DE69205687T2

DE69205687T2 - Dosierungsform fuer die freisetzung eines witkstoffs in einem kurzen zeitraum.

Info

Publication number: DE69205687T2
Application number: DE69205687T
Authority: DE
Inventors: Howard A. Palo Alto Ca 94306 Carpenter; George V. Cupertino Ca 95014 Guittard; Lawrence G. Sunnyvale Ca 94087 Hamel; Ernest S. Fremont Ca 94555 Quan; Patrick S.-L. Palo Alto Ca 94306 Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-08-19
Filing date: 1992-08-19
Publication date: 1996-04-11
Anticipated expiration: 2012-08-20
Also published as: ATE129404T1; AU666674B2; US5178867A; NZ244009A; CA2112679A1; CA2112679C; WO1993003711A1; JP2934505B2; EP0600033B1; EP0600033A1; NO940376L; MX9204776A; PT100789A; ZA926241B; FI940787A; JPH06509809A; ES2079206T3; GR3017891T3; DK0600033T3; FI940787A0

Description

Fachgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft (1) eine neuartige Verabreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels über einen Zeitraum von bis zu acht Stunden. Insbesondere betrifft die Erfindung (2) eine Verabreichungsform zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels zur Resorption im Magen und zur Resorption im Dünndarm über einen Zeitraum von bis zu acht Stunden. Die Erfindung betrifft ferner (3) ein Verfahren zur Bereitstellung einer Verabreichungsform zur Verabreichüng eines Arzneimittels innerhalb eines Zeitraums, der von einer unmittelbaren Verabreichung bis zu einer bis zu acht Stunden dauernden Verabreichung reicht.

Hintergrund der Erfindung

Die orale Einnahme ist die häufigste Art der Arzneimittelverabreichung. Sie ist die sicherste, bequemste und preiswerteste Form der Arzneimittelverabreichung. Da ferner bei der oralen Einnahme relativ kleine Verabreichungsformen wie z.B. Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, und da die Resorption des Arzneimittels häufig nach kurzer Zeit abgeschlossen ist, ist die Arzneimittelresorption im allgemeinen auf den Magen und den Dünndarm beschränkt. Der Hauptresorptionsort für oral verabreichte Arzneimittel ist der Dünndarm, und nur wenige Arzneimittel werden in nennenswertem Umfang im Magen resorbiert.
Dafür, daß Arzneimittel hauptsächlich im Dünndarm resorbiert werden, gibt es mehrere biologische Ursachen. Beispielsweise ist die Resorptionsfläche des Dünndarms etwa zweihundertmal größer als die des Magens, so daß die pro Zeiteinheit resorbierte Arzneimittelmenge größer ist. Darüber hinaus ist das Darmepithel durchlässiger für den Durchtritt von Arzneimittel als die Magenschleimhaut, so daß die Resorptionsfähigkeit des Darmes größer ist. Ferner fließt durch die Kapillaren im Darm mehr Blut als im Magen, so daß aus dem Darm mehr Arzneimittel in den Blutkreislauf gelangt. Allgemein läßt sich sagen, daß der Darm für die Arzneimittelresorption prädestiniert ist, während der Magen als Reservoir betrachtet werden kann, das Arzneimittel schrittweise an den Dünndarm abgibt, wo es resorbiert wird. Die Arzneimittel-Resorptionseigenschaften des Magens und des Darmes sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: The Pharmacological Basis of Therapeutics von Goodman und Gilman, 8. Auflage, S. 6-7, (1990), Drug Interactions Newsletter von Hansten und Horn, Band 9, S. 475-80, (1989) und Novel Drug Delivery And Its Therapeutic Application von Prescott und Nimmo, Kap. 8, S. 79-88 und Kap. 9, S. 89-101, (1989).
Gemäß dem Stand der Technik wurden Arzneimittel oral unter Verwendung nicht gesteuerter Verabreichungsformen verabreicht, die ein Arzneimittel im gesamten Gastrointestinaltrakt freisetzten, d.h. im Magen, Dünndarm, Dickdarm und Rektum. Zwar war es gemäß dein Stand der Technik möglich, ein Arzneimittel im gesamten Gastrointestinaltrakt freizusetzen, jedoch fehlte die nötige Präzision, um ein Arzneimittel nur im Magen und nur am Hauptresorptionsort, im Dünndarm, freizusetzen. Gemäß dem Stand der Technik wurde Arzneimittel vom Magen bis zum Rektum freigesetzt, was zur Verabreichung unnötiger Arzneimittelmengen führt, die häufig unerwünschte Nebenwirkungen nach sich ziehen können.
Aus dem oben Gesagten ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung, zu dein die vorliegende Erfindung gehört, unmittelbar ersichtlich, daß ein dringender Bedarf für eine geschwindigkeitsgesteuerte Verabreichungsform besteht, die ein wertvolles Arzneimittel an einem vorbestimmten Resorptionsort des Gastrointestinaltrakts freisetzen kann. Dieser dringende Bedarf richtet sich auf eine orale Verabreichungsform, mit der ein Arzneimittel mit gesteuerter Geschwindigkeit in einer konstanten Dosis pro Zeiteinheit über einen vorbestimmten Zeitraum hinweg an den bevorzugten Resorptionsorten freigesetzt werden kann. Es besteht ein Bedarf für eine derartige Verabreichungsform, mit der ein Arzneimittel im wesentlichen unabhängig von den wechselnden Umgebungsbedingungen im Gastrointestinaltrakt zur Erzielung seiner therapeutischen Wirkung verabreicht werden kann. Ferner erkennt der Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung, daß eine derartige neue und einzigartige Verabreichungsform, die ein Arzneimittel in einem vorbestimmten Abschnitt des Gastrointestinaltraktes über einen bestimmten Zeitraum hinweg in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis freisetzen und dabei die gewünschte, gezielte Therapie gewährleisten kann, einen Fortschritt und einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung darstellt.
Die US-A-4 519 801 offenbart ein osmotisches Verabreichungssystem zur Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes. Die Wandung der Vorrichtung enthält einen Permeabilitätsförderer, der zur Regulierung des Einströmens von Fluid in die Osmose-Vorrichtung beiträgt.

