiada (por ejemplo, aparato Glatt). Después de aplicar la solución o suspensión a las semillas sin par, se secan las multipartículas de liberación inmediata cargadas con fármaco en la máquina de revestimiento fluidizado.
Las multipartículas de liberación inmediata cargadas con fármaco pueden elaborarse después adicionalmente a una formulación de liberación modificada, como se describe seguidamente. Además, las multipartículas de liberación inmediata cargadas con fármaco pueden usarse en combinación con las multipartículas de liberación modificada descritas en el Ejemplo 8, dependiendo del perfil de liberación que se desee.
Ejemplo 4 Producción de una formulación multipartículas de liberación modificada de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina
Se preparan como se ha descrito antes multipartículas cargadas con fármaco de liberación inmediata de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina. Las multipartículas se revisten después con solución de polímero A o B, como sigue, para producir una formulación multipartículas de liberación modificada.
Solución de polímero A
3
Solución de polímero B
4
Los ingredientes listados antes en cada tabla se mezclan para producir soluciones de polímero A y B, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Las multipartículas de liberación inmediata cargadas con compuesto se ponen en una máquina de revestimiento fluidizado adecuada (por ejemplo, aparato Glatt). La solución de polímero (solución de polímero A o B) se pulveriza después sobre las multipartículas de liberación inmediata cargadas con compuesto en las cantidades indicadas antes. Después de aplicarse la cantidad requerida de solución de polímero, las multipartículas revestidas con polímero se secan en la máquina de revestimiento fluidizado. Las multipartículas de liberación modificada resultantes se encapsulan en una cápsula de gelatina dura usando una máquina de encapsulación automatizada, en una cantidad suficiente para producir una dosis de 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 20 o 24 mg.
Ejemplo 5 Producción de formulaciones transdérmicas controladas en difusión adhesivas
6
La N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se mezcla con el polímero adhesivo disuelto en un disolvente. Se reviste con esta mezcla la capa soporte de poliéster a razón de 10 mg/cm^{2} y se seca a aproximadamente 30-50ºC durante aproximadamente 5 min. Esta capa, cuando se seca hasta por debajo de los niveles de disolvente residual especificados, se estratifica después a un forro de liberación para formar un sistema de 3 capas. Pueden añadirse capas de adhesivo adicionales para modificar el perfil de liberación. Se cortan de este sistema parches transdérmicos individuales con la fuerza y dosis administrada que refleja la superficie específica del parche cortado. El flujo in vitro a través de la piel, es decir, la velocidad de permeación, se mide con una muestra de piel de cadáver humano en una celda de difusión de Franz modificada. Se usan células epidérmicas humanas que tienen un volumen de receptor de 7 ml y una superficie activa de 0,64 cm^{2}. El compartimiento receptor de las celdas se llena con tampón de fosfato amónico a pH 4,0 a pH 7,0, se agita a 300 rpm y se mantiene la temperatura en 32ºC. Se obtiene piel de cadáver humano de un banco de piel en estado "pre-pelado" con el stratum corneum separado. La piel se guarda hasta usar en una solución de fosfato amónico. Se ponen estampas de piel en las celdas de difusión con las capas de piel exteriores enfrentadas al compartimiento donante. Se aplica a la piel un parche transdérmico de la presente invención y se presiona para ocasionar un contacto uniforme con la piel y se pone la piel a través del orificio del compartimiento receptor de la celda de difusión. La celda se pone en una cámara con una temperatura constante de aproximadamente 32ºC y una humedad relativa de aproximadamente el 45%. El fluido receptor se agita mediante un agitador magnético durante todo el experimento para asegurar una muestra uniforme y una barrera de difusión reducida en el lado dérmico de la piel. El volumen completo de fluido receptor se retira a aproximadamente las 3, 6, 12, 24, 36 y 48 horas y se sustituye inmediatamente por fluido reciente. Se analiza en el fluido retirado el contenido de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina usando cromatografía líquida de alta eficacia u otros métodos analíticos apropiados. La velocidad de permeación se calcula de la pendiente de las cantidades acumulativas de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en el compartimiento receptor frente al tiempo.