Aufgaben der Erfindung

In Anbetracht des oben Gesagten besteht demnach eine vordringliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Verabreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis anzugeben, die im wesentlichen die beim Stand der Technik auftretenden Nachteile überwindet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine neuartige Verabreichungsform anzugeben, mit der ein therapeutisch wirksames Arzneimittel über einen kurzen Zeitraum von bis zu acht Stunden verabreicht werden kann, um eine vorbestimmte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, mit der ein therapeutisch wirksames Arzneimittel sofort von der Außenfläche der Verabreichungsform freigesetzt werden kann, gefolgt von der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Arzneimitteldosis aus dem Inneren der Verabreichungsform über einen Zeitraum von zehn Minuten bis zu acht Stunden, um so eine vorbestimmte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Ferner besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, eine neuartige Verabreichungsform zur Freisetzung eines oral verabreichten Arzneimittels in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis im Magen und im Dünndarm zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine als osmotische Vorrichtung konzipierte Verabreichungsform anzugeben, die ein Arzneimittel an einem biologischen Rezeptionsort freisetzen kann, der unter den Rezeptorgebieten des Magens und des Dünndarms ausgewählt ist, um eine erwünschte pharmazeutisch geeignete Wirkung zu erzielen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine als osmotische Verabreichungsform konzipierte Verabreichungsform anzugeben, die die unerwünschten Einflüsse der gastrointestinalen Anwendungsumgebung deutlich verringert und/oder im wesentlichen eliminiert, und die dabei eine gesteuerte Arzneimittelfreisetzung im Magen und im Dünndarm über einen bestimmten Zeitraum hinweg gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die für ein Verfahren zur Verabreichung eines Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten geeignet ist, der tagsüber und nachts die basale Magensäuresekretion hemmt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, um ein oral verabreichtes Arzneimittel im Dünndarm, bestehend aus Duodenum, Jejunum und Ileum, freizusetzen, so daß das Arzneimittel resorbiert wird und in den Blutkreislauf gelangt, um bei einem behandlungsbedürftigen Patienten eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die ein Arzneimittel von der äußeren Oberfläche der Verabreichungsform freisetzt und ein Arzneimittel durch die Austrittsöffnung aus dem Inneren der Verabreichungsform in das Duodenum, Jejunum und Ileum abgibt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine als osmotische Verabreichungsform konzipierte Verabreichungsform anzugeben, die eine Verbesserung bei der Verabreichung einer maximalen Arzneimitteldosis über einen kurzen Zeitraum von bis zu acht Stunden bietet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine osmotische Verabreichungsform anzugeben, bei der der Fluidfluß in die Verabreichungsform erhöht ist, so daß die Verabreichungsform in der Lage ist, eine Arzneimitteldosis über einen kurzen Zeitraum von mehr als zwanzig Minuten bis zu acht Stunden durch osmotisches Pumpen zu verabreichen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein vollständiges pharmazeutisches Behandlungsprogramm mit einer im Magen und im Dünndarm aus einer Arzneimittelverabreichungsvorrichtung freisetzbaren Arzneimittel zusammensetzung bereitzustellen, wobei zur Anwendung der Vorrichtung eine Intervention lediglich zur Einleitung und gegebenenfalls zur Beendigung des Behandlungsprogramms erforderlich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Verwendung einer Verabreichungsform bei einem Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustandes anzugeben, wobei die Verabreichungsform oral verabreicht wird, um ein Arzneimittel zur Behandlung des Krankheitszustandes in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis abzugeben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die für ein Verfahren zur Verabreichung eines Angiotensin-Konversionsenzym-Heminers nützlich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die sich für die Verabreichung eines Arzneimittels eignet, das ein an den Histamin-H&sub2;-Rezeptoren, insbesondere denen der Belegzellen im Magen wirkender, reversibel kompetitiv hemmender Histamin-Antagonist ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Verabreichungsform anzugeben, die sich für ein Verfahren zur Verabreichung eines das Einströmen von Calciumionen hemmenden Wirkstoffes eignet, der das Einströmen von Calciumionen durch die Zellmembran in den Herzmuskel und in die glatte Muskulatur hemmt.
Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung entnimmt der Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht und sollen lediglich verschiedene Ausführungsformen der Erfindung illustrieren. Es zeigen:
Figur 1 eine Gesamtansicht einer erfindungsgemäßen Verabreichungsform, die hinsichtlich ihrer Form und Ausbildung zur oralen Verabreichung konzipiert ist, um ein Arzneimittel in einem vorbestimmten Abschnitt des Gastrointestinaltrakts über einen bestimmten Zeitraum hinweg freizusetzen, Figur 2 eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Verabreichungsform mit einer an der Außenseite vorgesehenen Arzneimitteldosis, um eine unmittelbar verfügbare Startdosis eines Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt, d.h. im Magen und im Dünndarm, freizusetzen.
Figur 3 eine geöffnete Ansicht einer erfindungsgemäßen Verabreichungsform, die als osmotische Vorrichtung konzipiert ist, um nach oraler Verabreichung ein Arzneimittel über einen Zeitraum von bis zu acht Stunden hinweg freizusetzen, und
Figur 4 eine geöffnete Ansicht einer erfindungsgemäßen Verabreichungsform, die den Aufbau der Verabreichungsform zeigt.
In den Figuren und in der Beschreibung sind einander entsprechende Elemente in den zugehörigen Zeichnungen jeweils mit denselben Bezugszeichen bezeichnet. Die bisher in der Beschreibung und der Figurenbeschreibung verwendeten Begriffe sowie die Ausführungsbeispiele werden an anderer Stelle der Beschreibung genauer erläutert.

Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen

Im folgenden sollen die Figuren der Zeichnung genauer erläutert werden. Sie zeigen Beispiele für erfindungsgemäße Verabreichungsformen, die jedoch nicht als Beschränkung der Erfindung verstanden werden dürfen. Ein Beispiel für eine Verabreichungsform ist in Figur 1 dargestellt und mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet. Gemäß Figur 1 hat die Verabreichungsform 10 einen Körper 11 mit einer nicht toxischen Wandung 12, die eine Innenkammer umgibt und einschließt, die in Figur 1 nicht zu sehen ist. Die Verabreichungsform 10 hat mindestens eine Austrittsöffnung 13, die das Innere der Verabreichungsform 10 mit der äußeren Umgebung der Verabreichungsform 10 verbindet.
Figur 2 zeigt die Verabreichungsform 10 gemäß Figur 1 fit einem Körper 11, der eine Wandung 12 und eine Austrittsöffnung 13 sowie eine zusätzliche äußere Beschichtung 14 zur raschen Freisetzung hat. Die Beschichtung 14 enthält eine Dosis des Arzneimittels 15 zur Abgabe einer Arzneimittel-Startdosis in die Anwendungsumgebung, d.h. in den Gastrointestinaltrakt (Magen und Darm) eines Warmblüters. Die Außenbeschichtung 14 enthält etwa 0,1 Gewichtsprozent (Gew%) bis 99,9 Gew% eines Arzneimittels 15 und 0,1 Gew% bis 99,9 Gew% einer pharmazeutisch geeigneten Beschichtung zur raschen Freisetzung, um eine unmittelbar einsetzende Behandlung eines behandlungsbedürftigen Patienten mit dem Arzneimittel 15 zu gewährleisten. Gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform enthält die das Arzneimittel 15 enthaltende Beschichtung 14 zur raschen Freisetzung 7,5 bis 85 Gew% des Arzneimittels 15 und 92,5 bis 15 Gew% eines Trägers für die Beschichtung 14. Ausgedrückt in mg beträgt die Menge des in der Beschichtung 14 zur unmittelbaren Freisetzung enthaltenen Arzneimittels 15 im allgemeinen 10 mg bis 150 mg, und vorzugsweise 100 mg bis 150 mg des Arzneimittels 15 zur raschen Freisetzung und Therapie. Die Beschichtung 14 dient als Träger, um die Außenseite der Wandung 12 mit dem Arzneimittel 15 zu beschichten. In einer Fluid-Anwendungsumgebung setzt die Beschichtung 14 Arzneimittel 15 frei, um eine Startdosis des Arzneimittels 15 in den Magen und in den Dünndarm abzugeben. Die Schnellfreisetzungs- Beschichtung 14 setzt das Arzneimittel 15 innerhalb von mehr als einer Sekunde bis zu einer Stunde, und gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Schnellfreisetzungsdosis innerhalb von zwei Minuten bis zwanzig Minuten frei. Die gegenwärtig bevorzugte Schnellfreisetzungs-Beschichtung 14 enthält hydrophile Polymere, die gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel aus der Gruppe ausgewählt sind, die einen sechswertigen Alcohol, Sorbitol, Mannitol, Gummi arabicum, eine Hydroxycellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und mikrokristalline Cellulose enthält. Typische Beschichtungen sind in dem US-Patent Nr. 4 948 592 genannt.
Die Figur 3 zeigt eine Ansicht der Verabreichungsform 10, wobei die Wandung 12 bei 16 aufgeschnitten dargestellt ist, um den Aufbau und die Zusammensetzung der Verabreichungsform 10 zu verdeutlichen. Gemäß der Figur 3 ist die Verabreichungsform 10 als eine osmotische Vorrichtung mit einem Körper 11, einer Wandung 12 und einer Austrittsöffnung 13 ausgebildet. Die Wandung 12 umschließt und bildet eine Innenkammer 17, die über mindestens eine Austrittsöffnung 13 mit der äußeren Umgebung der Verabreichungsform 10 verbunden ist. Die Wandung 12 der Verabreichungsform 10 besteht ganz oder zumindest zum Teil aus einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung, die für den Durchtritt eines in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Fluids durchlässig ist, und ist im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt des Arzneimittels 15 und anderer in der Kammer 17 vorhandenen Bestandteile. Die Wandung 12 ist semipermeabel und enthält eine Polymerzusammensetzung, die inert ist und ihre physikalische und chemische Integrität während der Lebensdauer der Verabreichungsform 10 bewahrt. Die Formulierung "Bewahrung der physikalischen und chemischen Integrität" bedeutet, daß die Wandung 12, die Z.B. aus den im folgenden genannten Materialien zur Bildung einer Wandung besteht, weder ihre Form verliert noch sich chemisch verändert, solange die Verabreichungsform 10 Arzneimittel abgibt. Zu den typischen Materialien zur Bildung der Wandung 12 gehört ein selektiv semiperineables Polymer, das aus der Gruppe gewählt ist, die einen Celluloseether, Celluloseester, Celluloseester-Ether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat enthält. Typische Beispiele für semipermeable Polymere zur Herstellung der Wandung 12 sind Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 25 bis 35%, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 36 bis 40% und Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 41 bis 45%. Die semipermeablen Polymere sind in dem US-Patent Nr. 4 948 592 offenbart.
Die Verabreichungsform 10 enthält gemäß Figur 3 einen Wirkstoff 18 zur Erzielung eines hohen Fluidflusses, der durch die waagerechten Striche in der Wandung 12 angedeutet ist. Der Begriff "Fluid" bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wäßrige und biologische Fluide. Der Fluidflußwirkstoff 18 erhöht die Menge des in die Kammer 17 aufgenommenen Fluids, um die Verabreichungsform 10 in die Lage zu versetzen, innerhalb von 20 min bis zu acht Stunden im wesentlichen das gesamte Arzneimittel 15 aus der Kammer 17 abzugeben. Die Verbesserung der Wandung 12 hat zur Voraussetzung, daß der Fluidfluß des Wirkstoffs 18 größer ist als der der semipermeablen Polymerzusammensetzung, die die Wandung 12 bildet. Der Fluidfluß des Wirkstoffs 18 erhöht die Menge des in die Kammer 17 eintretenden Fluids um das 20 bis 45 fache gegenüber dem Fluidfluß durch eine semipermeable Polymerzusammensetzung. Erfindungsgemäß enthält die Wandung 12 