Ejemplo 6 Bioestudio
Se diseña un estudio de cruce, aleatorizado, equilibrado de cuatro períodos de 4 tratamientos, de dosis simple y marca abierta, para comparar y valorar la biodisponibilidad relativa de tres formulaciones de liberación modificada con una forma de liberación inmediata (pastillas de 2,5 mg de inversina, Targacept). Las formulaciones de liberación modificada se preparan como sigue: 1) una pastilla de liberación modificada según el Ejemplo 2; 2) una forma de cápsula de micropartículas de liberación modificada según el Ejemplo 4; y 3) una forma transdérmica de liberación modificada según el Ejemplo 5.
Se dosifican dieciséis voluntarios sanos en cada una de cuatro ocasiones con al menos un período de suspensión de siete días entre cada dosis. Los voluntarios ayunan de alimento y bebidas distintas de agua durante al menos 4 horas antes de la dosificación en cada período de tratamiento. El agua se proscribe durante una hora antes y una hora después de la dosificación excepto los 150 ml de agua en el momento de la dosificación. Se obtienen muestras de sangre venosa a intervalos de tiempo regulares inmediatamente antes y después de cada dosificación durante un período de 48 horas. Se miden las concentraciones de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en plasma. Se construyen curvas de concentración en plasma individuales y se estiman parámetros farmacocinéticos individuales, medios y relativos, incluyendo Tmax, Cmax, AUC y FI.
Ejemplo 7 Tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS) con N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina
Se preparan formulaciones de liberación modificada según los Ejemplos 2, 4 y 5. Se diagnostica un sujeto con IBS con diarrea dominante satisfaciendo el criterio ROME II para IBS. El criterio requiere al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas, en los 12 meses precedentes, de malestar o dolor abdominal que tenga al menos dos de tres aspectos: (1) liberación con defecación; y/o (2) comienzo asociado con un cambio de frecuencia de las heces; y (3) comienzo asociado con un cambio de apariencia de las heces. Además, el criterio requiere uno o más de los siguientes síntomas: 1) más de tres movimientos intestinales al día; 2) heces sueltas o acuosas; y 3) urgencia para defecar combinada con no menos de tres movimientos intestinales por semana, heces no duras o apelmazadas y sin esfuerzo durante un movimiento intestinal.
Tal sujeto recibe una administración diaria de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en una forma de liberación modificada, con una dosis inicial de aproximadamente 2,5 mg durante aproximadamente 4 semanas. Se usa la valoración global de los síntomas y el malestar/dolor abdominal del sujeto para medir la mejora de los síntomas. Se valora la seguridad incluyendo la comprobación de los efectos sobre la presión sanguínea y el ritmo cardíaco. Si los efectos secundarios son limitantes, puede reducirse la dosis. Una vez establecidos el efecto y una seguridad aceptable de la dosis de 2,5 mg, puede titularse con seguridad la dosis a niveles más altos a intervalos de aproximadamente 4 semanas.
Las formulaciones de este ejemplo demuestran eficacia para mejorar síntomas de IBS. Adicionalmente, demuestran una disociación de los efectos de la motilidad gastrointestinal de los efectos en otros sistemas, incluyendo la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, la visión y la función de la vejiga.

Claims (43)

1. El uso de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para reducir la motilidad gastrointestinal en un sujeto que padece un aumento anormal de la motilidad gastrointestinal, en el que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, y en el que dicho aumento anormal de la motilidad gastrointestinal es causado por al menos un estado escogido entre enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enteritis granulomatosa, enfermedades infecciosas del intestino delgado o grueso, espasmo pilórico, calambres abdominales, un trastorno intestinal funcional, disenterías leves, diverticulitis, enterocolitis aguda, trastornos intestinales neurógenos, síndrome de flexión esplénica, colon neurógeno, colitis espástica o es un síntoma de cualquiera de los estados anteriores.