40 bis 55% und vorzugsweise 40 bis 50% Fluidflußwirkstoff 18, um das erfindungsgemäße Freisetzungsmuster des Arzneimittels 15 zu erzielen. Der Fluidfluß des Wirkstoffes 18 für ein externes Fluid, d.h. die Fluiddampfdurchlässigkeit, kann nach dem in Diffusion in Polymers von Crank und Park, S. 1-39 und 259- 313, (1968), erschienen bei Academic Press, New York, beschriebenen Verfahren bestimmt werden, wobei dann die Ergebnisse als Fluiddampfdurchlaßrate in ml pro cm² des Wirkstoffes 18 ausgedrückt werden. Typische Fluidflußwirkstoffe 18 sind die in der folgenden Gruppe enthaltenen Stoffe: Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 1.750.000, ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 38.000 bis 45.000, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylpropionat init einem Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylbutyrat mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und einem Vinylester, ausgewählt aus der Gruppe, die Vinylcapronat, Vinyloctanoat, Vinyllaurat, Vinylpalmitat, Vinylstearat, Vinylisostearat und Vinylbehenat enthält, mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000.
Aufgrund der hohen Konzentration des Fluidflußwirkstoffs 18 in der Wandung 12 wird die für die Verabreichungsform 10 zur Aufnahme eines externen Fluids durch die Wandung 12 erforderliche Anlaufzeit im wesentlichen eliminiert, um ein Arzneimittel 15 innerhalb von bis zu acht Stunden und vorzugsweise innerhalb von 30 min bis 6 Stunden hydrodynamisch freizusetzen. Erfindungsgemäß hat der Fluidflußwirkstoff 18 ein Molekulargewicht von 10.000 bis 1.750.000. Polymere, die sich für den erfindungsgemäßen Zweck eignen, sind in Handbook of Water-Soluble Gums and Resins von Davidson, (1980), erschienen bei McGraw-Hill Book Co., und in Pharmaceutical Dosage Forms von Lieberman et al., Band 2, (1989), erschienen bei Marcel Dekker, Inc., beschrieben.
Gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform enthält die Wandung 12 0 bis 5% eines Weichmachers, um die Wandung 12 leichter verarbeitbar und flexibler zu machen. Der Weichmacher ist ein aus der folgenden Gruppe ausgewählter Stoff: Adipat, Azelat, Benzoat, Citrat, Stearat, Isoebucat, Sebacat, Triethylcitrat, Tri-n-butylcitrat, Acetyl-tri-n-butylcitrat, Acetyl-tri-2-ethylhexylcitrat, 1,2,3-Propantriol-Triacetat, Zitronensäureester, Polyethylenglycol 400 und Polyethylenglycol 3350. Weichmacher sind aus der Encyclopedia of Polymer Sciences and Technology, Band 10, (1969), erschienen bei John Wiley & Sons, bekannt.
Der Begriff "Arzneimittel 15" bezeichnet hier ein Arzneimittel, das mittels der Verabreichungsform 10 an einen behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht werden kann, um eine lokale oder systemische therapeutische Wirkung zu erzielen. Zu den verabreichbaren Arzneimitteln 15 gehören anorganische und organische Arzneimittel, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel, Beruhigungsmittel, Hypnotika, Sedativa, Psychostimulantien, Tranquilizer, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Anti- Parkinsonmittel, entzündungshemmende Arzneimittel, Anästhetika, Muskelkontraktantien, Bakteriostatika, hormonelle Arzneimittel, Kontrazeptiva, Diuretika, Sympathikomimetika, Antiparasitika, Neoplastika, blutzuckersenkende Arzneimittel, Antihistaminika, Herz-Kreislaufmittel, Calciumkanalhemmer, Angiotensin-Konversionsenzymhemmer, Arzneimittel zur Ulkustherapie und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel enthält.
Typische Arzneimittel 15, die in der Kammer 17 enthalten sein können und durch die Austrittsöffnung 13 abgegeben werden, sind z.B. Histamin-H&sub1;-Rezeptorantagonisten und Histamin-H&sub2;- Rezeptorantagonisten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin, Bifentidin, Erbrotidin, Nifentidin und Roxatidin umfaßt, Protonenpumpen- Hemmer wie omeprazol und Lansoprazol, nichtsteroidale entzündungshemmende Analgetika, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Benoxaprofen, Carprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Miroprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Pirprofen, Suprofen, Traporfenic, Fluprofen, Alminoprofen, Bucloxic, Alcofenac, Acematacin, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Fentiazac, Clidanac, oxpinac, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Zidometacin und Mefenamic umfaßt, ACE-Hemmer wie z.B. Quinapril, Indolapril, Olindapril, Rentiapril, Spirapril, Cilazaprilat, Lisinopril, Imidapril, Benazeprilat, Cilazapril, Alacipril, Captopril, Delapril, Fosinopril, Libenzapril, Pentopril, Perindopril, Altiopril, Quinaprilat, Ramipril, Spiraprilat, Teprotid, Zofenopril, Enalapril, Benazepril, Enalaprilat, 1-Sarcosin-8-Isoleucin-Angiotensin II, Antipain und Cilastatin, sowie Calicumkanalblocker wie Amrinon, Bencyclan, Bepridil, Diltiazem, Felodipin, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Amlodipin, Isradipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitredipin, Perhexilin, Nilvadipin, Prenylamin, Verapamil, Nitredipin, Amlodipin, Cinnarizin, Fendilin, Gallopamil, Belfosdil, Fostedil, Arylakylamin- Calciumkanalblocker, Dihydropyridin-Calciumkanalblocker und Piperazin-Calciumkanalblocker. Die Arzneimittel sind bekannt aus USAN ("United States Adopted Name") und USP Dictionary of Drug Names (1990), herausgegeben von der United States Pharmacopeial Convention, Inc., Medical Subject Headinqs (1991), herausgegeben von U.S. Department of Health and Human Services und aus Pharmaceutical Services, Remington, 18. Auflage, (1990), erschienen bei Mack Publishing Co.
Das Arzneimittel 15 kann in unterschiedlicher Form vorliegen, z.B. in Form von geladenen und ungeladenen Molekülen, Molekülkomplexen, pharmazeutisch geeigneten Salzen wie z.B. anorganischen oder organischen Salzen, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Für saure Arzneimittel, Metallsalze, Amine oder organische Kationen, kann z.B. quartäres Ammonium verwendet werden, um ein abgebbares Arzneimittel zu bilden. Es können Arzneimittelderivate wie z.B. Ester, Ether und Amide verwendet werden. Ein nicht wasserlösliches Arzneimittel kann in Form eines wasserlöslichen Derivates des Arzneimittels verwendet werden, das als gelöster Stoff dient und bei seiner Freisetzung aus der Verabreichungsform durch Enzyme konvertiert, durch den pH-Wert im Körper hydrolysiert oder durch andere Stoffwechselprozesse in die ursprüngliche wirksame Form des Arzneimittels überführt wird. Die Menge des in einer Verabreichungsform enthaltenen Arzneimittels liegt allgemein bei 100 ng bis 1500 mg. Für einzelne Verabreichungsformen beträgt die in der Verabreichungsform enthaltene Arzneimittelmenge beispielsweise 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg und 1500 mg. Die Verabreichungsform kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden, wobei jeweils eine oder zwei Verabreichungsformen eingenommen werden.
Die Innenkammer 17 enthält darüber hinaus einen eine Zusammensetzung bildenden Träger 19, der ein Fluid aus der äußeren Umgebung in die Kammer 17 einsaugt, um einen osmotischen Druck zu erzeugen und so das Arzneimittel 15 durch die Austrittsöffnung 13 aus der Verabreichungsform 10 herauszupumpen. Der Träger 19, der durch senkrechte Striche 19 angedeutet ist, verbessert ferner die Löslichkeit des Arzneimittels 15 in dem in die Kammer 17 aufgenommenen Fluid und unterstützt so die Verabreichung des Arzneimittels 15 aus der Verabreichungsform 10. Typische Beispiele für den Träger 19 sind Polyvinylether, Polyvinylalcohol, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 450.000, Gelatine, Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 3.000 bis 20.000, Natriumalginat, Natriumcellulosesulfat, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 300.000. Die Menge des in der Kammer 17 enthaltenen Trägers 19 beträgt 0,5 bis 15 Gew%. Die Kammer 17 enthält ferner 0 bis 7,5 Gew% eines Schmierstoffes 20, der durch Schrägstriche 20 angedeutet ist. Beispiele für den Schmierstoff 20 sind Metallstearate wie z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat und Zinkstearat sowie Stearinsäure. Das Gesamtgewicht aller Bestandteile in der Kammer 17 entspricht 100 Gew%.
Figur 4 zeigt ein weiteres erfindungsgemäßes Ausführungsbeispiel. Gemäß Figur 4 hat die Verabreichungsform 10 einen Körper 11 und eine Wandung 12, die eine Kammer 17 umschließt und bildet, die ein Arzneimittel 15, einen Träger 19 und einen Schmierstoff 20 enthält. Gemäß Figur 4 hat die Verabreichungsform 10 mindestens eine Austrittsöffnung 13. Gemäß Figur 4 hat die Verabreichungsform 10 eine Vielzahl von Austrittsöffnungen 13 auf beiden Flächen oder Seiten der Wandung 12. Der Begriff "Austrittsöffnung 13" bezeichnet hierbei Mittel und Verfahren, die sich für die dosierte Freisetzung eines Arzneimittels 15 aus der Kammer 17 der Verabreichungsform 10 eignen. Die Austrittsöffnung 13 umfaßt mindestens einen Durchtrittskanal, eine Öffnung, Mündung, Bohrung, Pore oder ein poröses Element, durch das das Arzneimittel 15 hindurchwandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen, einen porösen Überzug, eine poröse Einlage, eine mit einem Laser, mechanisch oder durch Pressen geformte Mündung. Der Begriff umfaßt ferner auch ein Material, das in der Fluid-Anwendungsumgebung erodiert oder aus der Wandung 12 herausgelöst wird, so daß mindestens ein Durchtrittskanal in der Verabreichungsform gebildet wird. Typische zur Bildung mindestens eines Durchtrittskanals oder einer Vielzahl von Durchtrittskanälen in der Verabreichungsform 10 geeignete Materialien sind z.B. eine erodierfähige Polyglycolsäure oder Polymilchsäure in der Wandung 12, ein Gelatinefaden, ein Polyvinylalcohol, ein herauslösbares Material wie z.B. ein durch Fluid entfernbares porenbildendes Polysaccharid, ein Salz oder Oxid. Ein Durchtrittskanal bzw. eine Vielzahl von Durchtrittskanälen können durch das Herauslösen eines Materials wie z.B. Sorbitol aus der Wandung 12 gebildet werden. Die Austrittsöffnung kann eine beliebige Form haben, wie z.B. rund, dreieckig, viereckig, elliptisch und dergleichen, um zur dosierten Freisetzung des Arzneimittels 15 aus der Verabreichungsform 10 beizutragen. Die Verabreichungsform 10 kann eine oder mehrere Austrittsöffnungen haben, die voneinander beabstandet oder an verschiedenen Seiten der Verabreichungsform 10 angeordnet sind. Austrittsöffnungen und Mittel zur Bildung von Austrittsöffnungen sind in den US-Patenten Nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 und 4 088 864 offenbart. Austrittsöffnungen, die durch Herauslösen von Material gebildet werden, sind in den US-Patenten Nr. 4 200 098 und 4 285 987 offenbart.
Die erfindungsgemäße Verabreichungsvorrichtung 10 wird nach herkömmlichen Herstellungsverfahren hergestellt. Beispielsweise werden bei einer Ausführungsform die Kammer 17 mit dem Arzneimittel 15 und andere Verabreichungsbestandteile gemäß einem Feuchtgranulierverfahren oder Trockenmischungsverfahren hergestellt. Beim Feuchtgranulierverfahren wird ein Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropylalcohol oder Wasser verwendet, sowie Verschnittmittel wie z.B. Isopropylalcohol-Methylendichlorid 80/20 V/V (Volumen/Volumen), Verschnittmittel Aceton-Ethanol, Verschnittmittel Aceton-Wasser oder Verschnittmittel Ethanol-Methylendichlorid als Granulierflüssigkeit. Bei einer Ausführungsform werden die Bestandteile, die die Kammer 17 bilden, die das Arzneimittel 15 enthält, zunächst durch ein Sieb der Maschenweite 40 mesh gesiebt und dann z.B. mit Ethanol oder Wasser befeuchtet. Die feuchten Bestandteile werden dann durch ein 16 oder 20 mesh-Sieb gestrichen, wobei sich ein Granulat bildet, das dann auf Horden luftgetrocknet wird. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 20 mesh- Sieb gesiebt.