2. El uso según la reivindicación 1ª, en el que el estado es un trastorno intestinal funcional, o síndrome de intestino irritable.
3. El uso según la reivindicación 1ª, en el que en uso se reduce dicho aumento anormal de la motilidad gastrointestinal mientras se minimiza al menos un efecto secundario asociado con la administración de una formulación convencional de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéutica-
mente.
4. El uso según la reivindicación 3ª, en el que dicho al menos un efecto se escoge entre efectos sobre el ritmo cardíaco, la presión sanguínea, la visión y la función de la vejiga de dicho sujeto.
5. El uso según la reivindicación 1ª, en el que en uso dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, se administra en forma de una formulación aceptable farmacéuticamente.
6. El uso según la reivindicación 5ª, en el que dicha formulación aceptable farmacéuticamente es una formulación de liberación modificada
7. El uso según la reivindicación 5ª, en el que dicha formulación aceptable farmacéuticamente comprende una formulación de liberación modificada en combinación con una formulación de liberación inmediata.
8. El uso según alguna de las reivindicaciones 5ª-7ª, en el que dicha formulación aceptable farmacéuticamente es adecuada para administración oral, intranasal o transdérmica.
9. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación aceptable farmacéuticamente es adecuada para administración bucal o sublingual.
10. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, está presente en una cantidad de alrededor de 0,2 mg a aproximadamente 40 mg, preferiblemente en una cantidad de alrededor de 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, más preferiblemente en una cantidad de alrededor de 1 mg a aproximadamente 15 mg, particular y preferiblemente en una cantidad de alrededor de 2 mg a aproximadamente 12 mg.
11. El uso según la reivindicación 1ª, en el que en uso la administración de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, proporciona una concentración en plasma máxima de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en aproximadamente 3,5 horas o más tarde tras una primera administración, preferiblemente en aproximadamente 6 horas o más tarde tras una primera administración.
12. El uso según la reivindicación 1ª, en el que en uso dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, se administra una vez al día.
13. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
14. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
15. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, o una sal
de la misma aceptable farmacéuticamente, se administra en combinación con al menos otro compuesto activo far-
macéutico.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre bloqueadores gangliónicos, antagonistas de receptores nicotínicos, agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, opiáceos, agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de receptores de 5-HT, bloqueadores de canales de calcio, beta bloqueadores de receptores adrenérgicos, agentes que alteran el transporte de fluidos a través del intestino, agentes que alteran el transporte de fluido hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos, antidiarreicos, antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, esteroides, mineralocorticoides, corticosteroides, agentes antiinfecciosos, inmunomoduladores y aceite de pescado.
17. El uso según la reivindicación 16ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre hexametonio, trimetafán, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina, atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio, vencuronio, glicopirrolato, atropina, hiscomina, escopolamina, ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocloruro de alosetrón, verapamilo, amilorida, furosemida, bismuto, sandostatina, sulfasalazina, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona, betametasona, ácido 5-aminosalicílico, metronidazol, ciprofloxacina, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, metotrexato, aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
18. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación comprende componentes de liberación extendida, o componentes de liberación retrasada o ambos componentes de liberación extendida y liberación retrasada.
19. El uso según la reivindicación 8ª, en el que en uso dicha formulación produce una relación de nivel en plasma de pico:mínimo de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina inferior a aproximadamente 4:1, preferiblemente menor de aproximadamente 3:1 y más preferiblemente inferior a aproximadamente 2:1.
20. El uso según la reivindicación 8ª, en el que la administración de dicha formulación proporciona una concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, al menos aproximadamente 24 horas después de una primera administración, que es mayor que, o igual a, al menos aproximadamente 25% de la concentración en plasma de pico conseguida después de dicha administración, preferiblemente en el que dicha concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina, al menos aproximadamente 24 horas después de una primera administración, es mayor que, o igual a, al menos aproximadamente el 50% de la concentración en plasma de pico conseguida después de dicha administración.