Die abschließende Herstellung des Kernes mit dem Arzneimittel 15 für die Kammer 17 erfolgt durch Wirbelbettgranulierung. Das Arzneimittel wird durch ein 20 mesh-Sieb oder durch ein 8 mesh-Sieb gesiebt. Das gesiebte Arzneimittel wird in eine Granulatorsäule gegeben. Dann wird Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 360.000 in einer Konzentration zwischen 5 und 15% Feststoffgehalt zu destilliertem Wasser gegeben. Destilliertes Wasser wird auf die Arzneimittel-Wirbelschicht gesprüht. Die Bindemittellösung wird unmittelbar nach dem Wasser auf das angefeuchtete Arzneimittel aufgesprüht. Das Mischgefäß wird mit Wasser ausgespült und die Spülflüssigkeit auf das Arzneimittelgranulat in der Säule aufgesprüht. Das Granulat wird entnommen und durch ein 20 mesh-Sieb gestrichen. Dann wird ein Schmierstoff zugesetzt und die Substanzen werden zu einer homogenen Mischung vermischt.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel werden die die Kammer bildenden Bestandteile einzeln durch ein Sieb gegeben und dann gründlich in einem Mischgerät vermischt. Anschließend wird der Polymerträger in einem Teil der Granulierflüssigkeit gelöst und ein Lösungsmittel zugesetzt. Dann wird die Polymerträgerlösung langsam unter ständigem Rühren dem Gemisch im Mischgerät zugegeben. Granulierflüssigkeit wird solange zugesetzt, bis ein feuchtes Gemisch entstanden ist, im allgemeinen etwa 400 cm³ Granulierflüssigkeit pro kg des Gemischs. Die feuchte Gemischmasse wird dann durch ein 20 mesh-Sieb auf Ofenhorden gestrichen und 18 bis 24 h bei 50ºC getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein 20 mesh Sieb gesiebt. Anschließend wird ein Schmierstoff, der durch ein 80 mesh-Sieb gesiebt wurde, dem trockenen Granulat hinzugefügt. Das Granulat wird 5 bis 15 min lang in einem V-Mischer vermischt.
Bei einem anderen Verfahren werden das Arzneimittel Cimetidin und Polyvinylpyrrolidon in einen Wirbelbettgranulator gegeben und trocken vermischt. Anschließend wird in einer Granulierflüssigkeit aufgelöstes Polyvinylpyrrolidon unter ständigem Mischen im Granulator langsam auf die Trockenmischung aufgesprüht. Anschließend wird das Granulat im Granulator getrocknet. Dann wird der trockenen körnigen Mischung Magnesiumstearat zugefügt.
Bei allen oben genannten Verfahren wird die die Mischung bildende Zusammensetzung unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeits-Tablettenpresse tablettiert. Die Verabreichungsform wird mit einer Kraft von 2 tons mit einem runden Standardkonkavstempel von 9/32 Inch (7,15 mm) oder einem runden Standardkonkavstempel von 3/8 Inch (9,52 mm) oder einem ovalen Stempel von 7/10 Inch (17,8 mm) oder einem kapselförmigen Stempel von 3/4 Inch (19,06 mm) tablettiert.
Die Wandung 12 der Verabreichungsform 10 und die äußere Beschichtung 14 können mittels des Luftsuspensionsverfahrens gebildet werden. Bei diesem Verfahren wird die gepreßte, die Kammer bildende Zusammensetzung in einem Luftstrom und einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung bzw. einer eine Beschichtung bildenden Zusammensetzung in Schwebe gehalten und umgewälzt, bis eine die Wandung bildende Zusammensetzung bzw. eine äußere Beschichtung auf die Verabreichungsform aufgebracht ist. Das Luftsuspensionsverfahren ist zur unabhängigen Bildung einer Wandung oder einer Beschichtung einer Verabreichungsform bekannt. Das Luftsuspensionsverfahren ist in den US-Patenten 2 799 241 und 4 801 461, in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459, (1959) und in J. Am. Pharm. Assoc., Band 49, Seiten 82 bis 84, (1960) beschrieben. Verabreichungsformen können ferner in einem Wurster Luftsuspensionsbeschichter unter Verwendung eines Methylendichlorid-Methanol-Verschnittmittels, 80/20 Gew/Gew (Gewicht/Gewicht), mit einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung beschichtet werden. Auch ein Methylendichlorid-Methanol-Verschnittmittel, 87/13 Gew/Gew, kann zur Aufbringung der Wandung bzw. der Beschichtung verwendet werden. Es können auch andere Verfahren zur Bildung einer Wandung oder zur Beschichtung bei der Herstellung der Verabreichungsform zur Anwendung kommen, wie z.B. das Beschichten in einem tellerförmigen Beschichtungskessel. Dabei werden wandungsbildende bzw. beschichtungsbildende Zusammensetzungen durch wiederholtes Aufsprühen der Zusammensetzungen auf das Arneimittel aufgebracht, wobei das zu beschichtende Arzneimittel in einem rotierenden tellerförmigen Kessel umgewälzt wird. Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel kann ein solcher tellerförmiger Beschichtungskessel zur Erzielung einer dickeren Wandung bzw. einer dickeren Beschichtung eingesetzt werden. Gemäß einem weiteren Verfahren kann durch Verwendung einer größeren Menge Lösungsmittel oder Verschnittmittel eine dünnere Wandung bzw. dünnere Beschichtung hergestellt werden. Schließlich werden die mit der Wandung bzw. der äußeren Beschichtung beschichteten Verabreichungsformen nach dem Bohren der Austrittsöffnung in einem Luftgebläseofen bei 50ºC und 50% relativer Luftfeuchtigkeit ein bis sieben Tage lang getrocknet, um Lösungsmittel aus der Verabreichungsform zu entfernen. Im allgemeinen haben Wandungen, die nach diesen Verfahren hergestellt wurden, eine Stärke von 2 bis 20 mil (0,05 bis 0,508 mm), wobei gegenwärtig eine Stärke von 4 bis 10 mil (0,101 bis 0,254 mm) bevorzugt wird. Die äußere Beschichtung hat im allgemeinen eine Stärke von 0,3 bis 8,5 mil (0,0067 bis 0,216 mm).
Lösungsmittel, die sich zur Herstellung der Wandung bzw. der Beschichtung eignen, sind u.a. inerte anorganische oder organische Lösungsmittel, die die Wandung, die Beschichtung und die fertige Verabreichungsform nicht auf unerwünschte Weise beeinflussen. Allgemein sind die Lösungsmitteln z.B. Stoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Alcohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische, heterocyclische, wäßrige Lösungsmittel und Mischungen davon enthält.