21. El uso según la reivindicación 8ª, en el que la administración de dicha formulación proporciona una concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina que es mayor que, o igual a, al menos aproximadamente 50% de la concentración en plasma de pico, durante más de o igual a aproximadamente 14 horas, tras una primera administración, preferiblemente mayor que, o igual a, al menos aproximadamente el 50% de la concentración en plasma de pico durante más de o igual a aproximadamente 16 horas, tras una primera administración.
22. El uso según la reivindicación 21ª, en el que dicha concentración en plasma de N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina es mayor que, o igual a, aproximadamente 50% de la concentración en plasma de pico, durante más de o igual a aproximadamente 18 horas, tras una primera administración, preferiblemente mayor que, o igual a, al menos aproximadamente el 50% de la concentración en plasma de pico durante más de o igual a aproximadamente 24 horas, tras una primera administración.
23. El uso según la reivindicación 8ª, en el que la formulación, cuando se ensaya en un Aparato Tipo 2 de la Farmacopea de los EE.UU. (USP) a 37ºC, agitada a 50 rpm y en tampón fosfato a pH 6,8, libera menos de aproximadamente el 50% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina en menos de aproximadamente 2 horas, más de o igual a aproximadamente el 40% en aproximadamente 12 horas o más, y aproximadamente el 70% o más en aproximadamente 24 horas o más.
24. El uso según la reivindicación 23ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 50% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, menos de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 4 horas, más de o igual a aproximadamente el 65% se libera en aproximadamente 12 horas y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
25. El uso según la reivindicación 24ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 40% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, menos de o igual a aproximadamente el 65% se libera en aproximadamente 4 horas, más de o igual a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 12 horas, y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
26. El uso según la reivindicación 25ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 30% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 20% a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 4 horas, más de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 75% se libera en aproximadamente 12 horas y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
27. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
28. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación comprende (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
29. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación comprende (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
30. El uso según la reivindicación 8ª, en el que dicha formulación comprende al menos otro compuesto activo farmacéuticamente.
31. El uso según la reivindicación 30ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre bloqueadores gangliónicos, antagonistas de receptores nicotínicos, agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, opiáceos, agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de receptores de 5-HT, bloqueadores de canales de calcio, beta bloqueadores de receptores adrenérgicos, agentes que alteran el transporte de fluidos a través del intestino, agentes que alteran el transporte de fluido hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos, antidiarreicos, antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, esteroides, mineralocorticoides, corticosteroides, agentes antiinfecciosos, inmunomoduladores y aceite de pescado.
32. El uso según la reivindicación 31ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre hexametonio, trimetafán, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina, atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio, vencuronio, glicopirrolato, atropina, hiscomina, escopolamina, ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocloruro de alosetrón, verapamilo, amilorida, furosemida, bismuto, sandostatina, sulfasalazina, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona, betametasona, ácido 5-aminosalicílico, metronidazol, ciprofloxacina, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, metotrexato, aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
33. El uso según la reivindicación 5ª, en el que la formulación es una formulación transdérmica que, cuando se ensaya usando celdas de difusión de Franz modificada de epidermis humana en tampón fosfato a un pH de alrededor de 4 a aproximadamente 7, a aproximadamente 32ºC, presenta una velocidad de permeación en la que menos de aproximadamente el 50% de la N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en menos de aproximadamente 2 horas, más de o igual a aproximadamente el 40% se libera en aproximadamente 12 horas o más y aproximadamente el 70% o más se libera en aproximadamente 24 horas o más.
34. El uso según la reivindicación 33ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 40% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 10% a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 4 horas, de alrededor del 20% a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 40% se libera en aproximadamente 12 horas y más de o igual a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 24 horas.
35. El uso según la reivindicación 34ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 30% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 15% a aproximadamente el 60% se libera en aproximadamente 4 horas, de alrededor del 30% a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 50% se libera en aproximadamente 12 horas y más de o igual a aproximadamente el 75% se libera en aproximadamente 24 horas.
36. El uso según la reivindicación 35ª, en el que menos de o igual a aproximadamente el 25% de dicha N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina se libera en aproximadamente 2 horas, de alrededor del 20% a aproximadamente el 50% se libera en aproximadamente 4 horas, de alrededor del 40% a aproximadamente el 70% se libera en aproximadamente 8 horas, más de o igual a aproximadamente el 55% se libera en aproximadamente 12 horas y más de o igual a aproximadamente el 80% se libera en aproximadamente 24 horas.
37. El uso según la reivindicación 36ª, en el que la formulación transdérmica comprende además al menos otro compuesto activo farmacéutico.
38. El uso según la reivindicación 37ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre bloqueadores gangliónicos, antagonistas de receptores nicotínicos, agentes que alteran la motilidad gastrointestinal, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, opiáceos, agonistas de receptores de 5-HT, antagonistas de receptores de 5-HT, bloqueadores de canales de calcio, beta bloqueadores de receptores adrenérgicos, agentes que alteran el transporte de fluidos a través del intestino, agentes que alteran el transporte de fluido hacia dentro o fuera de células gastrointestinales, diuréticos, antidiarreicos, antihistaminas de H_{2}, inhibidores de bomba de protones, antiácidos, agentes antiinflamatorios, esteroides, mineralocorticoides, corticosteroides, agentes antiinfecciosos, inmunomoduladores y aceite de pescado.
39. El uso según la reivindicación 38ª, en el que dicho al menos otro compuesto activo farmacéuticamente se escoge entre hexametonio, trimetafán, cloroisondamina, erisodina, \beta-dihidroeritrodina, amantidina, perpidina, succinilcolina, decametonio, tubocurarina, atracurio, doxacurio, mivicurio, pancuronio, rocuronio, vencuronio, glicopirrolato, atropina, hiscomina, escopolamina, ioperamida, difenoxina, codeína, morfina, oximorfona, oxicontina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocloruro de alosetrón, verapamilo, amilorida, furosemida, bismuto, sandostatina, sulfasalazina, estrógenos, prednisona, prednisolona, cortisol, cortisona, fluticasona, dexametasona, betametasona, ácido 5-aminosalicílico, metronidazol, ciprofloxacina, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, metotrexato, aceite de pescado, remicade, heparina y nicotina.
40. El uso según la reivindicación 33ª, en el que la formulación transdérmica comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura o (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina sustancialmente pura, o sales de las mismas aceptables farmacéuticamente.
41. El uso según la reivindicación 40ª, en el que la formulación transdérmica comprende N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina racémica, o sales de la misma aceptables farmacéuticamente.
42. El uso según la reivindicación 40ª, en el que la formulación transdérmica comprende (R)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
43. El uso según la reivindicación 40ª, en el que la formulación transdérmica comprende (S)-N-2,3,3-tetrametilbiciclo[2.1.1]heptan-2-amina enriquecida, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
ES04720110T 2003-03-14 2004-03-12 Tratamiento de afecciones instestinales con n-2,3,3-tetrametilbiciclo(2.1.1)heptan-2-amina. Expired - Lifetime ES2294480T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45452703P 2003-03-14 2003-03-14
US454527P 2003-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2294480T3 true ES2294480T3 (es) 2008-04-01

Family

ID=32990912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04720110T Expired - Lifetime ES2294480T3 (es) 2003-03-14 2004-03-12 Tratamiento de afecciones instestinales con n-2,3,3-tetrametilbiciclo(2.1.1)heptan-2-amina.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040209961A1 (es)
EP (1) EP1603544B1 (es)
JP (1) JP2006520379A (es)
AT (1) ATE375152T1 (es)
AU (1) AU2004218899A1 (es)