Ausführliche Beschreibung von Beispielen

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung lediglich illustrieren und sind in keiner Weise beschränkend zu verstehen, da dem Fachmann diese und weitere äquivalente Beispiele aus der vorliegenden Beschreibung, den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich sind.

Beispiel 1

Eine Verabreichungsform zur Verabreichung von Ranitidin-Hydrochlorid, einem Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten zur Hemmung der basalen Magensäuresekretion sowie der Stimulierung der Magensäuresekretion tagsüber und nachts, wird wie folgt hergestellt: Zunächst mischt man 168 mg Ranitidin-Hydrochlorid, 2,5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 12,2 mg mikrokristalline Cellulose, 15,7 mg Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 40.000 und 2,6 mg Magnesiumstearat trocken zu einer homogenen Mischung. Anschließend wird die Trockenmischung mit 350 ml wasserfreiem Ethanol befeuchtet und dann in einem Ofen 14 bis 17 Stunden bei 30ºC getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein 20 mesh-Sieb gegeben und unter 2 tons gepreßt, um einen Feststoffkern herzustellen.
Anschließend wird der Feststoffkern mit einer eine semipermeable Wandung bildenden Zusammensetzung überzogen. Die die Wandung bildende Zusammensetzung enthält 56 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 45 Gew% Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 42.000 und 2% Tripropylcitrat. Diese Bestandteile werden in einem Methylenchlorid-Methanol-Verschnittmittel, 85-15 Gew%, gelöst, um einen Feststoffanteil von 5% zu erhalten. Die die Wandung bildende Zusammensetzung wird in einem Aeromatic -Luftsuspensionsbeschichter als Beschichtung auf den Kern aufgebracht. Der Kern wird mit einer eine Wandung bildenden Zusammensetzung überzogen, wobei man pro Beschichtung eine 4,2 mg Wandung aufbringt.
Schließlich wird ein Durchtrittskanal mit einem Durchmesser von 0,35 mm durch die semipermeable Wandung gebohrt, um das Innere der Verabreichungsform mit der äußeren Umgebung der Verabreichungsform zu verbinden. Die Verabreichungsform wird in einem Luftgebläseofen bei 50ºC 40 Stunden lang getrocknet, um das Lösungsmittel vollständig zu entfernen. Die Verabreichungsform ist in ihrer Größe und Form auf die orale Verabreichung zur Einbringung in den Gastrointestinaltrakt eines Menschen abgestimmt, um dort innerhalb von 6 Stunden eine Ranitidindosis zur Erzielung des gewünschten Behandlungseffektes abzugeben.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird bei diesem Beispiel in allen vorstehend genannten Herstellungsschritten wiederholt, mit der Ausnahme, daß bei diesem Beispiel die aus der semipermeablen Zusammensetzung bestehende Wandung an ihrer Außenseite mit einer Ranitidin-Beschichtung zur sofortigen Freisetzung beschichtet ist. Die auf der Außenseite der Wandung aufgebrachte Beschichtung zur sofortigen Freisetzung ist eine Zusammensetzung aus 10 mg Ranitidin-Hydrochlorid, 25 mg Mannitol und 25 mg Hydroxypropylcellulose, die in destilliertem Wasser gelöst sind und nach dem Trocknen die Sofortfreisetzungs-Beschichtung ergeben. Durch die äußere Beschichtung und die Wandung wird ein 0,30 mm Durchtrittskanal gebohrt, um das Ranitidin aus der Verabreichungsform freizusetzen. Die Verabreichungsform gemäß diesem Beispiel gewährleistet eine Therapie mit einer Sofortdosis Ranitidin, die aus der äußeren Beschichtung freigesetzt wird, gefolgt von einer Therapie mit Ranitidin, das aus dem Inneren der Verabreichungsform über einen Zeitraum von bis zu 6 Stunden freigesetzt wird.

Beispiel 3

Gemäß den Verfahren nach Beispiel 1 und 2 wird eine orale Verabreichungsform hergestellt, die 20 mg Famotidin, einen Stoff zur kompetitiven Hemmung der Histamin-H&sub2;-Rezeptoren, für eine Erhaltungstherapie enthält.

Beispiel 4

Gemäß den oben genannten Beispielen wird eine Verabreichungsform zur Verabreichung von Omeprazol hergestellt. Die Verabreichungsform enthält eine magensaftresistente Beschichtung zur Verhinderung der Arzneimittelfreisetzung im Magen und zur Arzneimittelfreisetzung im Dünndarm innerhalb eines Zeitraumes von bis zu 4 Stunden. Die Verabreichungsform enthält 40 mg Omeprazol in der Verabreichungsform zur Unterdrückung der Magensäuresekretion durch spezifische Hemmung des H&spplus;/K&spplus;ATPase-Enzymsystems an der Sekretionsfläche der Belegzellen im Magen.