CA (1) CA2518385A1 (es)
CY (1) CY1108042T1 (es)
DE (1) DE602004009414T2 (es)
DK (1) DK1603544T3 (es)
ES (1) ES2294480T3 (es)
MX (1) MXPA05009640A (es)
NO (1) NO20054670L (es)
NZ (1) NZ542260A (es)
PL (1) PL1603544T3 (es)
PT (1) PT1603544E (es)
WO (1) WO2004080446A1 (es)
ZA (1) ZA200507159B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070224284A1 (en) * 2004-03-12 2007-09-27 John Devane Methods and compositions comprising at least one alpha3 beta4 nAChR antagonist or pharmaceutically acceptable salt thereof
US20060182818A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Ough Yon D Transdermal patch and treatment for pain and discomfort
US20060182819A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Ough Yon D Soap scent patch and treatment for muscle spasm and pain
US20070108228A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-17 Willam Kleyne Method and apparatus for flushing eyes and skin
US20080207766A1 (en) * 2007-02-27 2008-08-28 Agi Therapeutics Research Ltd. Methods and compositions for treating at least one upper gastrointestinal symptom
US8569381B2 (en) 2008-05-23 2013-10-29 Targacept, Inc. Combination therapy for the management of hypertension
EP2482810A2 (en) * 2009-09-29 2012-08-08 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor modulator
US8529914B2 (en) 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive
US10463699B2 (en) 2016-04-04 2019-11-05 Omeza LLC Fish oil topical composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034079A (en) * 1997-08-11 2000-03-07 University Of South Florida Nicotine antagonists for nicotine-responsive neuropsychiatric disorders
JP2001518520A (ja) * 1997-10-03 2001-10-16 キャリー メディカル コーポレイション ニコチンレセプターアンタゴニストおよび抗抑うつ薬または抗不安薬を含有するニコチン嗜癖を治療する組成物
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
US6121289A (en) * 1998-10-09 2000-09-19 Theramax, Inc. Method for enhanced brain delivery of nicotinic antagonist
AU778992B2 (en) * 1998-12-07 2004-12-23 Agi Therapeutics Research Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US6734215B2 (en) * 1998-12-16 2004-05-11 University Of South Florida Exo-S-mecamylamine formulation and use in treatment
DE69930552T2 (de) * 1998-12-16 2006-11-30 University Of South Florida, Tampa Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen
US20020004065A1 (en) * 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6780871B2 (en) * 2001-01-29 2004-08-24 Albany Medical College Methods and compositions for treating addiction disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200507159B (en) 2008-03-26
JP2006520379A (ja) 2006-09-07
MXPA05009640A (es) 2005-10-26
EP1603544A1 (en) 2005-12-14
ATE375152T1 (de) 2007-10-15
CY1108042T1 (el) 2013-09-04
PT1603544E (pt) 2008-01-22
DK1603544T3 (da) 2008-01-14
WO2004080446B1 (en) 2004-12-09
EP1603544B1 (en) 2007-10-10
WO2004080446A1 (en) 2004-09-23
NO20054670L (no) 2005-12-13
DE602004009414D1 (de) 2007-11-22
AU2004218899A1 (en) 2004-09-23
NZ542260A (en) 2009-03-31
CA2518385A1 (en) 2004-09-23
DE602004009414T2 (de) 2008-07-24
US20040209961A1 (en) 2004-10-21
PL1603544T3 (pl) 2008-03-31
NO20054670D0 (no) 2005-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202002B2 (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US20090246233A1 (en) Treatment of Gastroparesis and Nonulcer Dyspepsia With GABAB Agonists
US20080207766A1 (en) Methods and compositions for treating at least one upper gastrointestinal symptom
ES2303314T3 (es) Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion.
US8927010B2 (en) Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
ES2294480T3 (es) Tratamiento de afecciones instestinales con n-2,3,3-tetrametilbiciclo(2.1.1)heptan-2-amina.
US9040591B2 (en) Methods and compositions comprising at least one α3 βA4 nAChR antagonist or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2006520379A5 (es)
JP2022540917A (ja) 治療的処置のためのガボキサドール含有医薬製剤
ZA200601644B (en) Treatment of gastroparesis and nonulcer dyspepsia with gaba B agonists