Beispiel 5

Eine Verabreichungsform zur Verabreichung von Cimetidin an einen Patienten, der eine Cimetidinbehandlung benötigt, wird wie folgt hergestellt: Zunächst siebt man 70 kg Cimetidin-Hydrochlorid durch ein Klassiersieb, und füllt es dann in die Schüssel eines Wirbelbettgranulators. Anschließend mischt man 2,93 kg Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 360.000 mit reinem Wasser und gibt das so erhaltene Fluid nach und nach in kleinen Mengen in den Granulator, um-das Cimetidin-Hydrochlorid anzufeuchten. Das so erhaltene Granulat wird getrocknet und durch ein 20 mesh-Sieb gegeben. Anschließend wird dem Granulat 0,357 kg Magnesiumstearat hinzugefügt und mit diesem vermischt. Das Granulat wird in eine Verdichtungspresse eingefüllt und mit einer Kraft von 2 tons zu Kernen verpreßt. Die Kerne enthielten 89,6% Cimetidin-Hydrochlorid, 4,0 Gew% Polyvinylpyrrolidon, 0,5 Gew% Magnesiumstearat und 5,9 Gew% gebundenes Wasser sowie das Cimetidin-Hydrochlorid-Monohydrat mit einem Molekulargewicht von 306,81.
Anschließend wird eine Zusammensetzung zur Bildung einer Wandung wie folgt hergestellt: 55,0 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% wird mit 43 Gew% Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40.000 zu einer homogenen Mischung vermischt und dann mit einem Aceton-Methylalcohol-Verschnittmittel, 80 Gew%-20 Gew%, bei einem Feststoffanteil von 6% vermischt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend fügt man unter ständigem Rühren 2 Gew% Triethylcitrat hinzu, um eine klare Lösung zur Bildung der Wandung zu erhalten. Anschließend werden die gepreßten Kerne in ein Beschichtungsgerät gegeben und mit der die Wandung bildenden Zusammensetzung beschichtet. Auf jeden Kern wird eine Wandung aus 40,7 mg Celluloseacetat, 31,8 mg Polyvinylpyrrolidon und 1,5 mg Triethylcitrat aufgebracht. Die Wandungszusammensetzung wog 74,0 mg. Anschließend werden die beschichteten Kerne aus dem Beschichtungsgerät entnommen und zwei Abgabeöffnungen, jeweils eine auf jeder Seite der Verabreichungsform, durch die Oberfläche gebohrt. Jede Öffnung hat einen Durchmesser von 10 mil (0,254 mm). Die mit den Bohrungen versehenen Verabreichungsformen werden auf Horden gelegt und in einen Ofen gegeben, um das Verschnittmittel zu entfernen und so die Verabreichungsform herzustellen. Die Verabreichungsform gibt das Cimetidin-Hydrochlorid über einen Zeitraum von sechs Stunden hinweg ab.

Beispiel 6

Man geht nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 vor. Beim vorliegenden Beispiel wird eine äußere Beschichtung aus Cimetidin-Hydrochlorid zur raschen Freisetzung auf der Außenseite der Verabreichungsform aufgebracht. Die äußere Beschichtung ist eine Zusammensetzung aus 2380 g Cimetidin-Hydrochlorid, 680 g Mannitol, 340 g Gummi arabicum und 13.600 g reinem Wasser. Zum Aufbringen der Beschichtung werden Wasser, Cimetidin-Hydrochlorid und Gummi arabicum unter Wärmezufuhr zu einer klaren Lösung vermischt. Die Beschichtung wird in einem Luftsuspensionsbeschichter oder einem tellerförmigen Beschichtungskessel aufgebracht, um eine äußere Beschichtung herzustellen, die 70 Gew% Cimetidin-Hydrochlorid, 20 Gew% Mannitol und 10 Gew% Gummi arabicum enthält. Die Verabreichungsform setzt die an der Außenseite vorgesehene Cimetidin- Hydrochlorid-Dosis über einen Zeitraum von 20 min hinweg frei.

Beispiel 7

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung betrifft die Verwendung der Verabreichungsform bei einein Verfahren zur Behandlung eines gastrointestinalen Ulkus, wobei das Verfahren umfaßt: (1) orales Verabreichen der Verabreichungsform an einen Patienten, bei dem eine Ulkusbehandlung erforderlich ist, wobei die Verabreichungsform umfaßt: (a) eine semipermeable Wandung, die für Fluid durchlässig ist und in hoher Konzentration ein Mittel enthält, das den Fluidfluß in die Verabreichungsform vergrößert, wobei die Wandung umschließt: (b) eine Kammer, (c) eine Dosis eines Ulkustherapeutikums in der Kammer und (d) eine Austrittsöffnung in der Wandung zur Abgabe des Ulkustherapeutikums aus der Verabreichungsform; (2) Aufnahme von Fluid durch die Wandung und (3) Hindurchleiten von Fluid durch das Mittel zur Erhöhung des Fluidstroms in die Verabreichungsform und (4) Abgabe des Arzneimittels an den Patienten zur Behandlung des Ulkus über einen Zeitraum von bis zu 8 h durch die kombinierte Wirkung von (2) und (3). Gemäß dem Verfahren umfaßt die Verwendung der Verabreichungsf6rm auch die Verabreichung eines Histamin-Rezeptor-Antagonisten und eines Wasserstoffionen-Inhibitors an den Patienten zur Regulierung und Steuerung der Magensaftsekretion.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die vorliegende Erfindung einen Beitrag auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung leistet, indem sie eine nicht naheliegende und einzigartige Verabreichungsform zur Verfügung stellt, die praktische Anwendbarkeit hat und die ein Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzungsgeschwindigkeit über einen Zeitraum von bis zu acht Stunden hinweg für einen vorbestimmten Therapiezweck verabreichen kann.

Claims

1. Verabreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels innerhalb eines kurzen Zeitraumes, umfassend:

a) eine Wandung aus einer semipermeablen Polymerzusammensetzung, wobei die Wandung umschließt:

b) eine Kammer,

c) ein Arzneimittel in der Kammer,

d) einen Durchtrittskanal in der Wandung zur Abgabe des Arzneimittels aus der Verabreichungsform,

und wobei die Verabreichungsform dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wandung ferner einen Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Fluidflußwirkstoff enthält, der ein Molekulargewicht von 10.000 bis 1.750.000 hat und 40 bis 55% der Wandung ausmacht, so daß die Verabreichungsform im wesentlichen das gesamte Arzneimittel innerhalb von bis zu 8 Stunden abgibt.

2. Verabreichungsform nach Anspruch 1, wobei der Fluidflußwirkstoff ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylcapronat, Vinyloctanoat, Vinyllaurat, Vinylpalmitat, Vinylstearat, Vinylisostearat oder Vinylbehenat ist, und wobei das Copolymer ein Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000 hat.

3. Verabreichungsform nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel die therapeutischen Eigenschaften eines Histaminrezeptor-Antagonisten hat.

4. Verabreichungsform nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel therapeutische Eigenschaften zur Suppression von Wasserstoffionen hat.

5. Verabreichungsform nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel gegen Ulcera wirkende therapeutische Eigenschaften hat.

6. Verabreichungsform nach Anspruch 1, wobei an der semipermeablen Wandung eine Beschichtung zur sofortigen Freisetzung vorgesehen ist, die ein gastrointestinales Arzneimittel enthält.